Câncer de pâncreas

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Todos os pacientes com suspeita de câncer de pâncreas devem ser examinados e tratados de imediato por uma equipe de especialistas para assegurar o diagnóstico imediato e tratamento precoce.

O tratamento se fundamenta na extensão da doença, sendo a ressecção cirúrgica o único tratamento potencialmente curativo.

No caso de doença mais extensa, os tratamentos alternativos incluem cirurgia paliativa para alívio dos sintomas e a colocação de endoprótese biliar por via endoscópica ou percutânea para alívio da icterícia. A colocação de endoprótese por via endoscópica é mais segura do que a inserção percutânea e, portanto, deve ser usada sempre que possível.[42] Pode-se utilizar a quimioterapia e a radioterapia como tratamentos paliativos e como tratamentos adjuvantes à cirurgia.[42] As decisões quanto ao manejo e à capacidade de ressecção devem ser tomadas por uma equipe multidisciplinar.

Como o prognóstico é geralmente desfavorável, os ensaios clínicos oferecem alternativas adequadas de tratamento de pacientes em qualquer estágio da doença e a inclusão do paciente nestes estudos deve ser considerada antes da opção por abordagens paliativas.[43]

Doença ressecável (estádios 1 e 2)

Todos os pacientes com câncer de pâncreas ressecável devem ser encaminhados à ressecção cirúrgica em um centro especializado com alto volume de cirurgias para aumento das taxas de ressecção e redução da morbidade e da mortalidade.[77][78]

Geralmente, os critérios aceitos para doença ressecável incluem: um tumor sem evidências de comprometimento da artéria mesentérica superior (AMS), do eixo celíaco ou artéria hepática comum (AHC); confluência venosa mesentérica-portal patente (ou contato <180° sem irregularidade no contorno da veia); e sem evidências de metástases à distância. Contudo, as abordagens no caso de pacientes com presença de comprometimento locorregional varia de instituição para instituição. Os critérios para tumores ressecáveis limítrofes incluem pinçamento da veia mesentérica superior (VMS) ou da veia porta, envolvimento circunferencial (de um vaso sanguíneo) <180° da artéria mesentérica superior, envolvimento circunferencial ou encarceramento da artéria hepática (se passível de reconstrução), oclusão de um segmento curto da veia mesentérica superior passível de ressecção, ou, no caso de tumores na cauda do pâncreas, encarceramento da artéria mesentérica superior ou do tronco celíaco <180°.[1][72]

Tratamento cirúrgico

A ressecção cirúrgica é o tratamento de escolha em pacientes com doença ressecável.[42] O tipo e a extensão da cirurgia dependem do local onde o tumor se encontra. Os procedimentos mais amplamente utilizados são a duodenopancreatectomia proximal com antrectomia (procedimento de Kausch-Whipple) ou duodenopancreatectomia com preservação do piloro (procedimento Traverso-Longmire) nos tumores na cabeça do pâncreas. A duodenopancreatectomia com preservação do piloro pode propiciar níveis de qualidade de vida e sobrevida comparáveis aos da duodenopancreatectomia do tipo de Kausch-Whipple.[79][80] [ ] Após a duodenopancreatectomia, a continuidade intestinal pode ser reconstruída pela via antecólica ou retrocólica.[81] A cirurgia com linfadenectomia extensa e/ou excisão parcial do plexo nervoso ao redor da artéria mesentérica superior e do eixo celíaco está associada a aumentos dos efeitos adversos quando comparada com a ressecção padrão, sem proporcionar nenhum benefício de sobrevida.[82][83] Alguns pacientes podem requerer ressecções extensas, incluindo pancreatectomia total ou da veia porta, realizadas em centros médicos especializados, as quais, porém, não se traduzem em maior sobrevida quando realizadas em caráter rotineiro.[18] A pancreatectomia esquerda (com esplenectomia) é apropriada no caso de tumores localizados no corpo ou na cauda do pâncreas (raros).[84] Uma revisão sistemática comparando a pancreatectomia distal aberta com a laparoscópica sugere que a abordagem laparoscópica pode ser mais segura em casos selecionados de pacientes com câncer.[85] [ ] Outra revisão sistemática e metanálise também constataram que a pancreatectomia distal laparoscópica é superior à pancreatectomia distal por via aberta, e a abordagem laparoscópica demonstrou taxas mais altas de ressecção R0 e menor tempo de terapia adjuvante que a abordagem por via aberta.[86] Alguns outros benefícios da abordagem laparoscópica incluem menos sangramento, menor tempo de internação hospitalar e menos complicações.[87][88]
A laparoscopia de estadiamento para descartar metástases não detectadas com exames de imagem pode ser apropriada antes da ressecção do tumor para alguns pacientes, particularmente aqueles com maior risco de doença disseminada (CA 9-9 muito elevado, tumor primário grande, linfonodos regionais grandes, perda de peso excessiva, dor ou achados de imagem suspeitos).[1]
Pacientes com sintomas de colangite (ou cuja cirurgia definitiva será protelada por >10 dias por razões logísticas) podem necessitar de endoprótese biliar interna. Se uma endoprótese for colocada antes da cirurgia, uma endoprótese de metal autoexpandível deve ser colocada por via endoscópica.[42] Recomenda-se também a colocação temporária de endoprótese em pacientes submetidos a terapia de indução neoadjuvante antes da cirurgia no âmbito de um ensaio clínico. A colocação de endoprótese de rotina em pacientes com icterícia antes da ressecção não é recomendada; não há melhora no desfecho cirúrgico, podendo aumentar o risco de complicações infecciosas.[42][89]

