Etiologia
A etiologia do CHC é multifatorial.[13]
A cirrose é o principal fator de risco predisponente. Os principais fatores de risco para cirrose e, portanto, as principais causas de CHC em todo o mundo são infecções crônicas pelo vírus da hepatite B e pelo vírus da hepatite C, doença hepática gordurosa associada a disfunção metabólica (DHGDM; anteriormente conhecida como doença hepática gordurosa não alcoólica) e a doença hepática relacionada ao álcool. A DHGDM é causa de CHC que cresce em ritmo mais acelerado nos EUA, Reino Unido e França.[14][15] Há um efeito sinérgico significativo entre o consumo elevado de bebidas alcoólicas, infecção pelo vírus da hepatite e diabetes mellitus no desenvolvimento do CHC.[16][17]
A resistência insulínica que causa esteatose hepática associada a disfunção metabólica (anteriormente conhecida como esteatose hepática não alcoólica) associada a diabetes mellitus, obesidade e síndrome metabólica tem sido implicada como um fator de risco para CHC em pacientes que não têm hepatite viral ou consomem quantidades elevadas de bebidas alcoólicas.[16][18] Além disso, uma história familiar de câncer hepático em um parente de primeiro grau parece ser um fator de risco significativo para o desenvolvimento de CHC. No entanto, a natureza exata dessa relação ainda não é totalmente compreendida.[19]
O impacto dos outros fatores de risco para cirrose que leva ao CHC, como exposição a aflatoxina, hemocromatose hereditária, deficiência de alfa 1-antitripsina, colangite biliar primária, colangite esclerosante primária, porfiria cutânea tardia, meio de contraste radioativo contendo dióxido de tório, tabagismo, pílula contraceptiva oral combinada e esteroides androgênicos, continua inadequadamente compreendidos.[11]
O CHC também ocorre em pacientes sem qualquer fator de risco conhecido; aproximadamente um quarto dos pacientes com CHC não apresentam fatores de risco conhecidos.
Fisiopatologia
Inflamação crônica e cirrose desempenham um papel importante na carcinogênese hepatocelular. Estudos moleculares e com animais recentes identificaram fatores-chave e perfis mutacionais, bem como subclasses moleculares de CHC. Um melhor entendimento dessas desregulações moleculares permitirá a descoberta de nova quimioprevenção e tratamento direcionado.[20]
A aquisição de uma infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) no início da vida resulta em duração mais longa da doença, que pode levar a inflamação crônica e cirrose. O HBV é um carcinógeno direto e pode causar metilação do gene P16, que é uma causa conhecida de carcinogênese hepatocelular levando ao CHC.[21][22] Além disso, foi observada que a mutação do gene X do HBV também tem um papel na etiologia.[23]
Foi formulada a hipótese de que altos níveis de estrogênio e peroxidação lipídica em pacientes com vírus da hepatite C (HCV) crônica podem resultar no desenvolvimento de carcinoma.[24] O CHC relacionado ao HCV é quase sempre decorrente de cirrose, mas pode se desenvolver em pacientes que não têm cirrose.
A infecção crônica por HBV e HCV com distúrbios metabólicos pode levar à geração de espécies reativas de oxigênio devido ao estresse oxidativo e pode causar danos ao ácido desoxirribonucleico (DNA), resultando na mutação de genes relacionados ao câncer como o p53.[17][25]
A aflatoxina é uma micotoxina naturalmente produzida por muitas espécies de Aspergillus, e comumente contamina grãos de soja. Em pacientes que tinham tido uma exposição em longo prazo à aflatoxina, foi observado que ela causa mutações no gene supressor de tumores p53.[26]
A patogênese do CHC geralmente começa com o desenvolvimento de nódulos displásicos, que podem ser classificados como displasia de alto ou baixo grau, de acordo com o grau de displasia observado no exame microscópico do nódulo do fígado.[27] A displasia de alto grau é uma condição pré-cancerosa causando uma alta taxa de conversão para CHC. Quase um terço de nódulos displásicos de alto grau podem evoluir para CHC em um período de 2 anos, enquanto mais de 80% dos nódulos displásicos evoluem para CHC em 5 anos.[28]
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Espécime de ressecção parcial do fígado mostrando um nódulo tumoral de carcinoma hepatocelular (CHC) bem circunscrito, sólido e relativamente homogêneoDo acervo de Badar Muneer MD, Florida Hospital Transplant Center, Orlando, FL; usado com permissão [Citation ends].
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