Complicações
A complicação mais comum da cirrose. O tratamento envolve uma dieta sem adição de sal e o uso de diuréticos. As evidências sugerem que a restrição alimentar severa do sódio pode ser mais prejudicial do que benéfica, e muitos médicos aconselham uma dieta sem adição de sal, em vez de uma dieta com pouco sal.[101] Isso significa excluir a adição de sal adicional de mesa aos alimentos e evitar alimentos com alto teor de sal, como batatas fritas e algumas refeições processadas. Isso resulta em uma restrição moderada de sódio, com ingestão diária de, no máximo, 5 a 6.5 g. A escolha de primeira linha do diurético deve ser a espironolactona devido aos seus efeitos sobre a aldosterona. A furosemida pode ser adicionada para os pacientes que não responderem. A função renal e os eletrólitos devem ser cuidadosamente monitorados ao se iniciarem diuréticos e após aumentos da dose. Os anti-inflamatórios não esteroidais, os IECAs e outras nefrotoxinas devem ser evitados nos pacientes com ascite.
Cada paciente com novo episódio de ascite deve ser submetido a paracentese diagnóstica: a celularidade com diferencial, a albumina e a proteína total devem ser medidas no líquido ascítico. O líquido ascítico também deve ser enviado para cultura e citologia.
Os pacientes com ascite refratária (doses diuréticas máximas insuficientes para controlar a ascite ou efeitos adversos inaceitáveis/complicações da terapia diurética) podem ser tratados com uma paracentese de grande volume (PGV) e reposição de albumina para controle dos sintomas. Os pacientes não adequados para transplante de fígado devem ser considerados para colocação de anastomose portossistêmica intra-hepática transjugular (TIPS).[103] Metanálises indicam que a TIPS é mais efetiva que a paracentese para o controle da ascite refratária, mas está associada a uma maior incidência de encefalopatia hepática.[103][104][105][106][107][108][109] A mortalidade global não parece diferir entre as duas intervenções, mas a TIPS pode oferecer um benefício modesto em relação à sobrevida livre de transplante.[103][104][105][106][107][108][109] Uma revisão sistemática Cochrane e uma metanálise em rede relataram que a certeza (qualidade) geral das evidências foi muito baixa, principalmente devido ao alto risco ou risco incerto de viés em ensaios clínicos que avaliaram as intervenções para o tratamento de ascite refratária em pacientes com cirrose.[103]
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A gravidade da doença no momento da colocação da TIPS é um importante fator preditivo para os desfechos.[112]
Drenos abdominais podem ser usados em longo prazo no contexto de cuidados paliativos.[113] Ensaios clínicos randomizados e controlados prospectivos são justificados.
O uso de vaptans (antagonistas dos receptores da vasopressina V2) pode ter um leve efeito benéfico na ascite e na hiponatremia, mas eles não reduzem a mortalidade, complicações hepáticas ou insuficiência renal.[114][115]
As varizes estão presentes em 50% dos pacientes com cirrose, e o hemorragia por varizes é a complicação letal mais comum da cirrose, com uma mortalidade associada de 20% em 6 semanas.[116] Historicamente, sempre foi oferecido aos pacientes com cirrose uma endoscopia digestiva alta para o rastreamento de varizes gastroesofágicas no momento do diagnóstico e a intervalos de 1 a 3 anos a partir de então.[56] No entanto, as recomendações das diretrizes variam em relação aos intervalos de rastreamento. Os critérios do Baveno VII sugerem que o rastreamento por endoscopia pode ser reservado a um subgrupo de pacientes, com base na medida da rigidez hepática e na contagem plaquetária.[54] Em particular, os pacientes com cirrose compensada, que apresentam rigidez hepática <20 kPa (medida por elastografia transitória) e contagem plaquetária >150 × 10⁹ células/L, têm um risco muito baixo de apresentar varizes que requerem tratamento e podem evitar endoscopia de rastreamento.[54] Na prática, no entanto, muitos centros oferecem endoscopia inicial a todos os pacientes com cirrose hepática.
