Miastenia gravis

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Uma ampla gama de estratégias terapêuticas está disponível para o tratamento da MG. A escolha da terapia depende da gravidade dos sintomas e do tipo de anticorpos presentes. Com os cuidados ideais, a mortalidade é rara e a maioria dos pacientes pode ter uma vida normal.[22] No entanto, há uma carga de doença significativa na vida real em andamento para alguns pacientes que apresentam melhora com base nas escalas clínicas usadas nos estudos.

Doença leve a moderada (classes I, II e III)

A classe I é MG ocular; as classes II e III representam doença generalizada. Pacientes com sintomas leves e ocasionais não necessitam de tratamento.

Inibidores de colinesterase

O inibidor da colinesterase piridostigmina faz parte do tratamento inicial para a maioria dos pacientes com MG ocular ou generalizada, com a dose dependendo da gravidade dos sintomas.[1][3][89][90][91] No entanto, pacientes com anticorpos antitirosina quinase músculo específica (MuSK) geralmente respondem mal aos inibidores da colinesterase, com efeitos adversos frequentes e agravamento ocasional dos sintomas.[1]

Corticosteroides

Um corticosteroide (por exemplo, prednisolona) é usado para pacientes nos quais a monoterapia com piridostigmina não é eficaz.[1][90][91][92][93] A terapia é iniciada com uma dose baixa e gradualmente ajustada até a dose máxima. Os resultados de um pequeno ensaio clínico randomizado e controlado (ECRC) sugerem que a prednisolona em baixa dose com escalonamento gradual pode ser eficaz no tratamento da MG ocular e pode evitar os efeitos adversos associados a doses mais altas de corticosteroides.[94] Alguns pacientes podem apresentar agravamento da MG, incluindo o risco de precipitar uma crise miastênica, se os corticosteroides forem iniciados em altas doses.[91]

Uma vez que os objetivos do tratamento sejam alcançados, a dose deve ser reduzida para estabelecer uma dose minimamente eficaz.[1] Um estudo concluiu que a redução rápida da prednisolona parece ser viável, bem tolerada e associada a um bom desfecho em pacientes com MG moderada a grave.[95] Pacientes com MG generalizada com sintomas moderados geralmente necessitam de terapia de manutenção crônica com corticosteroides ou terapia adicional, como timectomia ou adição de terapia imunossupressora ou imunomoduladora para seu efeito poupador de corticosteroides.[1][90][93]

Imunossupressores

Para pacientes nos quais os corticosteroides são contraindicados e pacientes que necessitam de altas doses de corticosteroides, outros imunossupressores podem ser considerados. Esses outros imunossupressores podem ser usados em vez de um corticosteroide ou em combinação para permitir a redução da dose (ou seja, como agente poupador de corticosteroide).[1]

A azatioprina é recomendada como tratamento imunossupressor de primeira linha para MG, com base na eficácia e tolerabilidade.[1][90][91][96]

Outros agentes imunossupressores que podem ser considerados incluem ciclosporina, tacrolimo, micofenolato e metotrexato.[1][3][90][97] A ciclosporina é eficaz, mas seu uso é limitado devido a potenciais efeitos adversos graves e interações medicamentosas.[1] O tacrolimo também oferece benefícios, mas é menos usado para MG fora da Ásia.[98] As evidências da eficácia do micofenolato são ambíguas e faltam evidências de ECRC para o metotrexato; essas opções podem ser consideradas se outras opções não forem toleradas ou forem ineficazes.[1][3][90][97][99][100]

Rituximabe

Evidências sugerem que o rituximabe (um anticorpo monoclonal que se liga ao antígeno CD20) é eficaz em pacientes com MG positiva para MuSK. Deve ser considerado como uma opção terapêutica precoce para pacientes com MG positiva para MuSK moderada, se a resposta à imunoterapia inicial for inadequada. A eficácia para pacientes com MG positiva para o receptor da acetilcolina (AChR) é incerta.[3][101][102] Alguns pacientes podem passar por um esquema de retirada gradual e interromper a prednisolona e/ou outros agentes imunossupressores quando em uso de rituximabe.

Timectomia

A timectomia mostrou-se eficaz em pacientes sem timoma que têm MG generalizada leve ou moderada com anticorpos anti-AChR.[3][90][103][104][105] A timectomia pode ser considerada precocemente na evolução da doença para pacientes com idade entre 18 e 50 anos, para minimizar a necessidade de imunossupressores, incluindo tratamento com corticosteroides em longo prazo. A timectomia deve ser fortemente considerada para todos os pacientes com MG generalizada nos quais uma tentativa de imunossupressores é ineficaz ou produz efeitos adversos intoleráveis.[3] Há evidências de menor benefício para pacientes com MG de início tardio.[106]

Pode ser oferecida timectomia para pacientes com MG ocular positiva para AChR com resposta insuficiente aos inibidores da colinesterase se tiverem contraindicações, forem refratários ou preferirem não tomar agentes imunossupressores, embora não haja nenhum ECRC prospectivo grande de timectomia nessa população de pacientes.[3]

