Abordagem
O principal objetivo do tratamento é melhorar a sobrevida e a qualidade de vida por meio da prevenção da progressão da doença e do desenvolvimento de complicações. O tratamento específico depende de a infecção ser aguda ou crônica. A infecção aguda é quase sempre tratada com cuidados de suporte isolados, embora a terapia antiviral possa ser necessária em determinados pacientes. A infecção crônica é tratada com terapia antiviral de longa duração. Alguns pacientes podem necessitar de transplante de fígado.
Tratamento da infecção aguda
Mais de 95% dos adultos imunocompetentes com infecção aguda conseguirão a soroconversão com o surgimento de anticorpos contra o antígeno de superfície da hepatite B (anti-HBs) na ausência de tratamento. Portanto, os cuidados de suporte geralmente bastam na maioria dos pacientes.[2][38]
Alguns pacientes podem necessitar de terapia antiviral. Inicie o tratamento em pacientes com insuficiência hepática aguda ou com um curso grave e prolongado (isto é, nível total de bilirrubina >51.3 micromoles/L (>3 mg/dL), razão normalizada internacional (INR) >1.5, encefalopatia ou ascite). O entecavir, o tenofovir alafenamida e o tenofovir desoproxila são os medicamentos de primeira escolha em pacientes com infecção aguda; a peginterferona é contraindicada. Continue o tratamento até que a depuração do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) seja confirmada ou continue indefinidamente em pacientes submetidos a transplante de fígado. Simultaneamente, avalie o paciente quanto à necessidade de transplante de fígado, pois há um alto risco de mortalidade em pacientes com insuficiência hepática que não são submetidos a transplante.[2][38]
Atualmente, não há evidências de benefício de nenhum tratamento farmacológico em casos de infecção aguda pelo vírus da hepatite B (HBV).[99]
Tratamento da infecção crônica: princípios gerais
A necessidade de terapia antiviral em pacientes com infecção crônica por HBV baseia-se nos níveis de alanina aminotransferase (ALT), nos níveis de DNA do HBV sérico e na gravidade da doença hepática. Além disso, o monitoramento regular é importante para determinar a fase da infecção. Os fatores adicionais que devem ser considerados antes de se iniciar o tratamento incluem a idade do paciente, a probabilidade de resposta, possíveis eventos adversos, história familiar de carcinoma hepatocelular (CHC) e manifestações extra-hepáticas.[2][38]
Quem tratar
A Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda iniciar a terapia antiviral em todos os adultos (incluindo gestantes) e adolescentes com idade ≥12 anos com:[64][Evidência B]
Evidência de fibrose ou cirrose significativa (com base em elastografia transitória ou escores do índice da relação aspartato aminotransferase sobre plaquetas), independentemente dos níveis de DNA do HBV ou ALT; OU
Nível de DNA do HBV >2000 UI/mL e nível de ALT acima do limite superior do normal (LSN). Para adolescentes, isso deve ser baseado no nível de ALT >LSN em pelo menos duas ocasiões em um período de 6 a 12 meses; OU
Presença de: coinfecções (por exemplo, HIV, hepatite C, hepatite D); história familiar de câncer hepático ou cirrose; imunossupressão (por exemplo, transplante de órgão sólido ou células-tronco, uso de corticosteroides em longo prazo); comorbidades (por exemplo, diabetes, doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica); ou manifestações extra-hepáticas (por exemplo, vasculite, glomerulonefrite), independentemente do escore do índice da relação aspartato aminotransferase sobre plaquetas, DNA do HBV ou níveis de ALT; OU
Níveis de ALT persistentemente anormais (ou seja, dois valores de ALT acima do LSN em intervalos não especificados durante um período de 6 a 12 meses) na ausência de acesso a um ensaio de DNA do HBV e independentemente do escore do índice da relação aspartato aminotransferase sobre plaquetas.