Profilaxia de sangramentos
A profilaxia com qualquer betabloqueador não seletivo (propranolol, nadolol ou carvedilol) ou a ligação varicosa endoscópica (EVL), a qual exige várias sessões para obliterar as varizes, deve ser implementada se varizes esofágicas de alto risco estiverem presentes, devido ao aumento do risco de hemorragia por varizes.[57]
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Varizes de alto risco incluem varizes com sinais vermelhos, varizes médias ou grandes, independentemente da classificação de Child-Pugh, ou varizes pequenas em pacientes com classificação de Child-Pugh C.[88] As varizes gástricas isoladas ou varizes esofágicas que se estendem abaixo da cárdia até o fundo gástrico também devem ser consideradas para betabloqueadores não seletivos como profilaxia primária.[54]
As vantagens dos betabloqueadores não seletivos incluem o baixo custo e a facilidade de administração. Além disso, quando o paciente recebe um betabloqueador não seletivo, não há necessidade de se repetir a endoscopia digestiva alta (EDA), e os pacientes que apresentam resposta hemodinâmica a betabloqueadores não seletivos têm menor incidência de descompensação e morte. As desvantagens são: aproximadamente 15% dos pacientes podem ter contraindicações absolutas ou relativas à terapia, e outros 15% requerem redução da dose ou descontinuação em decorrência de efeitos adversos comuns (por exemplo, fadiga, fraqueza e dispneia) que remitem após a descontinuação, mas isso pode desestimular os pacientes e seus médicos a usarem esses medicamentos.
O monitoramento da resposta hemodinâmica ao se tratar um paciente com betabloqueadores está associado a menor risco de hemorragia por varizes, mas são necessários ensaios clínicos randomizados e controlados de grandes coortes para confirmar esses achados.[117]
Há um debate contínuo sobre a segurança de betabloqueadores não seletivos em pacientes com cirrose e ascite refratária. Os critérios expandidos do Baveno VI propuseram que, em pacientes com ascite refratária e (i) pressão arterial sistólica <90 mmHg ou (ii) creatinina sérica >133 micromoles/L (>1.5 mg/dL) ou (iii) hiponatremia <130 milimoles/L, o betabloqueador deve ter sua dosagem reduzida ou até mesmo ser descontinuado temporariamente.[87] No entanto, há evidências que sugerem que o risco de danos pode não ser significativo.[118][119][120][121]
A EVL é uma alternativa aos betabloqueadores não seletivos. Ela é uma terapia local que envolve a colocação de faixas elásticas ao redor das varizes esofágicas até que sejam obliteradas. A EVL pode teoricamente ser realizada na mesma sessão da endoscopia de rastreamento, com quase nenhuma contraindicação. As desvantagens da EVL incluem os riscos associados à sedação, além do risco de causar disfagia, ulceração esofágica, estenose e sangramento. Os efeitos adversos associados à EVL podem ser graves, com relatos de mortes resultantes de úlceras hemorrágicas induzidas pela EVL. A EVL não é capaz de prevenir complicações além da hemorragia varicosa. Endoscopias de vigilância são necessárias após a erradicação das varizes, pelo menos anualmente, para detectar a recorrência das varizes.[122] Child-Pugh classe C, ascite ou baixo índice de protrombina são indicadores de alto risco de sangramento precoce após ligadura varicosa endoscópica.[123]
A escolha sobre o uso de betabloqueadores não seletivos ou EVL deve se basear nos recursos e na experiência locais, na preferência e características do paciente, nas contraindicações e nos eventos adversos.[87] Uma metanálise que incluiu 1023 pacientes comparou a EVL profilática com betabloqueadores e constatou que não houve diferença entre os tratamentos em relação a hemorragias gastrointestinais, mortalidade por todas as causas ou mortalidade relacionada a hemorragias. Embora tenha havido uma redução na hemorragia por varizes com a EVL, em comparação com os betabloqueadores (risco relativo [RR] de 0.72, IC de 95%: 0.4 a 0.96), a hemorragia por varizes não foi significativamente diferente entre os dois grupos quando apenas os ensaios clínicos de alta qualidade foram considerados (RR de 0.84, IC de 95%: 0.60 a 1.17).[124] Fatores subjetivos influenciam na escolha do médico ao selecionar betabloqueadores não seletivos versus a EVL, conforme mostrado em um estudo baseado em entrevistas, no qual os gastroenterologistas que passaram pelo menos metade da sua carreira realizando endoscopias tiveram maior probabilidade de escolher a EVL, enquanto os médicos com prática menos baseada em procedimentos tiveram maior probabilidade de escolher os betabloqueadores não seletivos.[125]
