Abordaje
El objetivo del tratamiento es reducir la mortalidad por todas las causas y las consecuencias adversas para la salud relacionadas con el hígado, incluidas la enfermedad terminal hepática y el carcinoma hepatocelular, mediante la consecución de una cura virológica (evidenciada por una respuesta virológica sostenida).[66] Los antivirales de acción directa (AAD) son el tratamiento estándar. El uso de los AAD ha mejorado sustancialmente el tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC) y ha hecho posible la curación virológica en la mayoría de los pacientes.[82]
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Infección aguda
El tratamiento debe iniciarse en todos los pacientes con infección aguda de VHC con viremia sin esperar una resolución espontánea. En el caso de las infecciones agudas se recomiendan los mismos regímenes que se utilizan para las infecciones crónicas.[66]
Infección crónica
Las guías de práctica clínica de la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)/Infectious Diseases Society of America (IDSA) recomiendan el tratamiento antiviral para todos los pacientes con infección crónica por virus de la hepatitis C (VHC), excepto para aquellos con una esperanza de vida corta que no pueden mejorar con el tratamiento contra el VHC, el trasplante de hígado u otro tratamiento dirigido. Los estudios demuestran que el tratamiento en una etapa temprana de la enfermedad se asocia con mejores resultados en comparación con la espera hasta que se desarrolle la enfermedad más avanzada. Los pacientes con una expectativa de vida corta deben ser atendidos por un especialista. Si se aplaza el tratamiento por cualquier motivo, se recomienda una evaluación continua de la enfermedad hepática.[66]
El rápido desarrollo de los AAD ha ocasionado algunos cambios en las guías de práctica clínica sobre el tratamiento, cuyas recomendaciones se actualizan constantemente por parte de la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); se aconseja a los lectores que visiten el sitio web para informarse sobre los cambios en las recomendaciones.[66] Se pueden utilizar diferentes guías de práctica clínica en diferentes países, y los factores de costo son un determinante significativo de las decisiones de manejo en algunos países.
A veces, las recomendaciones de la AASLD se consideran controvertidas, ya que pueden diferir de las indicaciones aprobadas que figuran en las etiquetas de algunos fármacos.
Los componentes del régimen de fármacos incluyen los siguientes:
Elbasvir/grazoprevir
Glecaprevir/pibrentasvir
Ledipasvir/sofosbuvir
Sofosbuvir/velpatasvir
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
Los regímenes de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir, daclatasvir más sofosbuvir y sofosbuvir más simeprevir ya no se recomiendan en las guía de práctica clínicas de la AASLD, pero pueden seguir utilizándose en otros países.
Los regímenes específicos utilizados dependen principalmente del genotipo y de la presencia o ausencia de cirrosis. Aunque son poco frecuentes, los ensayos de genotipado pueden indicar la presencia de una infección mixta (p. ej., genotipo 1a y genotipo 2). En estos pacientes deben considerarse regímenes pangenotípicos que exhiban actividad contra los genotipos 1 a 6 (p. ej., sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir y glecaprevir/pibrentasvir).[66] Los regímenes pangenotípicos requieren duraciones de tratamiento relativamente más cortas y han simplificado enormemente el tratamiento de la infección por el VHC.