A timectomia pode ser considerada para pacientes sem anticorpos anti-AChR detectáveis se os imunossupressores forem ineficazes ou para minimizar os efeitos adversos. No entanto, não há evidências para dar suporte à timectomia em pacientes com anticorpos contra MuSK, proteína 4 relacionada ao receptor de lipoproteína de baixa densidade ou agrina sem timoma.[3]

Se o paciente tiver o que parece ser um timoma em exames de imagem, a timectomia será indicada independentemente do tipo ou gravidade da MG.[1][90]

Em pacientes com doença leve que não precisam de corticosteroides ou outros imunossupressores, o tratamento com esses agentes antes da timectomia não é necessário. A timectomia deve ser realizada em uma instituição em que os profissionais da saúde sejam experientes em cuidados anestésicos e em manejo perioperatório de pacientes com MG. As técnicas disponíveis variam desde a toracotomia assistida por robô ou por vídeo até a toracotomia com o uso de uma abordagem transcervical ou esternotomia mediana.[107][108][109][110] Abordagens menos invasivas são relatadas como tão eficazes quanto abordagens mais agressivas.[107][108][110] Geralmente é aceito que, quanto mais completa for a remoção do timo, maior será a taxa de remissão dos sintomas de MG. Os riscos cirúrgicos incluem lesão aos nervos frênico ou laríngeo recorrente, derrame pleural, embolia pulmonar, infecção da ferida operatória ou cicatrização tardia, além de posterior instabilidade esternal.

Os fatores de risco para crise miastênica após timectomia incluem história pré-operatória de crise miastênica, gravidade pré-operatória da MG, sintomas bulbares pré-operatórios e uso de altas doses de piridostigmina.[111][112] Uma revisão sistemática concluiu que a plasmaférese antes da cirurgia pode reduzir o risco de crise miastênica pós-operatória em pacientes com doença grave, mas pode ter pouco ou nenhum efeito em pacientes com doença leve.[113]

Doença grave (classes IV e V) ou refratária

Os pacientes serão tratados com piridostigmina e geralmente com um imunossupressor.

O rituximabe é eficaz para o tratamento de MG positiva para MuSK, incluindo pacientes com MG positiva para MuSK com resposta insatisfatória a terapias imunológicas.[3][101] Alguns pacientes com MG positiva para MusK podem passar por um esquema de retirada gradual e interromper a prednisolona e/ou outros agentes imunossupressores quando em uso de rituximabe.

Para pacientes com MG positiva para AChR, o rituximabe é recomendado como opção se outros agentes imunossupressores forem ineficazes ou não tolerados; no entanto, a eficácia neste grupo é incerta.[3][114][115][116][117]

Pacientes com MG positiva para AChR devem ser considerados para timectomia se uma ainda não tiver sido realizada (veja acima para obter informações detalhadas sobre timectomia).[3][90][103][105]

Opções de tratamento adicionais ou alternativas para doença grave ou refratária incluem imunoglobulina intravenosa (IGIV), plasmaférese, ciclofosfamida, eculizumabe, ravulizimabe e efgartigimode alfa.

IGIV e plasmaférese

A IGIV ou a plasmaférese podem ser um tratamento apropriado nas seguintes circunstâncias: para MG refratária a outro tratamento; como tratamento de curto prazo para pacientes com MG com ou em risco de crise miastênica (por exemplo, insuficiência respiratória ou disfagia); quando é necessária uma resposta rápida ao tratamento; antes de iniciar corticosteroides, se necessário para prevenir ou minimizar exacerbações; e em preparação para cirurgia para evitar corticosteroides perioperatórios ou outros medicamentos imunossupressores.[1] Cada um pode ser feito de forma intermitente (a cada 4-6 semanas) como tratamento ambulatorial.

Estudos sugerem que a IGIV e a plasmaférese são igualmente eficazes quando comparadas 2 semanas após o tratamento, portanto, a escolha do tratamento depende dos fatores e da disponibilidade do paciente.[1] Os efeitos de ambos são temporários.

A IGIV é mais fácil de administrar do que a plasmaférese.[118][119][120][121] O início da resposta à IGIV ocorre em 4 a 5 dias, com resposta máxima aparente em 1 a 2 semanas. A plasmaférese também provoca uma resposta rápida, com início geralmente após 2 a 3 sessões.[81][119][122] A IGIV parece ser menos eficaz em pacientes com MG com anticorpos anti-MuSK.[1][50] A terapia de manutenção com IGIV pode ser considerada para pacientes selecionados.[1]

Ciclofosfamida

A ciclofosfamida está associada a um risco significativo de toxicidade, incluindo supressão da medula óssea, infecções oportunistas, toxicidade da bexiga, esterilidade e neoplasias. Portanto, é usada apenas para pacientes com MG refratária grave nos quais outros imunossupressores são ineficazes ou não tolerados.[1][90]

Eculizumabe

O eculizumabe, um anticorpo monoclonal inibidor do complemento C5, é recomendado como opção de tratamento para MG positiva para AChR grave, refratária e generalizada, se outras imunoterapias resultarem em resposta inadequada ou não forem toleradas.[3] Estudos indicam que o eculizumabe é uma imunoterapia eficaz e tolerável para MG grave refratária.[123][124][125] O eculizumabe também pode ser adequado para pacientes com doença moderada refratária ou em estágios iniciais do ciclo de tratamento.