Terapia neoadjuvante

A terapia neoadjuvante (tratamento administrado antes da cirurgia para reduzir o tamanho ou extensão do tumor, a fim de aumentar as chances de remoção cirúrgica bem-sucedida de todo o tecido tumoral) permanece sob investigação no câncer de pâncreas.[90]
Quimioterapia combinada neoadjuvante ou quimiorradioterapia à base de fluoruracila pode ser oferecida a: pacientes nos quais haja suspeita clínica (mas sem evidências radiológicas) de doença metastática; pacientes com capacidade funcional limítrofe que podem melhorar com terapia sistêmica.No entanto, não foi relatada nenhuma melhora significativa na sobrevida.[91][92][93]
Em um ensaio clínico randomizado e controlado com 246 pacientes com câncer de pâncreas ressecável ou limítrofe ressecável, a quimiorradioterapia neoadjuvante, seguida por cirurgia e quimioterapia adjuvante, não conferiu um benefício de sobrevida global significativo em comparação com a cirurgia imediata seguida de quimioterapia adjuvante.No entanto, foi associada a uma sobrevida livre de doença significativamente melhor.[94]
Tecnicamente, é raro que tumores irressecáveis se tornem ressecáveis pela terapia neoadjuvante.[95][96]

Terapia adjuvante

A terapia adjuvante consiste em tratamento administrado após a cirurgia para minimizar o risco de recidiva decorrente de doença oculta.A terapia adjuvante demonstrou melhorar a sobrevida global nos grupos de controle e experimental, em ensaios clínicos de fase 3.[90] Pacientes com câncer de pâncreas removido que não receberam terapia neoadjuvante devem ser submetidos a 6 meses de quimioterapia adjuvante.[95]
A American Society for Clinical Oncology (ASCO) recomenda uma combinação modificada de ácido folínico, fluoruracila, irinotecano e oxaliplatina (mFOLFIRINOX).[95] A orientação baseia-se em um ensaio clínico aberto randomizado e multicêntrico envolvendo 493 pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático removido. O estudo revelou que a terapia adjuvante com mFOLFIRINOX melhorou significativamente a sobrevida em comparação com a monoterapia com gencitabina (53.5 meses vs. 35.5 meses).[97] Se esta combinação for contraindicada, a ASCO recomenda a terapia dupla com gencitabina e capecitabina, ou monoterapia com gencitabina, ou fluoruracila associada a ácido folínico.[95] O ácido folínico potencializa os efeitos da fluoruracila, sendo, portanto, comumente administrado de forma concomitante com esse medicamento. Tanto a gencitabina quanto a fluoruracila inibem a sintase do timidilato, enzima necessária à síntese do nucleotídeo timidina.
O esquema duplo adjuvante de gencitabina e capecitabina é recomendado pelo National Institute for Health and Care Excellence (NICE) do Reino Unido, na ausência de preocupações com toxicidade ou tolerância.[42] Um ensaio clínico aberto randomizado e multicêntrico envolvendo 732 pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático removido revelou que a terapia adjuvante com capecitabina associada à gencitabina melhorou significativamente a sobrevida em comparação à monoterapia com gencitabina (28.0 vs. 25.5 meses).[98]
A quimiorradioterapia adjuvante permanece controversa nos casos de câncer com remoção incompleta. Os dados do ESPAC-1 e da metanálise sugerem que a quimiorradioterapia parece prolongar a sobrevida apenas em cânceres incompletamente excisados (ressecção R1 ou R2).[99][100] Caso a quimiorradioterapia seja a opção de tratamento, recomenda-se implementá-la à base de fluoruracila combinada com gencitabina sistêmica.[101][102][103]