Regímenes de tratamiento simplificados
Las guías de práctica clínica de la AASLD recomiendan regímenes de tratamiento simplificados en los pacientes que son elegibles. Para tener derecho a un tratamiento simplificado, los pacientes deben ser adultos con infección crónica de hepatitis C (cualquier genotipo) que no tengan cirrosis descompensada y no hayan recibido previamente tratamiento para su afección. Los pacientes con enfermedad renal terminal y cirrosis compensada, un episodio actual o anterior de cirrosis descompensada, un carcinoma hepatocelular conocido o sospechoso, o una anamnesis de trasplante de hígado no son elegibles para el tratamiento simplificado. Además, las mujeres embarazadas y los pacientes con antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo tampoco son elegibles. En los pacientes con coinfección por el VIH, el enfoque simplificado no debe utilizarse en aquellos que se usen regímenes que contengan tenofovir disoproxilo si su TFG es <60 mL/minuto debido a la necesidad de una monitorización adicional.[66]
Los regímenes simplificados recomendados son glecaprevir/pibrentasvir durante 8 semanas (todos los genotipos) o sofosbuvir/velpatasvir durante 12 semanas (todos los genotipos excepto el genotipo 3, que requiere una prueba de sustitución asociada a la resistencia NS5A inicial).[66]
Los algoritmos de tratamiento simplificados proporcionan una orientación clara y concisa sobre la evaluación previa al tratamiento, la vigilancia durante el tratamiento, la evaluación de la respuesta y el seguimiento. Se cree que estos regímenes simplificados pueden ampliar el número de profesionales de salud que prescriben la terapia antiviral y, por lo tanto, aumentar el número de pacientes que reciben tratamiento.[66]
Eficacia de los antivirales de acción directa (AAD)
Una revisión de la Cochrane de 138 ensayos clínicos aleatorios (25,232 pacientes) que compararon los antivirales de acción directa (AAD) con ninguna intervención o con placebo, en solitario o con cointervenciones, encontró que los AAD se han estudiado principalmente a corto plazo, con una respuesta virológica sostenida (RVS) como medida de resultado sustitutiva, y que aún hay pocos o ningún dato disponible acerca del efecto de los AAD sobre la morbilidad o mortalidad asociada a la hepatitis C.[83] La American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) y la Infectious Diseases Society of America (IDSA) no estuvieron de acuerdo con las conclusiones de la revisión y publicaron una respuesta, instando a los autores de la revisión a retractarse, o bien a revisar sus conclusiones.[84] La European Association for the Study of the Liver también publicó una declaración de respuesta a la revisión en la que expresaba su profunda preocupación por las conclusiones de la misma.[85] Las conclusiones de la revisión se actualizaron en septiembre de 2017, y los autores ahora concluyen que no pudieron determinar el efecto del tratamiento a largo plazo con AAD, no estaban seguros de cómo el tratamiento con AAD afecta la morbilidad y la mortalidad y, aunque los AAD pueden reducir el número de personas con virus detectables en la sangre, que la RVS (como resultado) todavía requiere una validación adecuada.[83][86]
Un amplio estudio de cohortes retrospectivo de más de 245,000 participantes adultos en EE.UU. encontró que los antivirales de acción directa (AAD) se asociaban de forma independiente a un menor riesgo de mortalidad, así como a resultados hepáticos (p. ej., carcinoma hepatocelular) y no hepáticos (p. ej., enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, diabetes, cáncer) en comparación con la ausencia de tratamiento. La tasa de mortalidad por todas las causas fue de 36.5 muertes por 1000 persona/s-año en los tratados con AAD, frente a 64.7 muertes por 1000 persona/s-año en los no tratados.[87]
Un amplio estudio de cohortes encontró que el tratamiento con AAD se asocia a un menor riesgo de mortalidad por cualquier causa y de carcinoma hepatocelular tras ajustar los posibles factores de confusión (p. ej., edad, sexo, puntuación de fibrosis, genotipo del VHC). La información de seguimiento posterior a la entrada estaba disponible para 9895 pacientes, y el 31% de estos pacientes tenían cirrosis. Cabe destacar que el estudio también encontró un menor riesgo de muerte no asociada al hígado.[88]