Se os níveis de ALT forem persistentemente normais, o DNA do HBV for <2000 UI/mL e houver ausência de coinfecções, comorbidades, imunossupressão, manifestações extra-hepáticas e história familiar de câncer hepático ou cirrose, o tratamento pode ser adiado.[64]
Não há evidências suficientes para dar suporte ao uso desses critérios de elegibilidade para tratamento em crianças de 2 a 11 anos. O tratamento nessa faixa etária geralmente é oferecido caso a caso para crianças selecionadas (por exemplo, presença de cirrose, fibrose hepática avançada, exacerbação persistente de hepatite ou comorbidades).[64]
Objetivos do tratamento
A principal meta do tratamento é a melhora da disfunção hepática e a evolução para um estado livre de doença, marcado pela soroconversão de HBsAg positivo para HBsAg negativo e pela produção de anti-HBs.
Às vezes, o tratamento pode levar à perda do anticorpo antiantígeno E do vírus da hepatite B (HBeAg) e à soroconversão de HBeAg para anticorpos do HBeAg (anti-HBe) em pacientes com HBV crônico HBeAg positivos. No entanto, a erradicação global do HBV é rara com os tratamentos disponíveis atualmente, de modo que o objetivo primário da terapia na maioria dos pacientes com infecção crônica por HBV é a supressão sustentada e durável do DNA do HBV sérico a níveis não detectáveis.
O grau de supressão do DNA do HBV é inversamente relacionado ao aparecimento de resistência relacionada ao medicamento. Portanto, quanto maior a supressão do DNA do HBV sérico, melhor para os desfechos em longo prazo sem produzir resistência ao vírus. A supressão prolongada pode reduzir a taxa de cirrose, insuficiência hepática e CHC em pacientes com HBV crônico, mas não elimina completamente o risco.[100][101][102][103] Entretanto, não há ensaios clínicos randomizados e controlados que respaldem isso, já que tais ensaios seriam extremamente caros e durariam 20 a 30 anos.
Terapias antivirais
Existem vários agentes usados para o tratamento do HBV crônico, incluindo alfapeginterferona 2a, análogos de nucleosídeos (por exemplo, entecavir) e análogos de nucleotídeos (por exemplo, tenofovir disoproxila ou tenofovir alafenamida).[104]
Os análogos de nucleosídeos/nucleotídeos com alta barreira genética à resistência a medicamentos (por exemplo, tenofovir disoproxila, entecavir) são as opções preferenciais. Os análogos de nucleosídeos com baixa barreira genética à resistência (por exemplo, lamivudina, adefovir) geralmente não são recomendados, pois podem levar à resistência aos medicamentos.[64]
O tenofovir alafenamida é mais estável no plasma em comparação com o tenofovir desoproxila e, portanto, transporta o metabólito ativo até os hepatócitos com mais eficiência. Isto permite a utilização de uma dose mais baixa, que resulta em menos exposição sistêmica e menor risco de toxicidade renal e óssea. Alguns dados sugerem que a transição do tenofovir desoproxila para o tenofovir alafenamida pode ser feita sem perda da eficácia nos pacientes em supressão viral.[105][106] Dados de cinco anos de dois ensaios clínicos randomizados e controlados encontraram eficácia comparável entre tenofovir alafenamida e tenofovir desoproxila (troca para tenofovir alafenamida após 2 ou 3 anos), com altas taxas de supressão viral e nenhuma resistência documentada. A melhora da segurança óssea e renal com o tenofovir alafenamida foi mantida ao longo dos cinco anos, e foram observadas melhoras no grupo de comparação após a troca.[107] O entecavir também pode ser usado em pacientes com osteoporose estabelecida e/ou insuficiência renal.[64][Evidência B]
Enquanto a peginterferona costuma ser administrada com uma duração predefinida, os análogos de nucleosídeo/nucleotídeo são administrados até que os valores-limite específicos sejam atingidos, o que pode significar terapia em longo prazo. Para pacientes HBeAg-positivos, a supressão viral pode ser sustentada com tratamentos atualmente aprovados em 50% a 90% dos pacientes, se o tratamento for interrompido após a soroconversão de HBeAg.[108] No entanto, em pacientes HBeAg negativos, a recidiva ocorre frequentemente, mesmo quando o DNA do HBV é suprimido a níveis indetectáveis por mais de 1 ano, tornando os valores-limite do tratamento indefinidos, e uma terapia para a vida toda pode ser necessária. A dose dos análogos nucleosídeos/nucleotídeos deve ser ajustada com base na função renal e a função renal deve ser monitorada durante o tratamento.[2]
As diretrizes para o tratamento do HBV crônico evoluem constantemente, principalmente com o advento de novos agentes antivirais altamente potentes com menor risco de resistência.
