Doença cardiovascular diabética - Novos tratamentos

Efpeglenatida

A efpeglenatida é um agonista do receptor GLP-1 à base de exendina, em fase de pesquisa em ensaios clínicos de fase 3 para o diabetes tipo 2.[371] Ela é administrada como injeção subcutânea. Os resultados do estudo AMPLITUDE-O mostraram que a efpeglenatida reduziu o risco de eventos cardiovasculares em comparação com o placebo em pacientes com diabetes do tipo 2 e história de doença cardiovascular ou doença renal atual associada a ≥1 outro fator de risco cardiovascular.[372] Dados sugerem que esse benefício pode ser dose-dependente.[373] Os eventos adversos mais comuns do tratamento com efpeglenatida foram gastrointestinais.[372] Uma análise exploratória do AMPLITUDE-O revelou que o efeito benéfico da efpeglenatida sobre os desfechos cardiovasculares foi independente do uso inicial do inibidor de SGLT2.[374] Além disso, uma análise post-hoc de dados anteriores da fase 2 mostrou que a efpeglenatida pode impedir que pacientes com pré-diabetes desenvolvam diabetes do tipo 2.[375] A efpeglenatida ainda não foi submetida à aprovação regulatória.

Semaglutida oral

Ambas as formulações oral e subcutânea do agonista do receptor de GLP-1 semaglutida estão aprovadas para o tratamento do diabetes do tipo 2. Embora o benefício cardiovascular da semaglutida subcutânea tenha sido bem estabelecido em ensaios clínicos randomizados e controlados, a semaglutida oral não melhorou de maneira significativa os eventos adversos cardiovasculares importantes em comparação com o placebo e, portanto, apenas demonstrou não inferioridade.[279] São necessárias evidências adicionais para recomendar a formulação oral da semaglutida para a redução do risco CV em pacientes com diabetes do tipo 2 com alto risco ou com doença cardiovascular (DCV) aterosclerótica estabelecida. Está em andamento um ensaio com desfechos cardiovasculares de longo prazo que compara a semaglutida oral com placebo em pessoas com diabetes do tipo 2 e uma história de doença cardíaca (SOUL; NCT03914326).

Retatrutida

A retatrutida é um novo peptídeo único experimental com atividade agonista nos receptores de polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), GLP-1 e glucagon (GCGR). Ela é administrada como injeção subcutânea. A retatrutida demonstrou eficácia clinicamente significativa na redução da glicose e do peso em pessoas com diabetes tipo 2 em um estudo de fase 1 com duração de 12 semanas.[376] Um ECRC de fase 2 teve como objetivo avaliar a segurança e a eficácia da retatrutida, em comparação com a dulaglutida e com placebo, em indivíduos com diabetes tipo 2.[377] O desfecho primário deste estudo foi a alteração média da hemoglobina A1c (HbA1c) em 24 semanas, enquanto um importante desfecho secundário incluiu a alteração média do peso corporal em 36 semanas. A retatrutida reduziu significativamente os parâmetros de controle glicêmico e o peso corporal em comparação com a dulaglutida e com o placebo. Além disso, houve melhoras no perfil lipídico e na pressão arterial. A maioria dos efeitos adversos foram gastrointestinais e de natureza leve a moderada, sem relatos de mortes.[377] Atualmente há um estudo de fase 3 em andamento.[378]

Orforglipron

O orforglipron é um agonista oral experimental do receptor GLP-1 não peptídico que está em desenvolvimento para o diabetes do tipo 2 e a obesidade. Um estudo de fase 2 avaliou o orforglipron em doses variáveis para o tratamento do diabetes tipo 2 em comparação com o placebo e a dulaglutida.[379] O orforglipron proporcionou reduções significativas na HbA1c e no peso corporal a 26 semanas, com um perfil de eventos adversos condizente com o de outros agonistas do receptor de GLP-1. A redução média da HbA1c (a partir de uma média basal de 8.1%) com o orforglipron a 26 semanas foi de até 2.1%, em comparação com 0.4% com o placebo e 1.1% com a dulaglutida. O orforglipron demonstrou também reduções de peso de até 10.1 kg em adultos com diabetes do tipo 2 (a partir de uma média basal de 100.3 kg) em comparação com 2.2 kg com o placebo e 3.9 kg com a dulaglutida. Com o orforglipron, 65% a 96% dos participantes obtiveram uma HbA1c inferior a 7.0% a 26 semanas, em comparação com 64% no grupo da dulaglutida e 24% no grupo do placebo. De forma semelhante a outros agonistas do receptor de GLP-1, o orforglipron produziu melhoras na pressão arterial e nos níveis de lipídios circulantes.[379] Estão em andamento ensaios clínicos de fase 3.[380][381][382][383][384]

