Novos tratamentos

Antagonistas de receptores 5 de quimiocinas C-C

O maraviroc é um antagonista (CCR5) do receptor 5 (motivo C-C) de quimiocinas e um inibidor da quimiotaxia de células T. Em um ensaio de fases 1/2 com um único grupo, o maraviroc foi combinado com a profilaxia padrão para DECH, com tacrolimo e metotrexato, após um transplante alogênico de células hematopoéticas de intensidade reduzida.[137] A incidência cumulativa da DECH aguda graus II-IV foi de 15% no dia 100 e 24% no dia 180.[137]​ Em um ensaio clínico subsequente de fase 2 com pacientes que receberam transplante de células hematopoéticas de condicionamento de intensidade reduzida, a combinação de tacrolimo, metotrexato e maraviroc não melhorou a sobrevida livre de DECH e de recidiva, em comparação com tacrolimo e metotrexato.[138]

Inibidores de Janus quinase (JAK)

As tirosinas quinases intracelulares estão cada vez mais implicadas na patologia da DECH, potencialmente pela transmissão de mediadores inflamatórios. Ruxolitinibe, um inibidor de JAK1 e JAK2, está aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento de DECH aguda refratária a corticosteroide e DECH crônica (após o fracasso de uma ou duas linhas de terapia sistêmica). A aprovação para indicação em DECH crônica baseou-se nos resultados de um ensaio clínico aberto randomizado de fase 3 com ruxolitinibe, em comparação com a melhor terapia disponível para o tratamento da DECH crônica refratária a corticosteroide em pacientes que foram submetidos ao transplante alogênico de células-tronco.[139]

Inibidores da histona desacetilase (HDAC)

O vorinostate é um inibidor da histona desacetilase (HDAC) que demonstrou suprimir a produção de citocina pró-inflamatória e reduzir a DECH em modelos murinos de transplante de medula óssea.[140][141][142] Com base nesses dados pré-clínicos, foi conduzido um estudo de fase 1/2 para examinar a administração de vorinostate em combinação com tacrolimo e metotrexato após transplante alogênico de intensidade reduzida de doador aparentado de antígeno leucocitário humano (HLA) compatível.[143] A incidência cumulativa da DECH aguda, graus II-IV, no dia 100 foi de 22%.[143] Recidiva, mortalidade sem recidiva e sobrevida global em 2 anos foram de 20%, 9% e 70%, respectivamente.[143][144] Em um ensaio de fase 2 investigando vorinostate associado a tacrolimo e metotrexato como profilaxia para DECH após transplante de doador não aparentado em regime de condicionamento mieloablativo, a incidência cumulativa de DECH aguda (grau I-IV) no dia 100 foi de 22%.[145]

Profilaxia com corticosteroide

Um ensaio randomizado aberto constatou que a profilaxia de baixas doses de corticosteroides efetivamente reduziu a DECH aguda em pacientes de alto risco (com base na proporção de CD4:CD8 de enxerto alogênico de medula óssea).[146] No entanto, são necessárias mais evidências sobre a função dos corticosteroides para profilaxia de DECH antes que seu uso seja recomendado rotineiramente.

Profilaxia de agentes alquilantes

A ciclofosfamida pós-transplante isolada (na ausência de um inibidor de calcineurina) foi avaliada em um ensaio clínico randomizado e controlado com pacientes submetidos ao transplante de células-tronco compatível para HLA.[147]​ A ciclofosfamida pós-transplante foi associada com taxas similares de DECH crônica e sobrevida em relação ao tacrolimo e metotrexato (controle), além de uma tendência à redução da recidiva da doença.[147]​ Está em andamento um ensaio clínico randomizado de fase 3 (BMT CTN 1703) que compara ciclofosfamida/tacrolimo/micofenolato pós transplante com tacrolimo/metotrexato como esquema de profilaxia para DECH.[148][149]

Profilaxia com globulina antitimocítica de coelho

Revisões sistemáticas e metanálises indicam que a globulina antitimocítica (GAT) de coelho é benéfica como profilaxia para DECH.[150][151]​​​ Ensaios clínicos randomizados e controlados procuraram determinar a dose ideal de GAT de coelho para a prevenção da DECH aguda de grau II-IV em adultos (idade entre 14-65 anos) e crianças (idade entre 0-18 anos).[152][153]

