Algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

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Estádio 0-A da Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (doença muito inicial 0 ou inicial A): possível candidato cirúrgico (boa função hepática)

1ª linha – considerar ressecção ou ablação térmica

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Estádio 0-A da Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (doença muito inicial 0 ou inicial A): possível candidato cirúrgico (boa função hepática)
1ª linha – 

considerar ressecção ou ablação térmica

A ressecção cirúrgica é o tratamento curativo ideal para CHC em pacientes com CHC solitário sem invasão vascular e funções normais da síntese hepática sem evidência de hipertensão portal.[6][7][56][84]​ A American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) recomenda que a ressecção cirúrgica seja o tratamento de primeira escolha para o CHC localizado na ausência de cirrose subjacente.[3]

Ela também pode ser considerada nos pacientes com cirrose com carga tumoral limitada, cirrose bem compensada sem hipertensão portal clinicamente significativa e um remanescente hepático futuro adequado (tipicamente >40%).[3]​ A ressecção hepática também é a opção de primeira escolha para os pacientes com CHC induzido pela hepatite B sem cirrose.

Os critérios de ressecção com base no estadiamento do BCLC incluem: CHC solitário confinado ao fígado; nenhuma evidência radiográfica de invasão das vasculaturas hepáticas; nenhuma evidência radiográfica de metástase contígua ou distante; função hepática bem preservada, sem hipertensão portal.[84]

Estabelecer reserva hepática suficiente antes de considerar a ressecção do CHC é importante; existe o risco de potencial insuficiência hepática após ressecção em fígados cirróticos. A taxa de sobrevida em 5 anos é de até 90% em pacientes cuidadosamente selecionados.[85]

A hemorragia pós-operatória e a insuficiência hepática são as complicações mais comuns após a ressecção. Essas complicações são mais comuns em pacientes com cirrose e reserva funcional deficiente. Metanálises mostraram que a hepatectomia laparoscópica é segura e praticável em pacientes selecionados de CHC; os pacientes que a fizeram têm menos necessidade de transfusão de sangue, permanências mais curtas no hospital e menos complicações pós-operatórias.[86][87]

O tratamento de pacientes com comorbidades deve ser decidido com base em cada caso e depende da gravidade da comorbidade e do estado funcional do paciente.

A ablação por radiofrequência (ARF) é um tratamento curativo que pode ser considerado como uma terapia alternativa de primeira linha para CHC em estádio muito precoce (BCLC-0) e precoce (BCLC-A).[3][6][7]​​​​[80] Uma metanálise constatou que a sobrevida global em 5 anos e as taxas de recorrência foram semelhantes em pacientes com CHC em estádio muito precoce tratados com ARF, em comparação com pacientes tratados com ressecção cirúrgica.[88]

Uma revisão Cochrane não encontrou evidências de diferenças na mortalidade por todas as causas no acompanhamento máximo entre a cirurgia e a ARF em indivíduos com CHC em estádio muito inicial ou inicial que eram elegíveis para cirurgia.[89] [ Cochrane Clinical Answers logo ] A mortalidade relacionada ao câncer foi menor no grupo da cirurgia, em comparação com o grupo da ARF (razão de chances 0.35, intervalo de confiança [IC] de 95% 0.19 a 0.65). Os eventos adversos graves foram maiores no grupo da cirurgia, em comparação com o grupo da ARF (razão de chances 17.96, IC de 95% 2.28 a 141.60). De maneira geral, a qualidade das evidências foi baixa, e recomenda-se a realização de ensaios clínicos randomizados e controlados adicionais.[89]

A ablação por micro-ondas (AMO) é uma forma alternativa de ablação térmica. A AMO é menos afetada pelo efeito dissipador de calor, em comparação com a ARF, significando que a eficácia do tratamento é menos afetada por vasos localizados perto do tumor.[90] Até o momento, nenhuma boa evidência favorece uma forma de ablação térmica em detrimento da outra. Uma metanálise que incluiu apenas ensaios clínicos randomizados e controlados constatou que a AMO pode reduzir a recorrência em longo prazo e melhorar a sobrevida em 5 anos, em comparação com a ARF.[91]​ Outra metanálise constatou que há maior ablação total e menor progressão do tumor local com AMO, em comparação com a ARF, sem diferença nas duas modalidades de sobrevida.[92]​ Os desfechos da AMO laparoscópica e percutânea e da AMO e ARF foram comparados em pacientes com CHC e metástases hepáticas colorretais com lesões <5 cm.[93][94]​​​ Embora as evidências sejam limitadas, perfis de segurança e viabilidade semelhantes foram observados para AMO e ARF, e qualquer uma das técnicas pode ser considerada em pacientes adequadamente selecionados.[94]​ Desfechos semelhantes foram observados com AMO laparoscópica e percutânea.[93][94]​​ Enquanto a AMO laparoscópica apresentou melhor controle local, a AMO percutânea apresentou menores taxas de complicação, sugerindo que qualquer abordagem pode ser usada dependendo de fatores específicos do paciente.[94]

