Algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

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adultos não gestantes: baixo risco de trombose sem trombocitose acentuada (contagem plaquetária <1000 × 10⁹/L [<1000 × 10³/microlitro])

1ª linha – flebotomia

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adultos não gestantes: baixo risco de trombose sem trombocitose acentuada (contagem plaquetária <1000 × 10⁹/L [<1000 × 10³/microlitro])
1ª linha – 

flebotomia

Os principais objetivos do tratamento para pacientes com policitemia vera (PV) são aliviar os sintomas, prevenir eventos hemorrágicos e prolongar a sobrevida pela redução de eventos trombóticos importantes.

Os pacientes são tratados com base no risco de trombose. Pacientes de baixo risco são aqueles com idade <60 anos sem história de trombose.[55][67][72][98]​​​​​​

Pacientes sem trombocitose acentuada são aqueles com contagem plaquetária <1000 × 10⁹/L (<1000 × 10³/microlitro).

Alguns pacientes de baixo risco podem ser considerados de alto risco na presença de fatores de risco cardiovascular (por exemplo, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, tabagismo), contagem leucocitária elevada ou trombocitose acentuada, ou hematócrito não controlado com flebotomia.[67]

A flebotomia e a aspirina em baixas doses são a base do tratamento para pacientes com PV de baixo risco.

Realizar flebotomia duas vezes por semana (ou em dias alternados se hematócrito ≥60%); 250-500 mL de sangue são substituídos por soro fisiológico até que o hematócrito seja <45%.​​​[54][72][107]​​​​​​ Em um estudo, o risco de morte cardiovascular ou tromboses importantes foi significativamente reduzido em pacientes com mediana de hematócrito de 44.4% em comparação com aqueles com hematócrito mais alto (mediana de 47.5%).[54] A meta de hematócrito pode ser individualizada se um nível mais baixo (por exemplo, 42%) for preferencial (por exemplo, para mulheres, pacientes com um valor basal baixo, para melhorar o controle dos sintomas ou na gestação).[72][98][107]

Avalie cuidadosamente a tolerância do paciente à flebotomia. Ajuste o volume e a frequência ao tamanho e tolerabilidade do paciente; tome cuidado extra e proceda lentamente ao remover sangue de pacientes idosos ou enfermos. As recomendações variam de acordo com as diretrizes; consulte as diretrizes locais.[67][108]

A flebotomia induz hematopoiese com limitação de ferro. A deficiência de ferro raramente pode induzir sintomas de fadiga ou retardamento cognitivo. A suplementação de ferro geralmente é contraindicada. No entanto, caso os sintomas sistêmicos de deficiência de ferro exijam isso, uma tentativa curta de reposição de ferro pode ser indicada. Isso só deve ser tentado por um profissional experiente. É necessário um monitoramento cuidadoso, uma vez que a policitemia recorrente pode surgir rapidamente.[67]

Alguns pacientes talvez precisem de tratamento intermitente em longo prazo.

associado a – aspirina em baixas doses ou clopidogrel

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adultos não gestantes: baixo risco de trombose sem trombocitose acentuada (contagem plaquetária <1000 × 10⁹/L [<1000 × 10³/microlitro])
associado a – 

aspirina em baixas doses ou clopidogrel

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

A flebotomia e a aspirina em baixas doses são a base do tratamento para pacientes com policitemia vera (PV) de baixo risco.

Todos os pacientes com PV devem receber aspirina em baixas doses diariamente, a menos que haja contraindicação. Foi demonstrado que a aspirina em baixas doses diminui modestamente o risco trombótico sem aumentar significativamente o risco de sangramento.​[105]​​​​​ Doses mais altas de aspirina estão associadas a um aumento do risco de sangramento.[150]

A aspirina em baixas doses duas vezes ao dia pode ser considerada para pacientes com sintomas refratários ou com maior risco de trombose arterial (incluindo aqueles com fatores de risco cardiovascular ou leucocitose).[72][98][106]

Não existem dados para dar suporte ao uso de outros agentes antiagregantes plaquetários quando a aspirina é contraindicada, exceto em situações clínicas como ataques isquêmicos transitórios, para as quais existem diretrizes. O clopidogrel foi sugerido como um potencial agente antiplaquetário alternativo.[72][98]

O tratamento deve ser contínuo a menos que exista ou surja uma contraindicação.