A quimioterapia ou quimiorradioterapia adjuvante só deve ser considerada em pacientes que se recuperaram adequadamente da cirurgia.[42] O ideal seria iniciar o tratamento até 4-8 semanas após a cirurgia. No entanto, dados relacionados ao tempo da quimioterapia adjuvante sugerem que atrasos no tratamento pós-operatório de até 12 semanas não afetam negativamente os desfechos, desde que sejam concluídos 6 ciclos de quimioterapia adjuvante.[104]
O papel da quimioterapia adjuvante em pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante está sob investigação. Um estudo de coorte de 520 pacientes investigou o efeito da quimioterapia adjuvante em pacientes com câncer de pâncreas ressecável, limítrofe ou localmente avançado, que receberam FOLFIRINOX neoadjuvante. A quimioterapia adjuvante foi associada à melhora da sobrevida global (SG) em pacientes com doença linfonodal positiva, em comparação com ausência de quimioterapia adjuvante (SG mediana 26 vs. 13 meses). A quimioterapia adjuvante não foi associada à melhora da sobrevida em pacientes com doença linfonodal negativa.[105] Estudos prospectivos randomizados são necessários.

Doença localmente avançada irressecável (estádio 3)

A doença localmente avançada irressecável inclui tumores que comprometam estruturas adjacentes de tal forma que os tornem irressecáveis, ainda que ausentes quaisquer evidências de doença metastática. Metástases em linfonodos regionais localizados fora do campo de ressecção são consideradas irressecáveis.[1]

Dois estudos compararam a ressecção pancreática com o tratamento paliativo sistêmico em pacientes com doença localmente avançada.[106] Embora a qualidade das evidências seja baixa com alto risco de viés, pacientes cuidadosamente selecionados podem se beneficiar da ressecção cirúrgica quando há experiência suficiente e eles estão dispostos a aceitar a morbidade potencialmente aumentada associada à cirurgia.[106] [ ] A ressecção pode ser viável após o tratamento sistêmico com quimioterapia ou quimiorradiação em pacientes com boa capacidade funcional.[1]

Pacientes com obstrução biliar devem receber tratamento paliativo com inserção de endoprótese por endoscopia no ducto biliar.[1] Pacientes com obstrução da saída gástrica ou duodenal podem se beneficiar de gastrojejunostomia com ou sem tubo J ou colocação de endoprótese enteral.[1]

Cirurgia ou inserção de endoprótese por via endoscópica em caráter paliativo

A inserção endoscópica de uma endoprótese biliar metálica é preferível às abordagens cirúrgicas.[1] Drenagem biliar percutânea (com posterior internalização do dreno) ou bypass entérico biliar aberto podem ser considerados em pacientes selecionados com maior expectativa de vida.[1]
A gastrojejunostomia paliativa pode ser apropriada para pacientes com obstrução da saída gástrica ou duodenal e boa capacidade funcional. Se um paciente tiver uma capacidade funcional desfavorável, a colocação de endoprótese enteral ou gastrostomia endoscópica percutânea deve ser considerada. A drenagem biliar deve ser assegurada antes da colocação da endoprótese enteral.[1]

Quimioterapia ou quimiorradioterapia ou radioterapia corporal estereotáxica ou imunoterapia