Estádio 0-A da BCLC (doença muito inicial 0 ou inicial A): não candidato à ressecção hepática

1ª linha – transplante de fígado

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Estádio 0-A da BCLC (doença muito inicial 0 ou inicial A): não candidato à ressecção hepática
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candidato a transplante
1ª linha – 

transplante de fígado

O transplante de fígado traz ao paciente a possibilidade de cura do câncer e da doença hepática subjacente. Ele é uma opção para os pacientes que têm um alto escore no modelo para doença hepática terminal (Model End-Stage Liver Disease, MELD), com CHC dentro dos critérios de Milão. São eles uma lesão única ≤5 cm, ou 2-3 lesões sendo todas ≤3 cm, ausência de evidência de invasão vascular macroscópica, ausência de metástase para linfonodos regionais ou extra-hepática à distância e com boa capacidade funcional para atividade.[3]​[69]

Muitos pacientes elegíveis para o transplante de fígado podem se tornar inelegíveis devido a uma deterioração no quadro clínico (como consequência do período prolongado de espera na lista de espera de doador cadáver). Portanto, o transplante de doador vivo é uma alternativa. Uma revisão sistemática contatou que o transplante de fígado de doador vivo para CHC tem desfechos de sobrevida e perioperatórios comparáveis ao da doação de doadores falecidos.[95]

Considerar – quimioembolização transarterial (TACE) ou radioembolização transarterial (TARE) e/ou terapia-ponte de ablação por radiofrequência (ARF)

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Estádio 0-A da BCLC (doença muito inicial 0 ou inicial A): não candidato à ressecção hepática
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candidato a transplante
Considerar – 

quimioembolização transarterial (TACE) ou radioembolização transarterial (TARE) e/ou terapia-ponte de ablação por radiofrequência (ARF)

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A TACE ou TARE e/ou ARF pode ser usada como terapia-ponte para minimizar o risco de evolução do tumor enquanto os pacientes aguardam o transplante, principalmente se o tempo de espera for superior a 3-6 meses.[6][7]

A TACE usa gelatina para obstruir o suprimento de sangue arterial do tumor e induzir a necrose isquêmica do tumor.

A TARE envolve uma injeção transarterial de microesferas marcadas com ítrio-90 que emitem partículas beta prejudiciais; isso causa a morte celular induzida por radiação local, minimizando os danos ao tecido circundante.[90]

O princípio básico na ARF é a geração de calor, que induz a necrose coagulativa do tumor.

1ª linha – ARF

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Estádio 0-A da BCLC (doença muito inicial 0 ou inicial A): não candidato à ressecção hepática
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paciente não candidato a transplante
1ª linha – 

ARF

A ARF é o padrão de assistência para o CHC em estádio muito inicial ou inicial (BCLC em estádio 0-A) nos pacientes que não são candidatos a ressecção ou transplante.[6][7][80]

Os critérios para transplante de fígado são: lesão única ≤5 cm, ou 2-3 lesões, todas ≤3 cm, ausência de evidência de invasão vascular macroscópica, ausência de metástase para linfonodos regionais ou extra-hepática à distância e com boa capacidade funcional para atividade.[3]​[69]

O princípio básico é a geração de calor, que induz a necrose coagulativa do tumor. A ablação térmica é mais eficaz em tumores ≤3 cm e é contraindicada em lesões em locais específicos, como no domo do fígado, perto de grandes vasos, perto da árvore biliar ou perto de órgãos como a vesícula biliar, devido ao risco de lesão a essas estruturas.[6][7]

2ª linha – TACE ou TARE ou injeção percutânea de etanol (IPE)

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Estádio 0-A da BCLC (doença muito inicial 0 ou inicial A): não candidato à ressecção hepática
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paciente não candidato a transplante
2ª linha – 

TACE ou TARE ou injeção percutânea de etanol (IPE)

A TACE pode beneficiar pacientes assintomáticos selecionados com função hepática preservada (estádio A da BCLC para estádio B da BCLC de doença inicial intermediária) com carga tumoral baixa, que não são candidatos a cirurgia ou ablação local.[6]

A TACE usa gelatina para obstruir o suprimento de sangue arterial do tumor e induzir a necrose isquêmica do tumor.