As recomendações neste tópico, incluindo esquemas antivirais, são baseadas principalmente nas diretrizes publicadas pela American Association for the Study of Liver Diseases em 2018 e pela European Association for the Study of the Liver publicadas em 2017.[2][38]
Diretrizes mais recentes publicadas pela OMS continuam a dar suporte ao uso de entecavir, tenofovir disoproxila e tenofovir alafenamida, mas também recomendam esquemas alternativos para determinadas situações.[64]
As diretrizes podem ser diferentes em vários países, devendo-se, pois, consultar as diretrizes locais.[109]
Tratamento da infecção crônica: sem cirrose
A necessidade de iniciar o tratamento depende da fase da infecção.
Infecção crônica imunoativa por HBV
Inicie a terapia antiviral nos pacientes com níveis elevados de ALT ≥2 o LSN ou evidência de doença histológica com níveis elevados de DNA do HBV >2000 UI/mL (se negativos para HBeAg) ou >20,000 UI/mL (se positivos para HBeAg). Considere a terapia antiviral nos pacientes >30 a 40 anos (a idade de corte depende da diretriz) ou com história familiar de CHC se os níveis de ALT forem <2 LSN e abaixo dos limiares para DNA do HBV.[2][38]
O entecavir, o tenofovir desoproxila, o tenofovir alafenamida ou a alfapeginterferona 2a são os medicamentos de primeira linha recomendados. O tenofovir alafenamida ou o entecavir são preferidos em pacientes com risco de disfunção renal ou doença óssea. Não é recomendada a terapia combinada com alfapeginterferona 2a e um análogo de nucleosídeos/nucleotídeos em decorrência da falta de dados de segurança e eficácia.[2][38]
Nenhum tratamento mostra superioridade sobre outro em termos de redução do risco de descompensação hepática.[2][38] As metanálises fornecem resultados conflitantes sobre o risco de CHC devido às populações de pacientes incluídas e às diferenças nos critérios de inclusão no estudo. Alguns descobriram que o tenofovir desoproxila estava associado a um risco significativamente menor de CHC em comparação com o entecavir, particularmente em pacientes HBeAg-positivos.[110][111] No entanto, uma metanálise não encontrou diferenças significativas entre o tenofovir desoproxila e o entecavir na sua associação com CHC incidente.[112][113][114] O tenofovir desoproxila foi associado a um menor risco de recorrência e mortalidade após ressecção ou ablação do CHC em comparação com o entecavir.[115][116]
A escolha do tratamento também depende de fatores específicos do paciente, entre eles: desejo de uma terapia finita; tolerabilidade prevista a possíveis efeitos adversos; presença de comorbidades (por exemplo, a peginterferona é contraindicada em doenças autoimunes, doença cardíaca grave, convulsões descontroladas, doença psiquiátrica descontrolada, citopenia); história pregressa de resistência à lamivudina (por exemplo, o entecavir não é recomendado para estes pacientes); genótipo do HBV; custos e fatores de planejamento familiar.[2][38] Os fatores que predizem uma resposta à interferona incluem ALT basal >5 vezes o LSN, DNA do HBV basal <20,000,000 UI/mL e genótipo de HBV A ou B.[117]
O ciclo de tratamento é variável. A alfapeginterferona 2a tem um ciclo de tratamento finito de 48 semanas. A duração da terapia com análogos de nucleosídeos/nucleotídeos é variável e depende do estado do HBeAg e da supressão do DNA do HBV. Considere a interrupção do tratamento em pacientes positivos para HBeAg que obtenham a soroconversão para anti-HBe durante a terapia após um período de consolidação (isto é, 12 meses de níveis de ALT persistentemente normais e DNA do HBV sérico indetectável). Alguns especialistas continuam o tratamento até ocorrer perda de HBsAg. Continue o tratamento indefinidamente em pacientes negativos para HBeAg, salvo se houver alguma razão convincente para interromper o tratamento depois de ponderar cuidadosamente os riscos e benefícios.[2][38]