Un estudio prospectivo de cohorte de 1760 pacientes encontró que la RVS general era del 96.6% en los pacientes con infección por el VHC tratados con AAD, y que los AAD reducían significativamente el riesgo de nuevas complicaciones relacionadas con el hígado, como la descompensación hepática, el desarrollo de carcinoma hepatocelular, la necesidad de un trasplante de hígado y la muerte.[89]
A pesar del uso exitoso de los AAD, un estudio de cohorte basado en la población de 21,790 pacientes encontró que aquellos que completaron un tratamiento exitoso tenían una alta tasa de mortalidad en comparación con la población general (entre 3 y 14 veces mayor, dependiendo de la etapa de la enfermedad hepática), siendo las causas de muerte relacionadas con el fármaco y el hígado las principales causas de exceso de mortalidad. Por lo tanto, es necesario un apoyo y seguimiento continuos después de la finalización del tratamiento exitoso para garantizar el máximo impacto del tratamiento.[90]
Evaluaciones antes de comenzar el tratamiento
Antes de comenzar el tratamiento, se recomiendan las siguientes evaluaciones:[66]
Estadificación de la fibrosis hepática
Hemograma completo (en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento)
INR (en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento)
Panel hepático (en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento)
Tasa de filtración glomerular estimada (en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento)
Genotipo y subtipo del VHC
ARN cuantitativo del VHC (carga viral del VHC)
Antecedentes de enfermedad hepática descompensada y gravedad de la enfermedad hepática utilizando la puntuación Child-Turcotte-Pugh (en pacientes programados para recibir un inhibidor de la proteasa NS3)
Presencia de sustituciones asociadas a la resistencia AASLD/IDSA: HCV resistance primer Opens in new window
Coinfección por VIH
Prueba de embarazo en suero (en mujeres en edad fértil que inician un régimen que contiene ribavirina).
La introducción de fármacos antivirales de acción directa (AAD) en regímenes de tratamiento para el VHC implica un mayor riesgo de interacciones farmacológicas con otros medicamentos que el paciente pueda estar tomando de manera concomitante (p. ej., antirretrovirales, anticonvulsivos, antimicóticos, corticosteroides, estatinas, antibióticos y medicamentos herbarios). Se deben evaluar las posibles interacciones farmacológicas antes de comenzar con un régimen antiviral, particularmente en pacientes con hepatitis C/coinfección por VIH que están recibiendo terapia antirretroviral, ya que algunos fármacos pueden estar contraindicados con estos medicamentos o puede ser necesario un ajuste de la dosis.
La Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) ha emitido una advertencia sobre el riesgo de reactivación de la hepatitis B en pacientes que son tratados con agentes antivirales de acción directa (AAD) y que padecen una infección actual o previa de hepatitis B.[91] Aunque el riesgo es bajo, la reactivación de la hepatitis B ha dado como resultado problemas hepáticos graves (que requieren trasplante de hígado) o la muerte. Antes de iniciar terapia con fármacos antivirales de acción directa (AAD), todos los pacientes deben ser evaluados para la infección actual o anterior de hepatitis B (es decir, mediante la prueba de HBsAg, anticuerpo al antígeno de superficie de hepatitis B [anti-HBs] y anticuerpo al antígeno núcleo de hepatitis B [anti-HBc]). Los pacientes en los que se detecta o se sabe que son HBsAg-positivos deben ser evaluados para ver si su nivel de ADN viral de la hepatitis B cumple los criterios para iniciar la terapia antiviral contra la hepatitis B. Se recomienda la vacunación contra la hepatitis B para todos los individuos susceptibles.[66]
La ribavirina no está recomendada en mujeres en edad fértil, ni en sus parejas durante o al menos 6 meses antes del embarazo. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que no se queden embarazadas mientras reciban un régimen que contenga ribavirina, y durante al menos 6 meses después de dejar el régimen. Se debe advertir a las parejas masculinas de mujeres en edad fértil que eviten el embarazo mientras reciban un régimen que contenga ribavirina, y hasta 6 meses después de suspender el régimen.[66]
Respuesta al tratamiento
La respuesta virológica sostenida (RVS) se define como la ausencia de niveles detectables de ARN del VHC en suero durante 12 meses o más tras finalizar el tratamiento, lo cual se correlaciona bien con la ausencia del virus a largo plazo.[66]
