Abordaje

Las enfermedades de depósito lisosomal (EDL) conforman un grupo de enfermedades altamente diverso. El tratamiento inicial es general y de soporte. Como son enfermedades multisistémicas, un enfoque multidisciplinario es esencial; es posible que muchos especialistas distintos participen en el cuidado de los pacientes. Se recomienda la participación temprana de los centros especializados; los cuidados deben estar coordinados por el centro. En el caso de muchos pacientes, no hay un tratamiento específico (p. ej., enfermedad de Gaucher neonatal tipo 2) y es posible que la mejor opción sea un tratamiento paliativo.

La terapia de reposición enzimática (TRE) se ha establecido para varias de las EDL.[3] En Europa, la TRE puede administrarse en el propio domicilio del paciente para los trastornos de Gaucher, Fabry, Pompe, mucopolisacaridosis (MPS) I y MPS II.

Fisioterapeutas, ergoterapeutas, especialistas en enfermería clínica, psicólogos, docentes y trabajadores sociales; todos ellos pueden formar parte del extenso equipo multidisciplinario.

Enfermedades de Gaucher

Enfermedad de Gaucher tipo 1

  • El retraso en el diagnóstico sigue siendo motivo de preocupación y es necesario aumentar la concienciación de los médicos generales, pediatras y hematólogos.[98]

  • Las personas levemente afectadas, por ejemplo, con hemoglobina normal, plaquetas >100 x 10^9/L, agrandamiento mínimo del hígado y del bazo y sin lesiones óseas en la resonancia magnética (IRM), requieren observación pero pueden no necesitar un tratamiento específico. El tratamiento de pacientes asintomáticos no está justificado.[99]

  • Debe evitarse la esplenectomía; mejora los hemogramas pero predispone a enfermedades óseas más graves a largo plazo y a hipertensión pulmonar.[100]

  • Puede producirse enfermedad esquelética que derive en dolor óseo o fracturas; la cirugía ortopédica puede ser necesaria para tratar las articulaciones afectadas.

  • En caso de haber una mayor incidencia de neoplasias malignas hematológicas en adultos, se les debe monitorizar para detectar: en particular, mieloma, pero también otras neoplasias como el linfoma no Hodgkin.[100]

  • La enfermedad de Parkinson y la cirrosis hepática son otras complicaciones a largo plazo que requieren monitorización y tratamiento.

  • Deben buscarse y tratarse las anomalías endocrinas y metabólicas coexistentes, como la resistencia a la insulina, la deficiencia de la hormona del crecimiento y la insuficiencia de vitamina D.[101]

  • Está disponible la TRE con imiglucerasa, velaglucerasa alfa y taliglucerasa alfa.[102][103][104][105]

  • La presencia de TRE debe considerarse en todos los niños sintomáticos con la enfermedad de Gaucher, y en adultos con reducciones significativas en los hemogramas (p. ej., nivel de hemoglobina <100 g/L [10 g/dL], plaquetas <100 x 10⁹/L), agrandamiento significativo de los órganos (p. ej., tamaño del bazo >10 veces el normal), la presencia de enfermedad esquelética demostrada en la IRM y/o cualquier otro daño orgánico (p. ej., evidencia de daño pulmonar).[99][100]

  • Se ha demostrado el beneficio de la TRE en la mejora de las alteraciones hematológicas, del dolor óseo y en la reducción del tamaño del hígado y del bazo. La densidad ósea, la función pulmonar y la calidad de vida también mejoran.[106][107][108]

  • Se ha demostrado que la terapia de reducción de sustrato (TRS) mejora la anemia, la trombocitopenia, el agrandamiento de hígado/bazo y la osteoporosis.[109] La TRS (por ejemplo, miglustat, eliglustat) es un tratamiento por vía oral que se emplea en pacientes con intolerancia a la TRE o con acceso venoso difícil.[109][110][111][112][113]​ Se han reconocido los objetivos de la terapia para la enfermedad de Gaucher tipo 1 y los tratamientos disponibles actualmente permiten lograr la mayoría de ellos.[114]

  • Se han realizado trasplantes de células madre, pero la TRE es más segura.[115]

Enfermedad de Gaucher tipo 2

  • La enfermedad de Gaucher tipo 2 neuronopática aguda solo debe tratarse mediante cuidados de soporte, ya que la muerte prematura es frecuente.