Após o alívio da obstrução biliar e, se necessário, da obstrução gástrica, é administrado um tratamento sistêmico com quimioterapia ou quimiorradioterapia combinada para controle do tumor.
O esquema FOLFIRINOX (ácido folínico, fluoruracila, irinotecano e oxaliplatina) ou FOLFIRINOX com dosagem modificada, ou terapia combinada de gencitabina e nanopartícula de paclitaxel ligada à albumina (nab-paclitaxel) são as opções de tratamento preferenciais para pacientes com boa capacidade funcional.[1][107][108][109] [ ] Um estudo randomizado de fase 2 relatou que o tratamento com nab-paclitaxel teve eficácia e segurança semelhantes ao tratamento com nab-paclitaxel seguido por FOLFIRINOX, em pacientes com câncer de pâncreas localmente avançado.[109] Os esquemas alternativos incluem quimioterapia combinada à base de gencitabina, com um análogo da platina (oxaliplatina ou cisplatina) ou uma fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina).[3][110][111][112] [ ] A adição de erlotinibe (um inibidor de tirosina quinase HER1/EGFR oral) permanece controversa. Os estudos iniciais sugeriram um benefício de sobrevida muito modesto (2 semanas), mas nenhuma diferença significativa na sobrevida global foi observada quando os pacientes com câncer de pâncreas localmente avançado foram randomizados para gencitabina ou gencitabina associada a erlotinibe.[113][114][115]
O esquema NALIRIFOX (irinotecano lipossomal, fluoruracila, ácido folínico, oxaliplatina) é outra opção tolerável recomendada pela National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para pacientes com câncer localmente avançado com boa capacidade funcional.[1][116] Embora o esquema NALIRIFOX seja vantajoso em relação a gencitabina associada a nab-paclitaxel, não foi observada nenhuma vantagem distinta em relação ao esquema FOLFIRINOX.[1]
Pacientes com capacidade funcional intermediária podem ser tratados com capecitabina, gencitabina ou gencitabina associada a nab-paclitaxel.
A monoterapia com gencitabina administrada semanalmente, 3 de cada 4 semanas, é recomendada para tratamento de primeira linha de pacientes com capacidade funcional desfavorável ou perfil de comorbidade desfavorável. Outras opções de tratamento de primeira linha incluem capecitabina ou infusão contínua de fluoruracila.[1]
Quimiorradioterapia ou um ciclo curto de radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) pode ser oferecido a pacientes com capacidade funcional boa ou intermediária com progressão local (sem metástases à distância) durante ou após a quimioterapia, àqueles que responderam à quimioterapia como terapia de consolidação para melhorar ainda mais o controle local, ou àqueles que não são candidatos à quimioterapia de indução.[1][117] Estudos que investigam o papel da quimiorradioterapia ou da SBRT no manejo do câncer de pâncreas localmente avançado estão em andamento.
Outros esquemas terapêuticos de primeira linha recomendados pela NCCN que podem ser usados em certas circunstâncias para pacientes com capacidade funcional boa ou intermediária incluem: dabrafenibe associado a trametinibe para pacientes com mutação BRAF V600E; entrectinibe, larotrectinibe ou repotrectinibe para pacientes com tumores que têm uma fusão do gene da tirosina quinase do receptor neurotrófico; pembrolizumabe para pacientes que testaram positivo para deficiência no reparo de erro de pareamento ou instabilidade de microssatélite; e selpercatinibe para pacientes que têm tumores com fusão do gene RET.[1]

Doença metastática (estádio 4)

O tratamento paliativo é o principal objetivo para pacientes com doença metastática. Esses pacientes têm sobrevida limitada, dependendo da carga do tumor e da capacidade funcional à apresentação.[77][118] A doença metastática se caracteriza por evidências de metástases hepáticas, pulmonares e ósseas à distância.[71][72]