Una revisión sistemática encontró altas tasas de RVS para todos los regímenes aprobados por la FDA. Las tasas de RVS fueron >95% en pacientes con infección por genotipo 1 para la mayor parte de las combinaciones de fármacos y grupos de población de pacientes. Se encontró que las tasas generales de efectos adversos graves y de interrupción del tratamiento fueron bajas (<10%) en todos los pacientes.[92]
Los pacientes que no logran una RVS (es decir, debido al fallo de tratamiento para erradicar la infección o por mantener la erradicación con recidiva después de la terminación del tratamiento), tienen la posibilidad de tenerlesión hepática permanente y de transmisión con infección persistente. Estos pacientes deben ser controlados para hepatopatía progresiva y evaluados para un nuevo tratamiento cuando existan tratamientos alternativos disponibles.[66] Las opciones recomendadas para los pacientes con experiencia en el tratamiento dependen del régimen anterior del paciente que dio lugar al fracaso del tratamiento.[66]
Poblaciones especiales de pacientes
Las estrategias de tratamiento y los regímenes farmacológicos pueden diferir en algunas poblaciones de pacientes: por ejemplo, las mujeres embarazadas, los niños, los pacientes con insuficiencia renal (o los pacientes con trasplante de riñón), la coinfección por el VHC y el VIH, la cirrosis descompensada, los hombres que mantienen relaciones sexuales con otros hombres, las personas que se inyectan drogas, los entornos penitenciarios y las personas que desarrollan una infección recurrente por el VHC después de un trasplante de hígado. El tratamiento de estos pacientes está fuera del alcance de este tema, y deben consultarse las guías de práctica clínica.[66] Las guías de práctica clínica estadounidenses sobre el VIH recomiendan los regímenes de tratamiento de la guía de práctica clínica de la AASLD.[93]
Cirrosis descompensada
Incluye a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child Turcotte Pugh clase B o C) que pueden o no ser candidatos a un trasplante de hígado, incluidos aquellos con carcinoma hepatocelular. Estos pacientes deben derivarse a un médico con experiencia en el tratamiento de estos pacientes, idealmente en un centro de trasplantes hepáticos. El régimen de tratamiento dependerá del genotipo del paciente y la elegibilidad para recibir ribavirina.[66]
Algunos AAD están contraindicados o no se recomiendan en pacientes con deterioro hepático de moderado a severo (Child-Pugh B o C). La FDA ha recibido escasos informes de empeoramiento de la función hepática o insuficiencia hepática cuando estos pacientes son tratados con los siguientes fármacos:
Elbasvir/grazoprevir
Glecaprevir/pibrentasvir
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir.
Estos fármacos no están indicados en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave, y la mayoría de los casos informados fueron en pacientes a los que no se les debería haber recetado estos fármacos porque tenían signos y síntomas de enfermedad hepática avanzada (u otros problemas hepáticos graves) antes de comenzar el tratamiento. Estos eventos adversos generalmente se produjeron en las primeras 4 semanas de tratamiento. La resolución de los síntomas (o la mejoría en el empeoramiento de la función hepática) se produjo en la mayoría de los pacientes después de suspender el medicamento; sin embargo, algunos de estos casos llevaron a la insuficiencia hepática y la muerte. Al prescribir estos fármacos, se debe evaluar la gravedad de la enfermedad hepática al inicio del tratamiento y controlar al paciente en busca de signos y síntomas clínicos de empeoramiento de la función hepática (p. ej., aumento de las enzimas hepáticas, ascitis, ictericia, hemorragia variceal, encefalopatía) durante el tratamiento. Esto es especialmente importante en pacientes con problemas hepáticos graves preexistentes o factores de riesgo que pueden contribuir al empeoramiento clínico de la función hepática durante el tratamiento (p. ej., carcinoma hepatocelular, abuso de alcohol). Estos fármacos no deben ser recetados a pacientes con antecedentes de descompensación hepática previa. Se debe suspender el uso de estos fármacos en pacientes que presenten evidencia de descompensación hepática o según se indique clínicamente.[94][95] Se debe consultar a un especialista cuando se decida un régimen antiviral apropiado para pacientes con deterioro hepático de moderado a grave.
Los pacientes que desarrollan infección por hepatitis C recurrente después del trasplante hepático también deben derivarse a un especialista para someterse a tratamiento.
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