Opções primárias

aspirina: 75-100 mg por via oral uma ou duas vezes ao dia

Opções secundárias

clopidogrel: 75 mg por via oral uma vez ao dia

associado a – manejo intensivo de fatores de risco cardiovascular + modificação do estilo de vida + cuidados de suporte

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adultos não gestantes: baixo risco de trombose sem trombocitose acentuada (contagem plaquetária <1000 × 10⁹/L [<1000 × 10³/microlitro])
associado a – 

manejo intensivo de fatores de risco cardiovascular + modificação do estilo de vida + cuidados de suporte

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Fatores de risco cardiovascular (por exemplo, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, tabagismo) devem ser identificados e controlados agressivamente em todos os pacientes com policitemia vera.

Dê conselhos sobre modificação do estilo de vida (por exemplo, abandono do hábito de fumar, controle de peso) para reduzir o risco de desenvolver sintomas ou para moderar a gravidade dos sintomas que já podem existir.

Ofereça cuidados de suporte para garantir o manejo ideal dos sintomas.

Considerar – terapia citorredutora

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adultos não gestantes: baixo risco de trombose sem trombocitose acentuada (contagem plaquetária <1000 × 10⁹/L [<1000 × 10³/microlitro])
Considerar – 

terapia citorredutora

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Há evidências limitadas sobre o uso de agentes citorredutores em pacientes de baixo risco. As decisões sobre quando iniciar o tratamento e qual agente utilizar devem ser tomadas por um hematologista experiente, levando em consideração as preferências do paciente, os perfis de toxicidade e os objetivos individuais do tratamento.

Embora não seja indicada rotineiramente nos pacientes de baixo risco, a terapia citorredutora pode ser considerada para a PV de baixo risco sintomática em determinadas situações, incluindo: nova trombose ou sangramento importante relacionado à doença; trombocitose progressiva; leucocitose progressiva; esplenomegalia; sintomas relacionados à doença (por exemplo, prurido, sudorese noturna, fadiga); necessidade frequente de flebotomia ou baixa tolerância à flebotomia.[72]

A meta de hematócrito para citorredução é <45%.

As diretrizes recomendam a alfaropeginterferona 2b ou um ensaio clínico como opções de escolha, se a citorredução for indicada para PV de baixo risco.[72] Um estudo de fase 2 sugeriu que a alfaropeginterferona 2b em combinação com o tratamento padrão (flebotomia e aspirina) é mais eficaz na manutenção das metas de hematócrito do que o tratamento padrão isolado em pacientes de baixo risco.[109]

A ropeginterferona alfa-2b tem uma meia-vida de eliminação longa. Ela pode ser uma opção para pacientes mais jovens com policitemia vera (PV).[98]​ A dose de alfaropeginterferona 2b deve ser ajustada ao longo de várias semanas. Os hemogramas são monitorados inicialmente a cada 2 semanas e, a seguir, a cada 3-4 meses após a identificação da dose ideal.[111]

Os efeitos adversos comuns da alfaropeginterferona 2b incluem fadiga, anormalidades nos testes da função hepática (aumento da gama-glutamiltransferase e aumento da alanina aminotransferase), trombocitopenia e leucopenia. O monitoramento da toxicidade (incluindo testes de função tireoidiana regulares) é necessário durante o tratamento. A alfaropeginterferona 2b é contraindicada em pacientes com doenças autoimunes, insuficiência hepática e transtornos psiquiátricos graves, e em receptores de transplantes imunossuprimidos.[111]

Hidroxiureia e alfapeginterferona 2a são alternativas à alfaropeginterferona 2b para pacientes com PV de baixo risco.[72]

Geralmente, é mais seguro ajustar a dose de hidroxiureia ao longo de várias semanas até um hematócrito alvo de <45% (com flebotomias conforme necessárias).[54] Alguns médicos ajustam a dose para normalizar a contagem leucocitária e a contagem plaquetária.[72] As contagens sanguíneas devem ser monitoradas a cada 1-2 semanas até a estabilidade e, depois, conforme clinicamente indicado.

A hidroxiureia pode ser associada de uma forma incomum a problemas gastrointestinais leves. A reação grave mais comum é a pancitopenia. Úlceras cutâneas raras, febre medicamentosa e toxicidade hepática exigem a descontinuação permanente.