Cirurgia ou inserção de endoprótese por via endoscópica em caráter paliativo

A inserção endoscópica de uma endoprótese biliar metálica é preferível às abordagens cirúrgicas.[1] Drenagem biliar percutânea (com posterior internalização do dreno) ou bypass entérico biliar aberto podem ser considerados em pacientes selecionados com maior expectativa de vida.[1]
A gastrojejunostomia paliativa pode ser apropriada para pacientes com obstrução da saída gástrica ou duodenal e boa capacidade funcional. Se um paciente tiver uma capacidade funcional desfavorável, a colocação de endoprótese enteral ou gastrostomia endoscópica percutânea deve ser considerada. A drenagem biliar deve ser assegurada antes da colocação da endoprótese enteral.[1]

quimioterapia ou imunoterapia

A opção preferencial para pacientes com boa capacidade funcional é o esquema FOLFIRINOX (ácido folínico, fluoruracila, irinotecano e oxaliplatina) ou FOLFIRINOX com dosagem modificada, ou terapia combinada de gencitabina e nab-paclitaxel.[1][42] [ ] [ ] Em estudos de fase 3, ambos os esquemas melhoraram a sobrevida em comparação com a gencitabina isolada: a sobrevida global mediana foi de 11.1 meses no grupo FOLFIRINOX versus 6.8 meses com gencitabina e 8.5 meses no grupo nab-paclitaxel/gencitabina versus 6.7 meses com gencitabina.[107][108] O FOLFIRINOX é recomendado como um tratamento de primeira linha pelo NICE para pessoas que ainda estão ativas ou apenas com uma leve restrição em relação à atividade física (capacidade funcional do Eastern Cooperative Oncology Group de 0-1).[42] O NICE recomenda gencitabina associada a nab-paclitaxel para adenocarcinoma do pâncreas metastático não tratado em adultos, restritas ao uso em casos nos quais outros tratamentos combinados não são adequados e quando, caso contrário, a monoterapia com gencitabina seria administrada.[119]
O esquema NALIRIFOX (irinotecano lipossomal, fluoruracila, ácido folínico, oxaliplatina) é outra opção tolerável recomendada pela National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para pacientes com doença metastática, com boa capacidade funcional.[1][116] Um estudo aberto randomizado de fase 3 (NAPOLI-3) relatou melhora estatisticamente significativa na sobrevida global e na sobrevida livre de progressão com NALIRIFOX, em comparação com gencitabina associada a nab-paclitaxel em pacientes com câncer de pâncreas metastático.[120][121] Embora o esquema NALIRIFOX seja vantajoso em relação a gencitabina associada a nab-paclitaxel, não foi observada nenhuma vantagem distinta em relação ao esquema FOLFIRINOX.[1]
Outras opções incluem a terapia combinada de gencitabina e um análogo da platina (oxaliplatina ou cisplatina), uma fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina), erlotinibe ou uma combinação de oxaliplatina com fluoruracila e ácido folínico.[110][111][113][114][122][123][124][125] [ ] A quimioterapia combinada de fluoruracila associada a gencitabina não é mais eficaz em 1 ano do que a monoterapia com gencitabina em pessoas com câncer de pâncreas não ressecável. Apesar da falta de um benefício claro na sobrevida global em ensaios clínicos, esses esquemas combinados ainda são usados na prática clínica porque subgrupos de pacientes respondem muito bem (e não há biomarcador para selecionar esses pacientes).[126][127][128]
Outros esquemas terapêuticos de primeira linha recomendados pela NCCN que podem ser usados em certas circunstâncias para pacientes com capacidade funcional boa ou intermediária incluem dabrafenibe associado a trametinibe para pacientes com mutação BRAF V600E; entrectinibe, larotrectinibe ou repotrectinibe para pacientes com tumores que têm uma fusão do gene da tirosina quinase do receptor neurotrófico; pembrolizumabe para pacientes que testaram positivo para deficiência no reparo de erro de pareamento ou instabilidade de microssatélite; e selpercatinibe para pacientes que têm tumores com fusão do gene RET.[1] Com exceção do selpercatinibe, todas as outras opções podem ser consideradas em pacientes com capacidade funcional desfavorável.[1]
Pacientes com capacidade funcional intermediária podem ser tratados com capecitabina, gencitabina ou gencitabina associada a nab-paclitaxel.
A monoterapia com gencitabina administrada semanalmente, 3 de cada 4 semanas, é recomendada para tratamento paliativo de pacientes com capacidade funcional desfavorável ou perfil de comorbidade desfavorável.[1][42][43][129] Outras opções de tratamento de primeira linha incluem capecitabina ou infusão contínua de fluoruracila.[1]
Pacientes que receberam quimioterapia de primeira linha à base de gencitabina e continuam tendo uma boa capacidade funcional podem se beneficiar da terapia combinada de segunda linha de oxaliplatina, fluoruracila e ácido folínico.[42][130] O NICE sugere quimioterapia baseada em gencitabina como tratamento de segunda linha para pessoas cujo câncer progrediu após o FOLFIRINOX de primeira linha.[42] Uma opção alternativa é a combinação de fluoruracila e irinotecano lipossomal, que melhorou a sobrevida global em comparação ao agente único fluoruracila (6.1 versus 4.2 meses, respectivamente).[131]

