Etiologia

A anfetamina e a metanfetamina são estimulantes altamente aditivos, que afetam o sistema nervoso central de maneiras similares; a metanfetamina difere da anfetamina no sentido de que, em doses comparáveis, quantidades maiores de droga entram no cérebro, resultando em potência elevada.[3]​ Isso leva a maior potencial de uso indevido disseminado para metanfetamina, em comparação com a anfetamina.[5]​ O uso excessivo de ambas as drogas pode estar associado a taquifilaxia, na qual o indivíduo precisa de doses mais altas para obter o mesmo efeito. Isso se deve à down-regulation dos receptores pós-sinápticos e a depleção dos depósitos pré-sinápticos de neurotransmissores.

A etiologia não está clara, embora existam vários fatores predisponentes, inclusive transtornos psiquiátricos comórbidos e eventos adversos na infância. A comorbidade psiquiátrica é complexa, devido à sobreposição de sintomas (por exemplo, psicose e depressão) e à presença de fatores de risco compartilhados.[27][28]

Fisiopatologia

A ação da anfetamina e da metanfetamina é complexa e diversificada.[6]​​ Elas atuam indiretamente como simpatomiméticos, aumentando a liberação e diminuindo a captação pré-sináptica de aminas biogênicas (por exemplo, dopamina, noradrenalina e serotonina) da fenda sináptica. Além disso, elas reduzem a destruição intracelular dessas aminas biogênicas, inibindo a oxidase monoamina mitocondrial e elevando ainda mais a disponibilidade. Esta disponibilidade da amina biogênica estimula tanto o sistema nervoso central quanto o periférico. Com a estimulação prolongada, ocorrem a down-regulation dos receptores pós-sinápticos e a depleção de neurotransmissores pré-sinápticos.

Centralmente, ocorre uma estimulação cerebral inicial, aumentando o estado de alerta. Com a elevação das doses, pode ocorrer agitação. Com a depleção dos neurotransmissores e a down-regulation dos receptores, doses crescentes são necessárias para se obter a mesma estimulação (tolerância) e, eventualmente, uma depressão dos resultados da neurotransmissão. Se associado aos dias de uso, a depleção significativa dos neurotransmissores do sistema nervoso central (SNC) pode ser observada e é geralmente acompanhada por depressão, cansaço excessivo e fadiga. O uso agudo de doses altas pode causar toxicidade imediata e resultar em alterações cardiovasculares e cerebrais profundas. Perifericamente, um conjunto semelhante de ações leva à estimulação simpática com aumento do tamanho das pupilas, da frequência cardíaca e da pressão arterial (PA). Em uma overdose, os neurotransmissores periféricos tornam-se esgotados e pode ocorrer colapso vascular.

Os mecanismos exatos do transtorno relacionado ao uso de anfetaminas e metanfetamina não são conhecidos, mas podem envolver a estimulação de vias centrais de recompensa (isto é, neurônios dopaminérgicos na área tegumentar ventral, núcleo accumbens e córtex pré-frontal). Os pacientes com transtorno relacionado ao uso de metanfetamina apresentam escores mais baixos em cinco domínios cognitivos (velocidade de processamento, atenção, aprendizado verbal, aprendizado visual e resolução de problemas), além de alterações na microestrutura da substância branca.[29] A metanfetamina tem efeitos adversos mais prolongados e mais graves no sistema nervoso central do que a anfetamina.[4]​ O impacto da metanfetamina sobre a cognição é objeto de debates intensos; é difícil avaliar se os comprometimentos cognitivos observados são preexistentes, devidos à exposição, ou devidos a comportamentos associados com o transtorno relacionado ao uso de substâncias.[6][30]​​ Há evidências de que a cognição é negativamente afetada em certo grau, mesmo após uma abstinência prolongada da metanfetamina.[31] Alterações associadas com o transtorno relacionado ao uso de metanfetamina foram ligadas a um estado cerebral alterado, que é consistente com o observado em doenças degenerativas do sistema nervoso central.[6] A exposição crônica a altas doses de anfetaminas está associada com várias alterações cerebrais estruturais em neuroimagens, inclusive alterações disseminadas nas substâncias branca e cinzenta, que afetam particularmente o sistema frontoestriatal, e reduções proeminentes no giro temporal superior esquerdo e no lobo parietal inferior direito.[32][33][34]​

A neurotoxicidade crônica induzida por metanfetamina parece estar associada a espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, interagindo com as membranas mitocondriais. Acredita-se que a alteração resultante nas membranas mitocondriais e a interrupção do transporte de elétrons contribuam com a morte das células neuronais e a apoptose.[35]​ A desregulação molecular complexa observada no transtorno relacionado ao uso de anfetamina e metanfetamina representa uma oportunidade de desenvolver novos tratamentos farmacológicos direcionados; no entanto, as tentativas até o momento não foram bem-sucedidas.[6]

Classificação

Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais, quinta edição, texto revisado (DSM-5-TR)[1]​​

O Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais. 5a edição, texto revisado (DSM-5-TR) classifica a anfetamina e a metanfetamina como "substâncias tipo anfetamina" e lista os respectivos transtornos relacionados ao seu uso no subtítulo de transtornos relacionados ao uso de estimulantes. Os transtornos relacionados ao uso de estimulantes podem ser leves, moderados ou graves, dependendo do número de sintomas em um período de 12 meses.[1]

Toxicidade aguda e uso em longo prazo

A toxicidade aguda ou imediata com uma overdose é associada à ingestão aguda alta ou excessiva do medicamento; as manifestações são geralmente efeitos exacerbados dos efeitos normais do medicamento. Essa fase de ação é associada a longos períodos sem alimento ou sono, seguidos por uma fase de reação ou recuperação caracterizada por exaustão e fadiga que se transformam em longos períodos de sono e períodos de fome extrema.

As consequências do uso prolongado (por exemplo, transtorno relacionado ao uso de substâncias) podem ser problemas legais relacionados a substâncias; depressão; incapacidade de cumprir obrigações profissionais, familiares ou sociais; e uso continuado apesar de perigo para o usuário ou efeitos destrutivos sobre a qualidade de vida.

Este tópico aborda o diagnóstico e o tratamento do transtorno relacionado ao uso de anfetaminas e metanfetamina. Para o manejo da toxicidade aguda por anfetamina, consulte Overdose por anfetaminas.

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