Em pacientes com progressão viral confirmado, considere mudar para outro medicamento antiviral com alta barreira à resistência ou adicionar um segundo antiviral com perfil de resistência complementar. Atualmente, não há evidências suficientes para recomendar uma abordagem em detrimento de outra.[2]
Monitore a cada 3 meses os pacientes que interromperem o tratamento, durante pelo menos 1 ano, para verificar se há viremia, exacerbações de ALT, soroconversão e descompensação clínica.[2]
Infecção crônica imunotolerante por HBV
A terapia antiviral não é recomendada em pacientes com infecção crônica imunotolerante por HBV (isto é, HBeAg positivo, DNA do HBV sérico >1 milhão de UI/mL, níveis normais ou persistentemente elevados de ALT e/ou aspartato aminotransferase), exceto em pessoas com >40 anos de idade com níveis normais de ALT, DNA do HBV elevado e biópsia hepática que mostre necroinflamação significativa ou fibrose. Avalie os níveis de ALT pelo menos a cada 6 meses, para monitorizar a possível transição para infecção crônica imunoativa ou imunoinativa por HBV.[2]
Infecção crônica imunoativa por HBV
A terapia antiviral não é recomendada para pacientes negativos para HBeAg com níveis normais de ALT e viremia de baixa intensidade (isto é, nível de DNA do HBV <2000 UI/mL).[2]
Tratamento da infecção crônica: com cirrose
Todos os pacientes com cirrose compensada ou descompensada necessitam de tratamento, independentemente dos níveis de ALT. O tratamento melhora a sobrevida e reduz a morbidade e a mortalidade relacionadas ao fígado por prevenir a insuficiência hepática ou a necessidade de transplante de fígado.
Cirrose compensada
Inicie a terapia antiviral em pacientes com viremia de baixa intensidade (isto é, níveis de DNA do HBV <2000 UI/mL), independentemente dos níveis de ALT, para reduzir o risco de descompensação. Trate os pacientes com viremia de alta intensidade como o faria em pacientes com infecção crônica imunoativa por HBV.[2][38] Estudos demonstraram que a supressão dos níveis de DNA do HBV pode impedir a progressão natural da doença hepática para cirrose descompensada e, em algumas circunstâncias, mostrar melhora na histologia hepática.[118][119][120]
O entecavir, o tenofovir desoproxila e o tenofovir alafenamida são os medicamentos de primeira linha recomendados em decorrência de sua potência e risco mínimo de efeitos adversos, descompensação e resistência. Embora a alfapeginterferona 2a não seja contraindicada para estes pacientes, os análogos de nucleosídeos/nucleotídeos são considerados mais seguros. A alfapeginterferona 2a só pode ser considerada em pacientes que não tenham hipertensão portal.[2][38][121]
Não há duração ideal para o tratamento. Monitore os pacientes (pelo menos, a cada 3 meses durante 1 ano) após a interrupção da terapia, para verificar se há efeito rebote viral que possa causar descompensação.[2][38] A descontinuação da terapia antiviral nestes pacientes foi associada a um alto risco de recidiva (recidiva virológica 55%, recidiva clínica 44%), mas a incidência de eventos adversos foi geralmente baixa e controlada. A taxa de CHC após a descontinuação da terapia antiviral foi de 9%.[122]
Cirrose descompensada
Inicie a terapia antiviral tão logo possível e avalie o paciente quanto à possibilidade de transplante de fígado. A terapia antiviral demonstrou melhorar os desfechos (por exemplo, melhora da função hepática, aumento da sobrevida e aumento da sobrevida livre de transplante) em pacientes com cirrose descompensada, especialmente com tratamento precoce.[2][38]