A hidroxiureia é teratogênica e, portanto, deve ser evitada em mulheres que planejam engravidar.[119]​ Também é potencialmente leucemogênica; portanto, um agente citorredutor alternativo pode ser considerado em pacientes mais jovens.[14][98][120][121][122]​​​ A potencial leucemogenicidade da hidroxiureia é debatida.[123]

A alfapeginterferona 2a é uma opção para pacientes mais jovens, em particular mulheres em idade reprodutiva e pacientes gestantes.[72][98]​​​ A alfapeginterferona 2a é eficaz (76% a 95% de respostas hematológicas completas [RHCs]) e parece ser mais bem tolerada que a alfainterferona não peguilada.[67][126][127][128]

A toxicidade com alfapeginterferona 2a é comum e pode ser grave. Os eventos adversos e as taxas de descontinuação nos estudos foram elevados; 22% dos pacientes descontinuaram a terapia devido à toxicidade em um estudo aberto de fase 2.[128][130]​

Os efeitos adversos comuns da peginterferona incluem problemas gastrointestinais, febre ou sintomas tipo gripe. Os pacientes também podem desenvolver fraqueza, perda de peso, depressão grave, sintomas cardiovasculares e doença autoimune. Os pacientes devem ser rastreados para depressão e outras doenças psiquiátricas antes de iniciar a peginterferona. O monitoramento da toxicidade (incluindo testes de função tireoidiana regulares) é necessário durante o tratamento.

Opções primárias

alfaropeginterferona 2b: pacientes que ainda não tomam hidroxiureia: 100 microgramas por via subcutânea a cada 2 semanas inicialmente, aumentar 50 microgramas a cada 2 semanas até que os parâmetros hematológicos estejam estáveis, máximo de 500 microgramas/dose; pacientes em transição de hidroxiureia: 50 microgramas por via subcutânea a cada 2 semanas inicialmente, aumentar 50 microgramas a cada 2 semanas até que os parâmetros hematológicos estejam estáveis, máximo de 500 microgramas/dose

Mais

Opções secundárias

hidroxiureia: 500-1500 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, ajustar a dose de acordo com a resposta

ou

alfapeginterferona 2a: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

adultos não gestantes: alto risco de trombose sem trombocitose acentuada (contagem plaquetária <1000 × 10⁹/L [<1000 × 10³/microlitro])

1ª linha – terapia citorredutora

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adultos não gestantes: alto risco de trombose sem trombocitose acentuada (contagem plaquetária <1000 × 10⁹/L [<1000 × 10³/microlitro])
1ª linha – 

terapia citorredutora

Os principais objetivos do tratamento para pacientes com policitemia vera (PV) são aliviar os sintomas, prevenir eventos hemorrágicos e prolongar a sobrevida pela redução de eventos trombóticos importantes.

Pacientes de alto risco são aqueles com idade ≥60 anos e/ou com história de trombose.[55][67][72][98]​​​​​​​​​ Um hematologista experiente deve tratar todos os pacientes de alto risco.

A terapia citorredutora é a base do tratamento de pacientes de alto risco, com o objetivo de substituir a flebotomia em longo prazo. Pacientes de alto risco devem receber terapia citorredutora juntamente com aspirina em baixas doses, com flebotomia realizada conforme necessário (por exemplo, para obter controle rápido do hematócrito, concomitantemente à terapia citorredutora, no cenário agudo).​​[67][72][98][108]​​​

Hidroxiureia e alfaropeginterferona 2b são recomendadas como terapia citorredutora de primeira linha; a alfapeginterferona 2a é uma opção para pacientes mais jovens e gestantes.[72] O ruxolitinibe pode ser uma opção de segunda linha ou de resgate. A escolha do agente deve levar em consideração os perfis de toxicidade e os objetivos individuais do tratamento.[72][98]

A hidroxiureia é o agente citorredutor de primeira linha preferencial para a maioria dos pacientes.[72] A hidroxiureia diminui a taxa de trombose em pacientes de alto risco.[113][114][115][116][117][118]

Geralmente, é mais seguro ajustar a dose de hidroxiureia ao longo de várias semanas até um hematócrito alvo de <45% (com flebotomias conforme necessárias).[54]​ Alguns médicos ajustam a dose para normalizar a contagem leucocitária e a contagem plaquetária.[72] As contagens sanguíneas devem ser monitoradas a cada 1-2 semanas até a estabilidade e, depois, conforme clinicamente indicado.