Anastomose portossistêmica intra-hepática transjugular (TIPS)
A TIPS pode ser usada como uma opção de tratamento secundário para varizes esofágicas na cirrose, mas não é recomendada para a profilaxia primária de hemorragia varicosa.[2][126] Evidências obtidas de ensaios clínicos sobre a terapia profilática com derivação cirúrgica mostram uma taxa consideravelmente maior de encefalopatia e uma tendência a maior mortalidade nos pacientes randomizados para a cirurgia de derivação.[127]
Tratamento da hemorragia aguda por varizes
Um episódio de hemorragia varicosa aguda deve ser manejado como uma emergência médica com suporte do volume intravascular, transfusão de sangue (com o objetivo de manter a hemoglobina em cerca de 70-80 g/L [7-8 g/dL]) e uma combinação de tratamento endoscópico e farmacológico.[131] A terlipressina (um análogo da vasopressina) ou a somatostatina (ou seu análogo octreotida) devem ser iniciados assim que houver suspeita de sangramento por varizes e continuadas por 2-5 dias se ele for confirmado.[132] A endoscopia digestiva alta deve ser realizada dentro de 24 horas para confirmar o diagnóstico e permitir o tratamento com EVL ou escleroterapia.[133]
A profilaxia com antibióticos em curto prazo (até 7 dias) deve ser instituída em todos os pacientes após uma hemorragia digestiva (independentemente da presença de ascite), pois foi demonstrado que isso diminui a taxa de infecções bacterianas e aumenta a sobrevida.[134]
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A ceftriaxona é a primeira escolha para os pacientes com cirrose descompensada, aqueles que já recebem profilaxia com uma fluoroquinolona e em cenários hospitalares com alta prevalência de infecções bacterianas resistentes a fluoroquinolonas. As fluoroquinolonas orais devem ser usadas nos demais pacientes.[135][136]
O sangramento com risco à vida pode ser controlado com um tubo de Sengstaken-Blakemore ou um stent Danis até que a hemostasia possa ser alcançada endoscopicamente, ou com TIPS, com ou sem embolização.[137]
É recomendável que os pacientes hospitalizados com cirrose recebam avaliação formal de um nutricionista, e devem ser tomadas medidas para minimizar o período de jejum antes dos procedimentos (por exemplo, oferecendo-se um lanche antes de dormir ou um lanche no início da manhã, se o procedimento for realizado no fim da tarde).[138] A suplementação parenteral pode ser necessária para os pacientes que não conseguirem atender suas necessidades de ingestão nutricional por via oral. A ingestão recomendada de proteínas para adultos com cirrose é de 1.2 a 1.5 g/kg (peso corporal ideal) ao dia, e 1.2 a 2 g/kg (peso corporal ideal) ao dia em caso de estado crítico.
Os pacientes com cirrose, principalmente aqueles com hepatite viral (tipo B e C), doença hepática alcoólica e hemocromatose, estão em alto risco de evoluir para carcinoma hepatocelular e portanto devem ser submetidos a uma vigilância com ultrassonografia, com ou sem alfafetoproteína, a cada 6 meses.[170] A alfafetoproteína não pode ser recomendada como teste único, já que ela não é sensível nem específica para o carcinoma hepatocelular.
Existem várias opções de tratamento diferentes para o carcinoma hepatocelular, dependendo de seu estágio e grau de disfunção hepática. Isso inclui transplante de fígado, ressecção cirúrgica, ablação por radiofrequência, ablação por micro-ondas e quimioembolização transarterial. O carcinoma hepatocelular avançado pode ser tratado com sorafenibe como quimioterapia paliativa.
A classificação do Barcelona Clinic Liver Center (BCLC) para estadiamento e tratamento do carcinoma hepatocelular é endossada pela American Association for the Study of Liver Diseases e pela European Association for the Study of the Liver.[62][170] O sistema de estadiamento da BCLC correlaciona cada um de seus estádios com as modalidades de tratamento e estima a expectativa de vida com base nos estudos prévios.[170]
O equilíbrio hemostático na doença hepática é frágil, e o risco de sangramento/trombose não é previsto de forma satisfatória pelos testes diagnósticos utilizados rotineiramente, como a razão normalizada internacional (INR).
