Abordagem

Os dois elementos principais para a terapia bem-sucedida em pacientes com aspergilose invasiva (AI) são:

  1. Reversão da imunodeficiência subjacente

  2. Introdução precoce de terapia antifúngica.

A terapia antifúngica pode ser definitiva, empírica ou preventiva.

  • O tratamento definitivo é fornecido em um cenário de diagnóstico provável/confirmado.

  • O tratamento empírico é fornecido em um diagnóstico suspeito em um paciente de alto risco com características clínicas sugestivas de infecção sem confirmação adicional (por exemplo, radiologia, sorologia).

  • A terapia preventiva é fornecida nos casos de forte suspeita de AI em um paciente de alto risco com características clínicas sugestivas associadas à presença de evidências adicionais (por exemplo, tomografia computadorizada [TC] sugestiva e/ou biomarcadores positivos).

Em casos ocasionais, uma abordagem cirúrgica para remover tecido infectado pode ter um papel fundamental para um desfecho bem-sucedido.

O tratamento da aspergilose pulmonar crônica (APC) depende do tipo. A aspergilose pulmonar cavitária crônica (APCC) pode exigir terapia antifúngica para estabilizar a progressão e melhorar os sintomas. O tratamento de aspergiloma simples em pacientes assintomáticos não é justificado. Não há dados de alta qualidade baseados em evidências para dar suporte ao uso de terapia antifúngica.[2] Em pacientes sintomáticos com hemoptise grave, deve-se considerar tratamento cirúrgico.

Aspergilose invasiva suspeita (possível diagnóstico)

Em pacientes de alto risco, a terapia empírica pode ser usada quando o diagnóstico de AI for suspeito (por exemplo, em pacientes neutropênicos com febre que não responde a agentes antibacterianos de amplo, espectro sem foco de infecção óbvio).[2] A febre pode ser causada por etiologia não fúngica. No entanto, como é difícil confirmar o diagnóstico, frequentemente empregam-se antifúngicos. Anfotericina B lipossomal ou equinocandina são os medicamentos usados nesse contexto.[96][97] As diretrizes da Infectious Diseases Society of America (IDSA) também recomendam o voriconazol.[2]

Aspergilose invasiva (diagnóstico confirmado/provável)

1. Reversão da imunodeficiência subjacente

O uso de fatores estimuladores de colônias pode reduzir a duração da neutropenia. A descontinuação ou redução da dose de corticosteroides pode ajudar a restaurar a função imunológica. No entanto, em muitas situações, a deficiência imunológica subjacente pode ser incorrigível (por exemplo, na presença de doença do enxerto contra o hospedeiro [DECH] grave). Nesses casos, geralmente o prognóstico é desfavorável. O diagnóstico precoce seguido pelo início precoce de terapia com agentes antifúngicos melhora o desfecho.[98]

2. Terapia antifúngica

As classes de medicamentos antifúngicos com boa atividade in vitro/in vivo contra as espécies Aspergillus incluem:

  • Polienos (por exemplo, anfotericina B)

  • Azólicos (por exemplo, voriconazol, posaconazol, isavuconazol)

  • Equinocandinas (por exemplo, caspofungina, micafungina).

O isavuconazol e o voriconazol são os medicamentos de primeira escolha no tratamento da AI confirmada/provável.[2][97][99] Embora as eficácias do isavuconazol e do voriconazol sejam semelhantes, o primeiro parece ter um melhor perfil de segurança.[16]

O voriconazol demonstrou ser mais seguro e efetivo que anfotericina B desoxicolato convencional.[100] No entanto, ele não foi comparado com nenhuma formulação lipídica de anfotericina B.

Existe uma associação bem estabelecida entre o voriconazol e as reações cutâneas. Isto inclui fototoxicidade e, principalmente, carcinoma de células escamosas cutâneo, que tem sido descrito como agressivo e multifocal, em vários relatos de casos.[101] Tais reações foram amplamente descritas em 1% a 2% dos pacientes que receberam >12 semanas de terapia.[102][103] A fotossensibilidade induzida pelo voriconazol resulta em eritema semelhante a queimadura de sol e é limitada aos locais expostos ao sol.[101] Os mecanismos subjacentes a isto não são claros e o estabelecimento de uma associação causal definitiva entre o voriconazol e o carcinoma de células escamosas exigirá mais estudos. Em pacientes que necessitam de tratamento de longa duração com voriconazol, a educação do paciente e o exame cuidadoso da pele devem ser realizados regularmente, juntamente com aconselhamento para evitar exposição excessiva ao sol e usar proteção ultravioleta generosamente.

Opções alternativas ao isavuconazol ou voriconazol são posaconazol ou uma formulação lipídica de anfotericina B, complexo lipídico de anfotericina B ou anfotericina B lipossomal.[104][105][106] O posaconazol demonstrou não inferioridade ao voriconazol no tratamento da aspergilose invasiva em um ensaio clínico randomizado e controlado; o posaconazol também foi associado a menos eventos adversos relacionados ao tratamento.[107] Em áreas de resistência aos azóis conhecida e crescente, uma formulação lipídica de anfotericina B deve ser considerada o agente de primeira linha até que os resultados do teste de resistência estejam disponíveis.[16] Tendo em vista o potencial nefrotóxico, a anfotericina B convencional não é mais favorecida.[108] AI por Aspergillus terreus pode não responder à anfotericina B.[19][20] Os pacientes geralmente apresentam melhora clínica/radiológica em 5 a 7 dias. A melhora é maior quando a imunodeficiência subjacente é corrigida - geralmente, o retorno de neutrófilos. Se o sistema imunológico continuar comprometido, o desfecho geralmente é desfavorável.