O entecavir (administrado em dose superior à utilizada para outros pacientes) e o tenofovir desoproxila são os medicamentos de primeira linha recomendados. O tenofovir alafenamida não foi estudado nestes pacientes, mas pode ser considerado em pacientes nos quais o tenofovir desoproxila ou o entecavir não sejam uma opção (por exemplo, pacientes com disfunção renal ou doença óssea).[2][38]
A alfapeginterferona 2a é contraindicada para estes pacientes por questões de segurança. Foram relatadas taxas elevadas de eventos adversos graves, inclusive sepse e risco de descompensação hepática.[123]
Recomenda-se tratamento durante toda a vida, independentemente dos níveis de ALT ou do DNA do HBV ou do estado de HBeAg.[2][38]
Monitore atentamente os pacientes quanto ao desenvolvimento de acidose láctica e disfunção renal.[2][38] A acidose láctica tem sido associada à utilização de entecavir e tenofovir, e o risco aumenta em pacientes com cirrose descompensada.[124]
Tratamento da infecção crônica: com coinfecções
Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
O HBV não tem efeito significativo na história natural da infecção por HIV, mas a infecção por HIV e seu tratamento podem afetar profundamente a história natural do HBV. A reativação do HBV pode ocorrer na infecção por HIV.[125]
Inicie a terapia antirretroviral (TAR), independentemente da contagem de células CD4, de acordo com as diretrizes locais atuais para HIV e sob orientação de especialistas. O esquema da TAR deve incluir medicamentos ativos contra ambos os vírus, com 2 medicamentos que tenham atividade contra o HBV. O esquema preferencial deve incluir tenofovir desoproxila ou tenofovir alafenamida associado a entricitabina ou lamivudina, como base. Nos pacientes já em TAR, reavalie o esquema para se certificar de que ele inclua medicamentos com atividade contra o HBV.[2][38][126] As decisões sobre o melhor esquema de tratamento devem ser tomadas em conjunto com um especialista em HIV.
Consulte Infecção por HIV.
Infecção pelo vírus da hepatite C
Inicie a terapia antiviral em pacientes com níveis detectáveis de RNA do vírus da hepatite C (HCV). Se os níveis de DNA do HBV forem também detectáveis, o tratamento será determinado pelos níveis de DNA do HBV e da ALT. A terapia antiviral contra o HBV deve ser iniciada simultaneamente com a terapia antiviral de ação direta (DAA) para o HCV, de acordo com as diretrizes locais atuais para a hepatite C e sob orientação especializada.[2][38]
Monitore os níveis de DNA do HBV a cada 4 a 8 semanas durante o tratamento (e durante 3 meses após o tratamento), uma vez que pacientes positivos para HBsAg correm risco de reativação da hepatite B com a terapia com DAAs contra o HCV.[2][38]
A taxa de reativação é mais elevada em pacientes que estejam recebendo terapêutica com DAAs em comparação com os que recebem terapia à base de interferona para o tratamento da hepatite C.[127]
Consulte Hepatite C.
Infecção pelo vírus da hepatite D
A hepatite fulminante é geralmente observada em pacientes com coinfecção pelo HBV e pelo vírus da hepatite D (HDV).[128] Encaminhe o paciente para um centro especializado que ofereça acesso a terapias experimentais para infecção por HDV. A alfapeginterferona 2a (ou bulevirtida nos locais onde estiver disponível) é o tratamento de primeira escolha em pacientes com níveis elevados de RNA de HDV e ALT. Se os níveis de DNA do HBV estiverem elevados, pode-se adicionar o entecavir, o tenofovir desoproxila ou o tenofovir alafenamida.[2][38]
Consulte Hepatite D.