  • Las complicaciones de la enfermedad son convulsiones, retraso en el desarrollo neurológico y trastornos del movimiento ocular y deben considerarse parte del manejo de la enfermedad.

  • La enfermedad de Gaucher tipo 2 es prácticamente intratable.

  • La terapia de reposición enzimática no es eficaz.

Enfermedad de Gaucher tipo 3

  • Los trastornos del movimiento ocular, el retraso en el desarrollo neurológico y la enfermedad esquelética son complicaciones de esta enfermedad.

  • Normalmente afecta a niños y adultos jóvenes; los aspectos viscerales y esqueléticos de la enfermedad responden bien a la TRE, pero las manifestaciones neurológicas no mejoran, puesto que la TRE no puede atravesar la barrera hematoencefálica.[116]

Enfermedad de Fabry

El manejo de esta enfermedad multisistémica incluye un gran número de aspectos de soporte generales.

  • El alivio del dolor con gabapentina o pregabalina está indicado para el dolor neuropático. El uso de carbamazepina también está muy extendido.[67][117] Los antiinflamatorios no esteroideos se deben utilizar con moderación, ya que con frecuencia estos pacientes presentan nefropatía.

  • Las lesiones cutáneas pueden requerir cirugía estética o terapia con láser.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Lesiones cutáneas en la enfermedad de Fabry: (A) fosa lumbar, (B) genitales, (C) ombligo, (D) zona lumbar, (E) dedos de los piesOrteu CH, Jansen T, Lidove O, et al. Fabry disease and the skin: datos de FOS, the Fabry Outcome Survey. Br J Dermatol. Agosto 2007;157(2):331-7; usado con autorización [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@1f1b8e07[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Lesiones cutáneas en la enfermedad de Fabry: (A) palmas de las manos, (B) labios, (C) mucosa labialOrteu CH, Jansen T, Lidove O, et al. Fabry disease and the skin: datos de FOS, the Fabry Outcome Survey. Br J Dermatol. Agosto 2007;157(2):331-7; usado con autorización [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@20d2d5e8

  • La presión arterial y la proteinuria se deben monitorizar periódicamente, con una intervención temprana mediante inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II.[118]

  • La revisión cardíaca es esencial; el reconocimiento temprano de la arritmia es importante. Deben considerarse todas las posibilidades quirúrgicas, incluida la colocación de marcapasos, la resección del tabique, el reemplazo de válvulas e incluso el trasplante cardíaco.[119]

  • Los accidentes cerebrovasculares y los ataques isquémicos transitorios requieren cuidadosas medidas de prevención primaria y secundaria.

  • La evaluación gastrointestinal, la terapia sintomática y endoscopia pueden ser necesarias para excluir enfermedades relacionadas.[120]

  • La depresión es frecuente en la enfermedad de Fabry; cuando sea posible, debe observarse a la familia en conjunto. Es posible que sea necesario ofrecer asesoramiento.

  • La sordera es altamente probable.[121]

Tratamiento específico con terapia de reposición enzimática (TRE) o terapia con chaperonas

  • Las directrices para el diagnóstico y el tratamiento están disponibles y se actualizan periódicamente.[67][117][122][123][124]​ Generalmente se reconoce que la TRE puede ralentizar el avance del daño orgánico en los riñones y el corazón, pero es posible que dichos órganos no recuperen su función normal. Los hombres deben tratarse tan pronto como se les diagnostique; las mujeres deben tratarse si presentan síntomas de afectación de órganos importantes.[67] El inicio de la TRE debe considerarse en pacientes femeninas asintomáticas con evidencia de laboratorio, histológica o de imagen de afectación renal, cardíaca o del sistema nervioso central.[67]