Terapias adjuvantes

O olaparibe, um inibidor da poli (adenosina difosfato-ribose) polimerase (PARP), está aprovado nos EUA como tratamento de manutenção para uso em adultos com adenocarcinoma pancreático metastático e mutações deletérias nas linhas germinativas BRCA1 ou BRCA2 suspeitas ou confirmadas que não evoluíram em pelo menos 16 semanas de um esquema de quimioterapia à base de platina de primeira linha. Um ensaio clínico de fase 3 demonstrou que o olaparibe de manutenção aumentou significativamente a sobrevida livre de progressão, em comparação com o placebo (7.4 meses em comparação com 3.8 meses) em pacientes com uma mutação de linha germinativa em BRCA1 ou BRCA2.[132] Não foi observado nenhum benefício significativo em relação à sobrevida global.[133] Não houve diferença na mortalidade global entre os grupos olaparibe e placebo em uma análise de dados interina.Os eventos adversos foram mais comuns no grupo olaparibe do que no grupo placebo e incluíram fadiga, náusea, anemia, dor abdominal, diarreia, diminuição do apetite, constipação, vômito, dorsalgia e artralgia.[132] Pacientes sensíveis à platina com mutação de linha germinativa em BRCA1 ou BRCA2 podem continuar o tratamento com quimioterapia ou prosseguir para a terapia de manutenção com olaparibe. O paciente e o médico devem tomar uma decisão compartilhada, considerando a resposta à quimioterapia, toxicidades, preferência do paciente, evidência clínica e custo.[43]

Radioterapia

A quimiorradioterapia não é usada no tratamento do câncer de pâncreas metastático.
A radioterapia paliativa pode ser administrada para aliviar os sintomas de obstrução, sangramento ou dor refratária à analgesia.[1]

Terapias de suporte

Todos os pacientes com câncer de pâncreas devem ter acesso a especialistas em medicina paliativa.[1][43] Os objetivos do cuidado e as preferências do paciente devem ser discutidos com todos os pacientes e seus cuidadores.

A dor pancreática (abdominal e dorsalgia) pode se mostrar um sintoma de difícil manejo na doença localmente avançada não ressecável e também na doença metastática. O manejo inicial da dor deve se pautar pela escada analgésica; porém, com frequência, é necessário utilizar opioides para controle da dor. WHO: cancer pain ladder for adults Opens in new window A dosagem deve ser ajustada de acordo com as necessidades individuais de cada paciente e tendo em vista o equilíbrio entre o alívio dos sintomas e os efeitos adversos. As alternativas incluem o uso de analgésicos opioides de ação prolongada apropriados, bloqueio celíaco percutâneo (ou guiado por ultrassonografia endoscópica) ou esplancnicectomia.[1][42][134][135][136][137][138] [ ] No entanto, o NICE do Reino Unido não recomenda o uso de esplancnicectomia em indivíduos com câncer de pâncreas.[42][Evidência C]

Suplementos de enzimas pancreáticas devem ser usados em pacientes com câncer de pâncreas irressecável e podem ser considerados em pacientes com câncer de pâncreas ressecável para manter o peso e aumentar a qualidade de vida, juntamente com atenção à ingestão alimentar e suplementos nutricionais adicionais.[18][42][139] Os pacientes devem receber avaliação nutricional realizada por um nutricionista, se disponível.[1][140]

Os pacientes com anorexia relacionada ao câncer podem se beneficiar de olanzapina em baixas doses diárias.[1]

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