Pacientes com doença hepática avançada geralmente apresentam trombocitopenia por hiperesplenismo. Há uma redução concomitante na síntese dos fatores de coagulação, o que causa elevações da INR. A hipertensão portal ou a hiperfibrinólise podem dar origem a sangramento. Lusutrombopag e avatrombopag estão aprovados para a trombocitopenia em adultos com doença hepática crônica submetidos a procedimentos invasivos.[195]
A anticoagulação é frequentemente suspensa para pacientes hospitalizados com cirrose devido a preocupações quanto aos parâmetros laboratoriais. A tromboelastografia pode, em última análise, ter algum papel na avaliação da coagulação em pacientes com cirrose, mas os níveis-alvo ainda não foram validados.[196][197][198] É cada vez mais reconhecido que os pacientes com cirrose apresentam risco significativo de tromboembolismo venoso, com taxas de incidência típica de 0.5% a 1.9%, mas em alguns estudos é consideravelmente maior.[46][199] Nos pacientes hospitalizados com cirrose que atendem às diretrizes padrão para o uso de profilaxia do tromboembolismo venoso, a profilaxia com anticoagulação padrão deve ser usada.[46]
A American Gastroenterological Association publicou diretrizes com recomendações para alcançar a hemostasia, bem como a prevenção e tratamento da trombose, em pacientes com cirrose.[46]
Uma contagem absoluta de neutrófilos do líquido peritoneal >250 células/mm³ é o critério aceito para o diagnóstico da peritonite bacteriana espontânea.[88]
O tratamento consiste na administração de antibióticos intravenosos, como a cefotaxima ou uma fluoroquinolona, e solução de albumina intravenosa humana. Foi demonstrado que a albumina reduz a mortalidade em pacientes com cirrose e peritonite bacteriana espontânea.[139][140]
Todos os pacientes que sobreviveram a um episódio de peritonite bacteriana espontânea necessitam de profilaxia secundária vitalícia com antibióticos.[192]
Os pacientes com ascite e um nível de proteína total no líquido ascítico de ≤10 g/L apresentam alto risco de desenvolver peritonite bacteriana espontânea, e devem ser considerados para profilaxia primária com antibióticos.[88][141][142] Parece haver um aumento do risco de peritonite bacteriana espontânea com o uso dos inibidores da bomba de prótons.[143] Não há evidências de alta qualidade para essa intervenção, e são necessários estudos adicionais para estabelecer se a profilaxia com antibióticos é benéfica para indivíduos com cirrose.[144]
Ocorre em aproximadamente 5% a 10% dos pacientes com cirrose, geralmente nos pacientes com ascite.[145]
O hidrotórax hepático pode causar dispneia.
O manejo é semelhante ao da ascite. Em alguns pacientes, são necessários cateteres pleurais de demora de longo prazo para o tratamento sintomático.[146][147] Os pacientes com hidrotórax hepático devem ser avaliados para transplante de fígado.[148]
Aproximadamente 11% dos pacientes com cirrose têm encefalopatia hepática no momento do diagnóstico de cirrose.[149] Cerca de 30% a 40% dos pacientes com cirrose têm um episódio de encefalopatia hepática durante a doença, e existe um risco de 30% a 40% de recorrência no ano seguinte.[150]
A encefalopatia hepática é caracterizada por mudanças na consciência, comportamento e personalidade com desorientação, torpor, esquecimento, confusão, agitação e eventual coma. Fala indistinta, asterixis ("flapping"), aumento do tônus muscular e reflexos plantares extensores podem estar presentes.
Os fatores precipitadores incluem hemorragia gastrointestinal, constipação, diarreia e vômitos, hipoglicemia e desequilíbrio eletrolítico; medicamentos (diuréticos, sedativos) e procedimentos médicos (paracentese, anastomose portossistêmica intra-hepática transjugular [TIPS]); infecção, anemia, hipóxia e hipotensão.
Os níveis séricos de amônia são geralmente elevados, mas existe uma correlação insatisfatória entre o nível de amônia e o grau de encefalopatia.