Cagrilintida/semaglutida

Formulação medicamentosa de combinação subcutânea que contém semaglutida (um agonista do receptor de GLP-1) e cagrilintida (um análogo experimental da amilina de ação prolongada). Em uma metanálise em rede, constatou-se que a cagrilintida/semaglutida é o agonista do receptor de GLP-1 mais efetivo para reduzir o peso corporal em adultos com diabetes tipo 2 (perda média de 14.03 kg).[385] A eficácia e a segurança da cagrilintida/semaglutida foram avaliadas em um estudo multicêntrico duplo-cego de fase 2 com duração de 32 semanas.[386] Adultos com diabetes do tipo 2 e índice de massa corporal (IMC) ≥27 kg/m² em uso de metformina, com ou sem um inibidor de SGLT2, foram randomicamente atribuídos para cagrilintida/semaglutida, semaglutida isolada, ou cagrilintida isolada. O desfecho primário foi a alteração da HbA1c em relação à basal; os desfechos secundários foram peso corporal, glicemia de jejum, parâmetros de monitoramento contínuo da glicose (MCG), e segurança. O tratamento com cagrilintida/semaglutida resultou em melhoras clinicamente relevantes no controle glicêmico (inclusive nos parâmetros de MCG). A alteração média da HbA1c com a cagrilintida/semaglutida foi maior em relação à cagrilintida isolada, mas não em relação à semaglutida isolada. O tratamento com cagrilintida/semaglutida resultou em uma perda de peso significativamente maior em comparação com a semaglutida isolada e a cagrilintida isolada, e foi bem tolerado. Eventos adversos foram relatados por 68% dos participantes no grupo da cagrilintida/semaglutida, 71% no grupo da semaglutida isolada, e 80% no grupo da cagrilintida isolada. Os eventos adversos gastrointestinais leves ou moderados foram os mais comuns; nenhum evento adverso fatal foi relatado.[386] São necessários estudos de fase 3 mais longos e maiores.

Colchicina

A colchicina é um medicamento anti-inflamatório usado há muitas décadas para indicações como a gota. Mais recentemente, ela foi aprovada para redução do risco de doença cardiovascular aterosclerótica. Em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo com pacientes com diabetes tipo 2 e infarto do miocárdio recente (COLCOT; Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial), a colchicina proporcionou grande redução dos eventos CV em comparação com o placebo.[387] Atualmente, o estudo COLCOT-T2D está recrutando 10,000 pacientes no Canadá com diabetes tipo 2 e sem histórico de DCV; o estudo avaliará se a colchicina em baixa dose, além do tratamento padrão, é efetiva na redução do risco de eventos CV nessa população, com o objetivo de estabelecer se a colchicina pode ter algum papel na prevenção primária da DCV em pacientes com diabetes tipo 2.[388]

Mazdutida

Um peptídeo sintético experimental análogo da oxintomodulina dos mamíferos que age como um agonista duplo de GLP-1 e do receptor de glucagon (GCGR). Ela é administrada como injeção subcutânea. A mazdutida mostrou-se promissora para o tratamento do diabetes tipo 2 e obesidade em ensaios de fase 1.[389][390] Em um ensaio de fase 2, realizado em pacientes chineses com diabetes, o tratamento com a mazdutida por 20 semanas mostrou melhora significativa sobre o controle glicêmico e a perda de peso em comparação com o placebo. O medicamento parece ser seguro, com um perfil de efeitos adversos semelhante ao dos agonistas do receptor de GLP-1 (sendo os efeitos adversos gastrointestinais os relatados com mais frequência).[391] Estão em andamento ensaios clínicos de fase 3.

Bexagliflozina

A bexagliflozina, um inibidor oral de SSGLT2, foi aprovada nos EUA como adjuvante da dieta e dos exercícios para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes tipo 2. Ela não está disponível na Europa. Ensaios clínicos de fase 3 têm estudado a bexagliflozina como monoterapia e em combinação com a metformina em adultos com diabetes do tipo 2; ela tem também sido estudada em ensaios clínicos de fase 3 em adultos com diabetes do tipo 2 e insuficiência renal moderada, e em adultos com diabetes do tipo 2 e DCV estabelecida ou risco aumentado de DCV.[392][393][394][395][396][397][398][399] O tratamento com bexagliflozina reduziu a HbA1c em comparação com o placebo, e a eficácia não foi inferior à da glimepirida e da sitagliptina, tendo sido demonstrada redução da HbA1c entre subgrupos de idade, sexo, raça e região geográfica. Ela também demonstrou melhora clinicamente significativa no peso, na TFGe e na pressão arterial sistólica. Um ECRC duplo-cego comparativo demonstrou que a bexagliflozina não foi inferior à dapagliflozina como adjuvante da metformina em pacientes chineses com diabetes mellitus do tipo 2, em que o desfecho primário foi a redução da HbA1c.[400] Análises de desfechos de eficácia secundários mostraram resultados em ambos os grupos condizentes com ensaios clínicos anteriores, inclusive redução no peso corporal e na pressão arterial sistólica.