  • La agalsidasa alfa y la agalsidasa beta han demostrado su eficacia y seguridad en ensayos aleatorizados controlados.[125][126]​ Los ensayos y los datos de los registros han demostrado la reducción del riesgo de accidente cerebrovascular, la mejora de los resultados cardíacos y renales, la mejora del dolor y la calidad de vida, y la mejora de la sintomatología gastrointestinal.[127][128][129][130][131][132][133]​ Estos fármacos son seguros para el uso en niños y presentan el mismo beneficio en hombres y mujeres. La TRE provoca la producción de anticuerpos en hombres, pero se desconoce el impacto de esto en la eficacia del tratamiento. Las mujeres no desarrollan anticuerpos, quizás porque son heterocigóticas y presentan enzima circulante. Tanto la agalsidasa alfa como la agalsidasa beta son eficaces para prevenir las complicaciones renales y cardiovasculares, en comparación con la ausencia de tratamiento. La agalsidasa beta se asocia a un menor riesgo de complicaciones cerebrovasculares, en comparación con la agalsidasa beta o la ausencia de tratamiento.[134] La TRE es eficaz para reducir las puntuaciones de dolor y las concentraciones de globotriaosilceramida en plasma, riñón y corazón.[122]

  • La pegunigalsidasa alfa es otra opción para tratar la enfermedad de Fabry en adultos y tiene la ventaja de una vida media plasmática más larga.[135]

  • La terapia con chaperonas consiste en pequeñas moléculas que potencian la actividad de la enzima deficiente en pacientes con actividad enzimática residual.[136] Estos compuestos ayudan al tráfico intracelular de la enzima para mejorar el suministro al lisosoma desde el retículo endoplasmático. Puede funcionar en combinación con la terapia de reposición enzimática, puesto que no se ve afectada por anticuerpos.

  • Migalastat es una terapia con una chaperona oral que aumenta la actividad de la enzima endógena alfa-galactosidasa A en pacientes con una mutación susceptible. Los ensayos han demostrado la seguridad y utilidad de esta terapia en pacientes con mutaciones susceptibles, y el tratamiento está ahora autorizado y disponible en Estados Unidos, Europa, Canadá, Japón y muchos otros países.[137][138][139][140]​ Los médicos deben confirmar que la mutación del paciente es susceptible. El fabricante recomienda que se evite si la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) es inferior a 30 mL/minuto/1.73 m². El migalastat es adecuado tanto para los pacientes nativos como para los que cambian de ERT.[141]

Enfermedades de mucopolisacaridosis (MPS)

Manejo general y de soporte

  • Puesto que la MPS es una enfermedad multisistémica, es necesario un enfoque multidisciplinario. Es preciso obtener pronto asesoramiento de un especialista.

  • Los primeros problemas pueden surgir con enfermedad cardíaca y respiratoria; en todo momento debe prestarse especial atención a las vías respiratorias.[142]

  • Las complicaciones de oído, nariz y garganta incluyen incluyen frecuentes infecciones de oído.[143]

  • Las complicaciones musculoesqueléticas son frecuentes, así que es esencial contar con el asesoramiento de otros especialistas, como cirujanos ortopédicos y neurocirujanos.[144][145] Una complicación potencialmente mortal, sobre todo durante la anestesia, es la compresión de la médula espinal debido a estenosis en la región craneocervical.[145] El síndrome del túnel carpiano es frecuente, al igual que las deformidades de la columna.[146]

  • Se debe realizar una evaluación cardíaca previa a la cirugía en el caso de todos los pacientes, dado el número de alteraciones valvulares que se dan en este grupo de trastornos.