Outras estratégias de profilaxia

Novas estratégias de profilaxia incluem alfa 1-antitripsina, abatacepte para transplante de doador não familiar com incompatibilidade HLA-7/8, profilaxia baseada em ciclofosfamida pós transplante no transplante de doador não familiar com incompatibilidade HLA, e vorinostate (um inibidor de histona desacetilase [HDAC]) combinado com tacrolimo e micofenolato.[154][155][156][157][158]

Infliximabe

Infliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico que se liga ao TNF-alfa e causa lise das células produtoras de TNF-alfa. Uma análise retrospectiva multicêntrica foi realizada em 32 pacientes que foram tratados com infliximabe para DECH aguda, graus II-IV.[106] A taxa de resposta completa foi de 19% e a taxa de resposta parcial foi de 40%. Pacientes homens mais jovens com comprometimento do trato gastrointestinal tiveram desfechos favoráveis. Observou-se um aumento da taxa de complicações infecciosas quando comparado a corticosteroides isoladamente.

Tocilizumabe

Tocilizumabe é um anticorpo monoclonal inibidor do receptor da IL-6 humanizado. Um estudo de fase 1/2 investigou o tocilizumabe combinado a um esquema de profilaxia padrão para DECH de ciclosporina e metotrexato. A incidência da DECH aguda, graus II-IV, no dia 100 foi de 12%. A incidência cumulativa de recidiva, DECH crônica e sobrevida global em 2 anos foi de 27%, 51% e 84%, respectivamente.[159]​ Um estudo subsequente duplo cego, randomizado de fase 3 relatou uma incidência reduzida não significativa de DECH aguda de grau II-IV entre pacientes com transplante alogênico de células-tronco que receberam tocilizumabe associado a ciclosporina/metotrexato (em comparação com pacientes que receberam placebo associado a ciclosporina/metotrexato).[160]​ A adição de tocilizumabe à profilaxia padrão para DECH não resultou em melhoras na sobrevida em longo prazo.[160]

Outros anticorpos monoclonais

Dados observacionais sugerem que basiliximabe, um anticorpo monoclonal quimérico humano-murino específico para receptor de interleucina-2-alfa, pode ter um papel no manejo da DECH dependente de corticosteroide ou refratária a corticosteroide.[161][162]​​[163]​ São necessários estudos adicionais.

Terapia celular

A European Medicines Agency conferiu a designação de medicamento órfão ao produto de células-tronco mesenquimais (MSC) remestemcel-L para DECH aguda. Atualmente, o Remestemcel-L é aprovado no Canadá e na Nova Zelândia para tratamento de DECH aguda em crianças e está disponível para adultos e crianças em oito países, dentre os quais os EUA, em um Expanded Access Program. Ele recebeu a designação de tramitação rápida ("fast track") da FDA para uso em crianças com DECH aguda refratária a corticosteroides.

Brincidofovir

Brincidofovir (também conhecido como CMX001) é um antiviral em investigação para a prevenção de infecção por citomegalovírus (CMV) em pacientes de transplante de células hematopoéticas (HCT). Um estudo controlado por placebo e com escala de dosagem demonstrou que o brincidofovir reduz significativamente a incidência de eventos envolvendo CMV em pacientes submetidos a HCT alogênico.[164] Um ensaio clínico subsequente controlado por placebo, randomizado de fase 3 constatou que brincidofovir não reduz a infecção por CMV clinicamente significativa até a semana 24 após o HCT; eventos adversos graves foram mais frequentes entre receptores de brincidofovir.[165]

BPX-501

BPX-501, uma terapia com células T derivadas do doador transduzidas com um gene suicida iC9, procura melhorar a recuperação protelada da imunidade adaptativa das células T que ocorre após o HCT. Há estudos clínico em andamento.[166][167]​​ A FDA concedeu a designação de medicamento órfão para BPX-501 para o tratamento da imunodeficiência e DECH após o transplante de células-tronco.

O uso deste conteúdo está sujeito ao nosso aviso legal