A TARE é um tratamento alternativo para pacientes com doença de baixo volume, com resultados semelhantes a outras estratégias de tratamento com intenção curativa, como a ablação. A TARE envolve uma injeção transarterial de microesferas marcadas com ítrio-90 que emitem partículas beta prejudiciais; isso causa a morte celular induzida por radiação local, minimizando os danos ao tecido circundante.[90]

A IPE é uma alternativa razoável para pacientes com CHC em estádio 0-A da BCLC que não são candidatos para cirurgia ou ablação térmica.​[80][87]​

O princípio básico da IPE é a destruição do tumor por substâncias químicas.

A IPE é eficaz para CHC menor de 2 cm; a IPE pode não causar necrose suficiente de grandes tumores devido ao tamanho e volume. Constatou-se que 96% dos pacientes com tumores ≤2 cm alcançam resposta completa à IPE, em comparação com 78% dos pacientes com tumores de 2.1 cm a 3.0 cm e 56% dos pacientes com tumores >3 cm.[98]

BCLC de estádio B: doença intermediária

1ª linha – TACE ou TARE

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BCLC de estádio B: doença intermediária
1ª linha – 

TACE ou TARE

A TACE geralmente é o tratamento para os pacientes com CHC multinodular sem invasão vascular ou disseminação extra-hepática e com função hepática relativamente bem preservada (ou seja, doença em estádio B da BCLC).[3]​

Ficou comprovado que a TACE melhora a sobrevida de 2 anos em pacientes com CHC irressecável com bom status funcional e cirrose compensada.[99]

A TACE é baseada no princípio de causar a obstrução arterial do tumor usando gelatina através da angiografia para induzir a necrose isquêmica do tumor. A injeção de agentes quimioterápicos localizados (cisplatina, doxorrubicina ou mitomicina C) por TACE eleva os níveis desses agentes dentro do tumor, enquanto minimiza a toxicidade sistêmica. Uma microesfera farmacológica foi desenvolvida para melhorar a administração do medicamento no tumor e reduzir a disponibilidade sistêmica.[100]

A trombose da veia porta, a doença hepática descompensada e o câncer hepático em estádio terminal são contraindicações para TACE.

A TARE é outra opção de tratamento para pacientes com CHC multifocal.[3]​ Estudos que compararam a TARE e a TACE mostraram taxas de sobrevida e de complicações semelhantes, com potencialmente menos dor e toxicidade pelo procedimento com a TARE.[90]

Considerar – ablação percutânea

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BCLC de estádio B: doença intermediária
Considerar – 

ablação percutânea

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A combinação de TACE com a ablação percutânea, a qual inclui a IPE ou a ARF, também é usada nos pacientes com CHC. Uma metanálise demonstrou que a TACE combinada com o tratamento de ablação percutânea melhorou a sobrevida global em 1, 2 e 3 anos, em comparação com a monoterapia.[102]

BCLC de estádio C: doença avançada

1ª linha – Terapia sistêmica

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BCLC de estádio C: doença avançada
1ª linha – 

Terapia sistêmica

O atezolizumabe associado a bevacizumabe é recomendado como o tratamento de primeira linha de escolha para pacientes com CHC avançado (estádio C do BCLC) com doença hepática de classe A de Child-Pugh e capacidade funcional 0-1 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), após o tratamento de varizes esofágicas, se presentes.[3][6][7][64]​​​​​​​[103][104]​​[105]​​​​​​[106]​ Um estudo de fase 3 (IMbrave150) em pacientes com CHC localmente avançado ou metastático constatou que atezolizumabe associado a bevacizumabe aumentou significativamente a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão após 12 meses, em comparação com sorafenibe.[107][108]​​​​ Em um acompanhamento mediano de 15.6 meses, a sobrevida global mediana com a terapia combinada foi significativamente melhor (19.2 vs. 13.4 meses, razão de riscos estimada para morte de 0.66, IC de 95%: 0.52 a 0.85).[109] O atezolizumabe/hialuronidase subcutâneo pode substituir o atezolizumabe intravenoso.[64]

O durvalumabe associado ao tremelimumabe também é recomendado como opção de terapia sistêmica de primeira linha de escolha para o tratamento de CHC avançado.[64][106]​ Os resultados positivos foram relatados em um estudo de fase 3, randomizado, aberto e multicêntrico que comparou durvalumabe associado a tremelimumabe, durvalumabe isolado e sorafenibe isolado, para pacientes com CHC irressecável que não receberam terapia sistêmica prévia e que não são elegíveis para terapia locorregional.[110] O durvalumabe associado ao tremelimumabe demonstrou melhorar significativamente a sobrevida global versus sorafenibe.[111]

Outros esquemas terapêuticos de primeira linha que podem ser oferecidos a pacientes com CHC avançado incluem durvalumabe isolado, lenvatinibe, sorafenibe, tislelizumabe ou pembrolizumabe.[64]​ O sorafenibe pode ser considerado em pacientes selecionados com doença hepática de classe B de Child-Pugh.[112] O sorafenibe melhora a sobrevida global, com um perfil de toxicidade aceitável.[112][113]