Tratamiento específico

  • Se debe considerar el trasplante de células madre para aquellos pacientes afectados de gravedad; su valor está demostrado, por ejemplo, en MPS I y MPS VI graves.[147]

  • La ERT es de beneficio establecido en las MPS I, II, IVA (síndrome de Morquio A), VI y tipo VII (síndrome de Sly).[148][149][150][151][152]​ Hay varias enzimas aprobadas para estas indicaciones. En el Reino Unido, el National Institute for Health and Care Excellence recomienda la elosulfasa alfa como opción para el tratamiento de la MPS IVA en personas de todas las edades, y solo está disponible bajo un acuerdo comercial.[153] Se están realizando ensayos de fase 3 con vestronidasa alfa.[154][155][156]

Enfermedad de Pompe

Los cuidados generales y de soporte de neonatos son multidisciplinarios y engloban a neurólogos, anestesistas y cardiólogos. La terapia de reposición enzimática (TRE) para niños y adultos está autorizada.[157]

Las revisiones sistemáticas no han identificado ningún ensayo que compare la eficacia y seguridad de la terapia de reposición enzimática para la enfermedad de Pompe de inicio infantil con otra intervención, ninguna intervención o placebo.[158][159]​ Un ensayo de 18 participantes comparó dos dosis de alglucosidasa alfa. El ensayo proporcionó evidencia de baja calidad de que el tratamiento con alglucosidasa alfa a largo plazo prolongó notablemente la supervivencia, así como la supervivencia sin ventilación, y mejoró la cardiomiopatía (evidencia de baja calidad); pero la función cardíaca, el desarrollo motor y la proporción de niños sin ventilación invasiva fueron similares para ambas dosis durante una duración media del tratamiento de 2.3 años. No se observaron diferencias significativas entre los grupos de dosis.[160] Se necesitan ensayos aleatorizados con potencia adecuada para determinar el régimen de dosis óptimo.

La TRE para la enfermedad de Pompe de inicio tardío se asocia con una mejoría significativa de la distancia recorrida, pero no de la fuerza muscular ni de la capacidad vital forzada.[161] Se necesitan más ensayos prospectivos. La avalglucosidasa es una opción para la enfermedad de Pompe de inicio tardío en niños de 1 año o más.[162][163][164]​ La cipaglucosidasa alfa es otra opción que está aprobada para el tratamiento de la enfermedad de Pompe de inicio tardío en adultos que no están mejorando su TRE actual. La cipaglucosidasa alfa solo está aprobada para el uso en combinación con miglustat (un estabilizador enzimático).[165]

Las guías de práctica clínica de consenso europeas recomiendan un período inicial de 2 años de TRE para los adultos sintomáticos con la enfermedad de Pompe. La TRE puede continuar durante el embarazo y la lactancia. La función muscular y respiratoria debe evaluarse durante el tratamiento.[166]

enfermedad de Tay-Sachs

Los cuidados paliativos solo se requieren en la forma infantil de la enfermedad.

Las formas de inicio juvenil y las formas crónicas o de inicio en la edad adulta requieren cuidados de soporte, evaluación de necesidades de educación especiales y evaluación neurológica. La demencia y la ataxia son complicaciones a largo plazo que se deben considerar en el manejo.

La terapia de reposición enzimática (TRE) no está disponible para la enfermedad de Tay-Sachs.

Enfermedades de Niemann-Pick

Solo se requieren cuidados paliativos en la forma infantil grave de la enfermedad de Niemann-Pick tipo A. Los cuidados de soporte están indicados para las formas menos graves.

La enfermedad de Niemann-Pick tipo B normalmente se presenta en adultos con enfermedad pulmonar y/o hepatoesplenomegalia. Esta afección es prácticamente intratable. Las terapias de soporte deben estar guiadas por evaluaciones realizadas por un neumólogo, un gastroenterólogo y un hematólogo.[167]

La enfermedad de Niemann-Pick tipo C es extremadamente variable, pero la evaluación neurológica es generalmente importante. La terapia de reducción de sustrato (TRS) está disponible para la enfermedad de Niemann-Pick tipo C.[54] Se ha demostrado que la SRT con miglustat estabiliza los síntomas neurodegenerativos, incluida la disfagia.[168] La evaluación neurológica antes de la TRS es importante.

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