Tratamento da infecção crônica: grupos especiais de pacientes
Gestação
A profilaxia antiviral é recomendada em todas as gestantes HBsAg positivas com nível de DNA do HBV >200,000 UI/mL ou HBeAg positivas para reduzir o risco de transmissão perinatal (em ambientes onde o teste de DNA do HBV ou HBeAg está disponível).[2][38][64][66]
Ficou comprovado que a profilaxia antiviral periparto é altamente eficaz para reduzir o risco de transmissão da mãe para a criança, sem aumento do risco aos desfechos de segurança do neonato ou da mãe.[129]
No entanto, uma revisão Cochrane não encontrou evidências que demonstrem ou refutem qualquer benefício da terapia antiviral na prevenção da transmissão de mãe para filho do vírus da hepatite B em gestantes HIV-positivas com co-infecção por hepatite B.[130]
Tenofovir desoproxila é o medicamento preferencial para minimizar o risco de resistência viral durante o tratamento e mostra alta eficácia na prevenção da transmissão perinatal. Geralmente é iniciado no segundo trimestre ou entre 28 e 32 semanas de gestação (dependendo das diretrizes) e descontinuado do nascimento até 3 meses após o parto ou após a conclusão da série de vacinação infantil contra o HBV.[2][38][64]
A lamivudina pode ser administrada durante o terceiro trimestre de gestação e demonstra segurança e redução na transmissão perinatal e intrauterina do HBV quando administrada com vacina neonatal contra hepatite B e imunoglobulina humana contra hepatite B.[135][136][137][138][139]
As mulheres que engravidarem enquanto estiverem recebendo alfapeginterferona 2a ou entecavir deverão passar para um esquema mais seguro.
Gestantes com infecção crônica imunoativa por HBV devem ser tratadas da mesma forma que adultas não gestantes.
O parto cesáreo pode ser considerado para reduzir o risco de transmissão de mãe para filho.[140]
O American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) sugere que o parto cesáreo seja reservado para indicações obstétricas de parto cesáreo.[66]
As diretrizes europeias não recomendam o parto cesáreo para reduzir o risco de transmissão de mãe para filho em mulheres HBsAg-positivas. No entanto, o parto cesáreo pode ser considerado em mulheres asiáticas HBeAg-positivas com títulos elevados de DNA do HBV que não receberam terapia antiviral durante a gravidez. As recomendações para pacientes com co-infecção por HDV são as mesmas daqueles com infecção por HBV.[141]
Amamentação
A amamentação não é contraindicada.[2][38] A amamentação de bebês nascidos de mães HBsAg-positivas deve ser incentivada, a menos que haja contraindicações ou a mãe apresente fissuras nos mamilos e/ou o bebê tenha úlceras orais e a mãe tenha DNA do HBV detectável.[66][141]
Os antivirais são minimamente excretados no leite materno e, provavelmente, não representam nenhum risco significativo para o lactente; no entanto, os riscos associados à pouca exposição são desconhecidos. A amamentação após a imunoprofilaxia neonatal adequada não aumenta as taxas de transmissão em comparação com a não amamentação, de acordo com uma revisão sistemática.[142]
Crianças
A hepatite B crônica tem evolução assintomática na maioria das crianças. Geralmente, uma abordagem conservadora para a terapia para HBV é aceitável, devido à escassez de dados clínicos e opções terapêuticas. O tratamento deve ser iniciado por um profissional experiente no tratamento de crianças com HBV. O acompanhamento de crianças com HBV crônico até a fase adulta é importante.[2][38]
Considere a terapia antiviral em crianças positivas para HBeAg ≥2 anos de idade com níveis elevados de ALT (>1.3 vezes o LSN por pelo menos 6 meses) e níveis mensuráveis de DNA do HBV. Os níveis do DNA do HBV geralmente são muito altos nas crianças. A terapia pode ser adiada até que outras etiologias de doença hepática e soroconversão de HBeAg espontânea sejam descartadas nos pacientes com níveis de DNA do HBV <10⁴ IU/mL.[2]
O entecavir, o tenofovir desoproxila e a lamivudina estão aprovados para uso em crianças ≥2 anos de idade. O tenofovir alafenamida está aprovado para crianças ≥6 anos de idade. A alfapeginterferona 2a está aprovada para crianças ≥3 anos de idade.
O ciclo de tratamento com a alfapeginterferona 2a é de 48 semanas em crianças. A duração do tratamento estudada para antivirais orais é 1-4 anos; no entanto, a soroconversão do HBeAg pode ser usada como um valor-limite terapêutico para os antivirais orais, continuada por um período adicional de 12 meses de consolidação (como em adultos).[2]
A terapia combinada com interferona e análogos de nucleosídeos/nucleotídeos demonstrou ser mais eficaz do que a monoterapia com interferona em crianças em termos de resposta sorológica e supressão viral. No entanto, as diretrizes não recomendam terapia combinada e são necessários mais estudos.[143]
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