Em um grande ensaio clínico multicêntrico randomizado de fase 3, lenvatinibe não foi inferior a sorafenibe em relação à sobrevida global em pacientes com CHC avançado não tratado.[114] De maneira geral, as taxas de eventos adversos foram similares entre os outros grupos, mas a hipertensão foi mais comum entre os pacientes tratados com lenvatinibe que com sorafenibe.[114] Levatinibe é recomendado no Reino Unido para pacientes com CHC avançado não tratado apenas se tiverem insuficiência hepática com classe de Child-Pugh A e capacidade funcional do ECOG de 0 ou 1.[115]

A escolha da terapia de segunda linha pode depender do que foi usado na primeira linha.

A terapia de segunda linha com inibidor de tirosina quinase (ou seja, sorafenibe, lenvatinibe, cabozantinibe ou regorafenibe) pode ser considerada para pacientes que apresentam evolução com a terapia de primeira linha.[6][7][64]​​​[106]​​​ O pembrolizumabe ou o nivolumabe intravenoso associado a ipilimumabe também são opções razoáveis de segunda linha após a progressão na terapia de primeira linha.[64][106]​​​​​[116]​

O nivolumabe está disponível como formulação intravenosa e formulação subcutânea; no entanto, a formulação subcutânea (nivolumabe/hialuronidase) não é aprovada para uso concomitante com ipilimumabe intravenoso.[64]

Regorafenibe, nivolumabe, pembrolizumabe e cabozantinibe fornecem benefício de sobrevida quando prescritos como segunda linha para pacientes que progridem com sorafenibe.[117][118][119][120][121]​ No Reino Unido, regorafenibe é recomendado para o tratamento de CHC irressecável avançado em adultos que administraram sorafenibe, mas apenas se tiverem insuficiência hepática com classe de Child-Pugh A e capacidade funcional do ECOG de 0 ou 1.[122]​ Além disso, com base em evidências de ensaio clínico sobre a eficácia de cabozantinibe e na comparação indireta de cabozantinibe com regorafenibe, o cabozantinibe é recomendado como alternativa a regorafenibe para o tratamento de CHC avançado em adultos que receberam sorafenibe, desde tenham insuficiência hepática de classe A de Child-Pugh A e capacidade funcional do ECOG de 0 ou 1.[123]​ Nenhuma terapia sistêmica demonstrou ser eficaz como terapia adjuvante no CHC após ressecção ou ablação.

Siga as diretrizes do protocolo clínico local para dosagem.

Opções primárias

Atezolizumabe

ou

atezolizumabe/hialuronidase

--E--

bevacizumabe

ou

Durvalumabe

e

tremelimumabe

ou

Durvalumabe

ou

lenvatinibe

ou

sorafenibe

ou

Tislelizumabe

ou

pembrolizumabe

Opções secundárias

sorafenibe

ou

lenvatinibe

ou

cabozantinibe

ou

regorafenibe

ou

nivolumabe

e

ipilimumabe

ou

pembrolizumabe

2ª linha – TARE

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BCLC de estádio C: doença avançada
2ª linha – 

TARE

A TARE tem sido usada em alguns pacientes com doença avançada para prolongar a sobrevida. Ela se mostrou segura na presença de invasão tumoral limitada da veia porta.​[64]​​​ A função hepática subjacente, a capacidade funcional e/ou a derivação hepatopulmonar podem limitar o uso dessa técnica. Os pacientes com doença multifocal geralmente necessitam de tratamento lobar em estágios, o que pode aumentar o risco de doença hepática induzida por radiação.[90]

BCLC de estádio D: doença em estágio terminal

1ª linha – cuidados de hospice (± transplante de fígado em candidatos selecionados)

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BCLC de estádio D: doença em estágio terminal
1ª linha – 

cuidados de hospice (± transplante de fígado em candidatos selecionados)

Alguns pacientes com cirrose Child-Pugh classes C e CHC dentro dos critérios de Milão podem ser candidatos para o transplante de fígado.

Caso contrário, não há tratamento específico para o CHC em estágio terminal. Esses pacientes são tipicamente encaminhados para cuidados paliativos.

CONTÍNUA

recidiva

1ª linha – reavaliação para terapia apropriada

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CONTÍNUA
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recidiva
1ª linha – 

reavaliação para terapia apropriada

A recorrência do tumor pode ser causada pela resposta incompleta ao tratamento, disseminação do CHC original ou pela oncogênese de novo resultante da doença hepática subjacente. O tratamento da recorrência segue os mesmos princípios e diretrizes que os da doença primária. Além disso, a doença hepática subjacente deve ser tratada para reduzir o risco de oncogênese de novo.

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