Parece haver aumento do risco de encefalopatia hepática com o uso de inibidores da bomba de prótons.[151][152]
O tratamento envolve identificação e correção dos fatores precipitadores reversíveis e lactulose, usada de forma isolada ou em combinação com antibióticos como a rifaximina.[153][154][155][156][157][158][193]
A restrição de proteína alimentar não é recomendada.[159]
A LRA-SHR (anteriormente conhecida como síndrome hepatorrenal do tipo 1) pode ser diagnosticada se os pacientes atenderem aos seguintes critérios, conforme definidos pelo International Club of Ascites: cirrose com ascite; diagnóstico de LRA de acordo com os critérios de LRA do ICA (ou seja, aumento da creatinina sérica ≥26.4 micromoles/L [≥0.3 mg/dL] em 48 horas, ou aumento da porcentagem de creatinina sérica ≥50% em relação à linha basal, que se sabe ou se supõe ter ocorrido nos 7 dias anteriores); [a American Gastroenterological Association (AGA) também inclui a redução do débito urinário para menos de 0.5 mL/kg/h por >6 horas]); ausência de resposta após 2 dias consecutivos de suspensão do diurético e expansão do volume plasmático com albumina; ausência de choque; nenhum uso vigente ou recente de medicamentos nefrotóxicos (anti-inflamatórios não esteroidais, aminoglicosídeos ou meio de contraste iodado); ausência de sinais macroscópicos de lesão renal estrutural (a lesão renal estrutural é indicada por proteinúria [>500 mg/dia], micro-hematúria [>50 eritrócitos por campo de grande aumento] e/ou ultrassonografia renal anormal).[89][90]
As diretrizes da European Association for the Study of the Liver recomendam o uso de um sistema de estadiamento adaptado para LRA que divide o estágio 1 em estágios 1A e 1B, de acordo com um valor de creatinina sérica de <133 micromoles/L (<1.5 mg/dL) ou ≥133 micromoles/L (≥1.5 mg/dL), respectivamente.[88]
Podem-se tomar medidas para prevenir o desenvolvimento de SHR-LRA nos pacientes com cirrose, e elas incluem: aconselhar os pacientes a evitar bebidas alcoólicas; monitorar os níveis séricos de creatinina e eletrólitos quando diuréticos forem administrados e evitar diuréticos em excesso; evitar paracenteses de grande volume sem reposição de albumina; administrar antibióticos profiláticos quando houver suspeita forte de infecção (as investigações devem incluir uma paracentese diagnóstica para avaliar para peritonite bacteriana espontânea); e evitar o uso de betabloqueadores não seletivos e medicamentos nefrotóxicos (por exemplo, inibidores da ECA, bloqueadores do receptor de angiotensina II e anti-inflamatórios não esteroidais [AINEs]).[90]
Após o diagnóstico, o tratamento da causa desencadeante deve ser iniciado, e todos os betabloqueadores não seletivos, diuréticos e AINEs devem ser suspensos ou interrompidos. As perdas de líquidos devem ser repostas, e o status hídrico deve ser monitorado.[90]
Vasoconstritores e albumina são recomendados para todos os pacientes, e devem ser usados imediatamente. A terlipressina associada a albumina deve ser considerada como opção terapêutica de primeira linha.[132] A noradrenalina pode ser uma alternativa à terlipressina. No entanto, há várias limitações associadas ao seu uso. A midodrina associada a octreotida pode ser uma opção quando a terlipressina ou a noradrenalina não estiverem disponíveis, mas sua eficácia é muito menor que a da terlipressina.[88][194] Em um ensaio clínico de fase 3 para confirmar a eficácia e a segurança da terlipressina associada a albumina em adultos com SHR-LRA, a terlipressina foi mais efetiva que o placebo na melhora da função renal, mas foi associada a eventos adversos graves, incluindo insuficiência respiratória e casos de sepse ou choque séptico.[161]
Resulta da hipertensão portal e ocorre em pelo menos 5% dos pacientes que aguardam o transplante de fígado.[163] Os sintomas incluem dispneia e platipneia. O diagnóstico inclui o achado de hipoxemia com o gradiente alveolar-arterial elevado, ortodeoxia e a determinação de dilatação vascular intrapulmonar na ecocardiografia com contraste.
A presença da síndrome hepatopulmonar deve levar à avaliação imediata para transplante de fígado.
A afecção geralmente remite após o transplante de fígado.[164]
Essa complicação é diagnosticada quando achados de hipertensão pulmonar sem explicação estiverem presentes em associação com hipertensão portal.