Ravulizumabe

O ravulizumabe, um anticorpo monoclonal inibidor do complemento C5 de ação prolongada, foi aprovado nos EUA e na Europa para o tratamento de MG positiva para AChR generalizada. Em um estudo de fase 3, randomizado e duplo-cego, o ravulizumabe foi associado a melhoras significativamente maiores nos desfechos relatados pelo paciente e pelo médico do que o placebo, com um perfil de segurança aceitável.[126]

Efgartigimode alfa

O efgartigimode alfa, é um fragmento Fc da imunoglobulina humana G1 (IgG1) desenvolvido para reduzir os níveis de autoanticorpos IgG patogênicos. Ele está disponível em formulação intravenosa e em formulação subcutânea (coformulado com hialuronidase). O efgartigimode alfa intravenoso foi bem tolerado e mais eficaz que o placebo em um ECRC de fase 3 de pacientes com MG positiva para AChR generalizada, e está aprovado nos EUA e na Europa para o tratamento de MG positiva para AChR generalizada. Os efeitos adversos incluíram infecções do trato respiratório, cefaleia e infecções do trato urinário.[127][128][129] O efgartigimode alfa/hialuronidase por via subcutânea está aprovado nos EUA para o tratamento da MG positiva para AChR generalizada.[130]

Crise miastênica

Aproximadamente, 15% a 20% dos pacientes com MG sofrerão uma crise miastênica (exacerbação que requer ventilação mecânica), que geralmente ocorre nos 2 primeiros anos após o diagnóstico.[23] A crise miastênica pode ser provocada por infecções (particularmente, infecções respiratórias), aspiração, medicamentos como corticosteroides em altas doses, cirurgia, medicamentos contraindicados ou relativamente contraindicados na MG, não adesão à medicação, administração de inibidores de checkpoint imunes como terapia oncológica ou trauma.[3][57][58][60][81]

Se houver suspeita de crise miastênica, medidas seriadas de capacidade vital forçada (CVF) e força inspiratória negativa (NIF) são realizadas. As indicações para ventilação mecânica são CVF de 15 mL/kg ou menos (normal ≥60 mL/kg) e/ou NIF de 20 cm H₂O ou menos (normal ≥70 cm H₂O). Os médicos não devem esperar por gasometria arterial anormal, pois ela ocorre em um estágio tardio na evolução, depois da descompensação clínica.

A terapia inicial consiste em posições ventilatórias otimizadas para proporcionar relaxamento dos músculos respiratórios, remoção dos fatores desencadeadores da crise e terapia aguda para a recuperação da transmissão através da junção neuromuscular por IGIV ou plasmaférese.[118][119] Corticosteroides em altas doses podem ser iniciados concomitantemente com a IGIV ou a plasmaférese, pois atingem eficácia máxima no momento em que os efeitos da IGIV e da plasmaférese estão diminuindo.[131][132]

Os cuidados de suporte incluem profilaxia para trombose venosa profunda, profilaxia para úlcera, nutrição e hidratação adequadas, e evitar infecções e medicamentos que possam agravar os sintomas de miastenia.

As opções de terapia de manutenção uma vez que o paciente esteja estabilizado são descritas em "Doença grave (classes IV e V) ou refratária" acima.

MG na gravidez

O planejamento da gravidez deve ocorrer com bastante antecedência, para otimizar o estado clínico da mulher. Se indicada, a timectomia deve ser realizada antes da gravidez. A maioria das mulheres com MG bem controlada permanece estável durante a gravidez. Toda gestante com MG deve permanecer sob os cuidados de uma equipe multidisciplinar antes, durante e após o parto. O parto vaginal espontâneo é seguro na maioria dos casos, embora haja um risco ligeiramente aumentado de complicações no parto.[1][90][133]

A piridostigmina oral é o tratamento de primeira linha para MG durante a gravidez; inibidores da colinesterase intravenosos não devem ser usados. A prednisolona é o imunossupressor de escolha. A azatioprina, a ciclosporina e o tacrolimo são considerados relativamente seguros e podem ser considerados se os benefícios superarem os riscos, mas o micofenolato e o metotrexato são contraindicados devido à teratogenicidade. Todos os medicamentos devem ser usados na menor dose possível.[1][90][133]

Tanto a IGIV quanto a plasmaférese podem ser usadas para tratamento rápido, após cuidadosa consideração dos riscos versus benefícios do tratamento tanto para a mãe quanto para a criança.[1][120][133] A IGIV foi testada como monoterapia em uma pequena série de gestantes com MG, com resultados promissores. Contudo, são necessários estudos com populações maiores para que se possa fazer uma recomendação.[134]

Todos os bebês nascidos de mães com MG devem ser examinados quanto a evidências de fraqueza miastênica transitória (MG neonatal).[1][133]