O monitoramento terapêutico dos medicamentos (MTM) é útil no manejo da AI com voriconazol, isavuconazol e posaconazol, quando disponível. Em caso de falha da terapia com voriconazol, isavuconazol ou com formulações lipídicas de anfotericina B, a deterioração clínica é aparente em 7 a 10 dias. Medidas adicionais incluem a verificação das concentrações séricas de voriconazol, troca de voriconazol para formulações lipídicas de anfotericina B e/ou uma equinocandina, ou adição de uma equinocandina à terapia com voriconazol para possível sinergia. A terapia combinada (um antifúngico azólico associado a uma equinocandina) pode ser mais eficaz que a monoterapia com um azólico.[109][110] Em pacientes em estado crítico, pode-se tentar a terapia combinada. Para terapia de resgate, vários medicamentos são usados simultaneamente como medida desesperada com uma taxa de sucesso de cerca de 40%.[111][112]

Pacientes com risco elevado de infecção fúngica invasiva com TC sugestiva e/ou biomarcadores positivos (por exemplo, galactomanana sérico) são candidatos para terapia preventiva com voriconazol. Procedimentos invasivos podem não proporcionar resultados positivos ou podem ser de difícil execução e, por isso, voriconazol é empregado com base em um diagnóstico presuntivo.[113]

A intervenção cirúrgica pode ser indicada em pacientes com lesões de AI contíguas aos grandes vasos ou ao pericárdio, hemoptise grave de uma única cavidade ou invasão da parede torácica. A presença de uma única lesão pulmonar anterior à quimioterapia intensiva ou ao transplante de células-tronco é outra indicação relativa para ressecção cirúrgica.[2][114][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Abordagem de tratamento para aspergilose invasivaCriado pelos autores [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@25991290

Aspergilose pulmonar crônica

Aspergiloma:

Pacientes com aspergiloma simples e estável que apresentam sintomas mínimos ou inexistentes não necessitam de tratamento.[2][115]

Não há evidências suficientes de que o aspergiloma responda a agentes antifúngicos. A terapia com anfotericina B por via intravenosa não se mostrou benéfica nesses pacientes. A penetração de anfotericina B nas cavidades pulmonares ficou abaixo do ideal e a instilação endobrônquica, intracavitária e por via inalatória de anfotericina B não demonstrou um benefício consistente.[2] Há somente relatórios anedóticos de que o tratamento com itraconazol ou voriconazol por via intravenosa pode ser efetivo. Em pacientes assintomáticos com aspergiloma, o monitoramento periódico com radiografia torácica é apropriado.

A embolização da artéria brônquica pode ser útil como medida de temporização em pacientes sintomáticos com hemoptise grave, embora a presença de vasos sanguíneos colaterais maciços faça com que o procedimento seja abaixo do ideal.[3][116] A ressecção cirúrgica pode ser necessária em hemoptise com risco de vida; porém, a morbidade/mortalidade pós-operatória ainda é uma grande preocupação. Complicações incluem sangramento, fístula broncopulmonar, empiema e insuficiência respiratória.[117][118] A terapia antifúngica peri e pós-operatória não é necessária como rotina, mas as diretrizes sugerem que, se houver um risco moderado de extravasamento cirúrgico do aspergiloma, a terapia antifúngica com um azol ou uma equinocandina pode ser usada para prevenir empiema por Aspergillus.[2][3]

Aspergilose pulmonar cavitária crônica (APCC):

Os pacientes com APCC são tratados com terapia antifúngica para interromper a progressão, melhorar os sintomas e minimizar a hemoptise.[115] O itraconazol e o voriconazol, ambos por via oral, são as opções preferenciais.[2][115] O posaconazol oral também pode ser considerado como uma opção alternativa se as opções preferenciais não puderem ser utilizadas. O tratamento dura no mínimo 6 meses e pode ser prolongado em alguns pacientes. O tratamento requer monitoramento terapêutico do medicamento e monitoramento de efeitos colaterais ou toxicidade relacionados ao medicamento.[2][3] Os pacientes devem ser tratados por médicos com experiência em terapia antifúngica. A terapia antifúngica intravenosa pode ser considerada em pacientes com doença progressiva ou que são intolerantes aos azóis ou desenvolvem resistência. Um ciclo inicial de terapia antifúngica intravenosa também pode ser considerado para alguns pacientes agudamente enfermos.[2][3] As opções incluem anfotericina B desoxicolato, anfotericina B lipossomal ou uma equinocandina (por exemplo, micafungina, caspofungina).

Aspergilose pulmonar fibrosante crônica (APFC):

A APFC geralmente resulta de APCC não tratada, embora possa representar falha do tratamento e progressão da doença. O tratamento antifúngico é igual ao tratamento para APCC e pode ser mantido indefinidamente.[3][4]

Aspergilose invasiva subaguda (AISA):

A AISA deve ser tratada da mesma forma que a AI aguda acima.[3]

Nódulo de Aspergillus:

Os nódulos de Aspergillus são diagnosticados após biópsia excisional, geralmente após suspeita de neoplasia maligna. Nódulos únicos completamente excisados podem não necessitar de terapia antifúngica, a menos que o paciente esteja imunocomprometido.[3][4] Nódulos únicos que não foram completamente removidos devem ser monitorados rigorosamente.

A terapia antifúngica também pode ser considerada em pacientes com múltiplos nódulos.[3]

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