Diferente da síndrome hepatopulmonar, essa afecção pode não se resolver completamente após o transplante de fígado. Os pacientes com hipertensão pulmonar grave que não melhoram com o uso de vasodilatadores como epoprostenol, bosentana, iloprosta ou sildenafila não são candidatos ao transplante de fígado, em vista do alto risco de morte associado ao procedimento.
Em um ensaio clínico randomizado e controlado, o macitentana, um antagonista dos receptores da endotelina, reduziu significativamente a resistência vascular pulmonar em pacientes com hipertensão portopulmonar em comparação com o placebo.[165]
A insuficiência hepática crônica agudizada (IHCA) é uma forma grave de cirrose agudamente descompensada com insuficiência orgânica e alto risco de mortalidade em curto prazo.[166] Ela é uma síndrome heterogênea; os pacientes afetados têm características de insuficiência hepática (coagulopatia, bilirrubina elevada) e também podem apresentar insuficiência de um órgão extra-hepático (rim, pulmão, cérebro ou circulação). A IHCA pode ser desencadeada pelo uso de bebidas alcoólicas, hepatite viral, lesão hepática induzida por medicamento, cirurgia, isquemia ou infecção. É uma condição potencialmente reversível que pode ocorrer em pessoas com doença hepática crônica.
O tratamento inclui ressuscitação, tratamento do fator desencadeante, suporte de órgãos com insuficiência e avaliação para tratamento precoce da infecção. Os pacientes devem ser tratados na unidade de terapia intensiva. Alguns pacientes podem se beneficiar do transplante de fígado.[167]
O tratamento de choque na IHCA pode ser desafiador. As diretrizes da Society of Critical Care Medicine recomendam usar albumina como fluidoterapia em vez de outros fluidos, principalmente quando a albumina sérica estiver abaixo de 3 mg/dL.[168] As diretrizes recomendam uma meta de pressão arterial média de 65 mmHg juntamente com monitoramento hemodinâmico invasivo.[168][169] Nos pacientes com IHCA e hipotensão, albumina humana ou cristaloides devem ser usados para a fluidoterapia inicial.[166] Se for necessário o uso de vasopressores, a noradrenalina é mais efetiva que a dopamina para reverter a hipotensão. A European Association for the Study of the Liver (EASL) recomenda contra o uso da dopamina nos pacientes com IHCA.[166] A vasopressina em baixas doses pode ser adicionada à noradrenalina nos pacientes com IHCA que continuarem hipotensos apesar da ressuscitação fluídica. A American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) recomenda a noradrenalina como agente de primeira linha e a vasopressina como agente de segunda linha para o tratamento dos pacientes com hipotensão.[169] O possível benefício de mortalidade com a adição da vasopressina deve ser ponderado em relação ao aumento do risco de isquemia digital. Além de abordar o tratamento do choque, as diretrizes também fornecem recomendações para o manejo das características endócrinas, hematológicas, pulmonares e renais da IHCA no cenário das unidades de terapia intensiva.[168][169]
A cirrose é associada ao desequilíbrio estrogênico/androgênico com níveis circulantes reduzidos de testosterona e um aumento relativo no estrogênio. Isso causa hipogonadismo e feminização nos homens. O hipogonadismo é caracterizado por atrofia testicular, impotência e perda de libido, enquanto a ginecomastia e um padrão feminino de distribuição dos pelos são características da feminização. A atrofia testicular e a diminuição da libido são observadas mais comumente em pacientes com hepatopatia alcoólica e hemocromatose.
Nas mulheres, esse desequilíbrio endócrino pode causar amenorreia, infertilidade, acne vulgar e desenvolvimento de cistos benignos nas mamas.
Esse é o termo dado à combinação de osteoporose e osteomalácia associada à doença hepática crônica. A osteodistrofia hepática ocorre mais comumente com doença colestática subjacente (colangite biliar primária e colangite esclerosante primária), mas pode ocorrer com qualquer doença hepática crônica. A osteoporose resulta da formação e mineralização ósseas reduzidas, secundárias à atividade reduzida dos osteoblastos. Isso ocasiona fraturas patológicas, particularmente das vértebras; dorsalgia e cifose. A osteomalácia é menos comum e resulta da mineralização óssea reduzida. Seu principal sintoma é a dor óssea. A deficiência de vitamina D é um fator colaborador para o desenvolvimento da osteodistrofia hepática.
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