A hidroxiureia pode ser associada de uma forma incomum a problemas gastrointestinais leves. A reação grave mais comum é a pancitopenia. Úlceras cutâneas raras, febre medicamentosa e toxicidade hepática exigem a descontinuação permanente.

A hidroxiureia é teratogênica e, portanto, deve ser evitada em mulheres que planejam engravidar.[119]​ Também é potencialmente leucemogênica; portanto, um agente citorredutor alternativo pode ser considerado em pacientes mais jovens.[14][98][120][121]​​​​​​​​​​​​​​​​​​[122]​​​ A potencial leucemogenicidade da hidroxiureia é debatida.[123]

A alfaropeginterferona 2b, uma alfainterferona 2b monopeguilada com meia-vida de eliminação longa, é um agente citorredutor de primeira linha preferencial.[72] Pode ser uma opção para pacientes mais jovens com PV.[98]

A dose de alfaropeginterferona 2b deve ser ajustada ao longo de várias semanas. Os hemogramas são monitorados inicialmente a cada 2 semanas e, a seguir, a cada 3-4 meses após a identificação da dose ideal.[111]

Nos estudos de fase 3, a alfaropeginterferona 2b não foi inferior à hidroxiureia em termos de taxa de resposta hematológica completa (RHC) aos 12 meses e foi superior à hidroxiureia aos 2 e 3 anos de acompanhamento.[124]

Os efeitos adversos comuns da alfaropeginterferona 2b incluem fadiga, anormalidades nos testes da função hepática (aumento da gama-glutamiltransferase e aumento da alanina aminotransferase), trombocitopenia e leucopenia. O monitoramento da toxicidade (incluindo testes de função tireoidiana regulares) é necessário durante o tratamento. A alfaropeginterferona 2b é contraindicada em pacientes com doenças autoimunes, insuficiência hepática e transtornos psiquiátricos graves, e em receptores de transplantes imunossuprimidos.[111]

A alfapeginterferona 2a é uma opção de escolha para pacientes mais jovens, em particular mulheres em idade reprodutiva e pacientes gestantes.​[72][98]​​​ A alfapeginterferona 2a é efetiva (76% a 95% de respostas hematológicas completas [RHCs]) e parece ser mais bem tolerada que a alfainterferona não peguilada.[67][126][127][128]

Os resultados de um estudo de fase 3 do tratamento de primeira linha em pacientes de alto risco não encontraram diferenças significativas em qualquer endpoint entre a alfapeginterferona 2a e hidroxiureia após um acompanhamento de 2 anos.[129]​​ A alfapeginterferona 2a demonstrou eficácia em pacientes com PV resistentes ou intolerantes à hidroxiureia.[130]

A toxicidade com alfapeginterferona 2a é comum e pode ser grave. Os eventos adversos e as taxas de descontinuação nos estudos foram elevados; 22% dos pacientes descontinuaram a terapia devido à toxicidade em um estudo aberto de fase 2.[128][130]

Os efeitos adversos comuns da peginterferona incluem problemas gastrointestinais, febre ou sintomas tipo gripe. Os pacientes também podem desenvolver fraqueza, perda de peso, depressão grave, sintomas cardiovasculares e doença autoimune. Os pacientes devem ser rastreados para depressão e outras doenças psiquiátricas antes de iniciar a peginterferona. O monitoramento da toxicidade (incluindo testes de função tireoidiana regulares) é necessário durante o tratamento.

Um agente citorredutor alternativo pode ser necessário em pacientes resistentes ou intolerantes ao tratamento inicial. As possíveis indicações para uma mudança na terapia citorredutora incluem: nova trombose ou sangramento importante relacionado à doença; trombocitose progressiva; leucocitose progressiva; esplenomegalia; sintomas relacionados à doença (por exemplo, prurido, sudorese noturna, fadiga); necessidade frequente de flebotomia ou baixa tolerância à flebotomia.[72]

As opções de tratamento de segunda linha incluem ruxolitinibe ou, se ainda não for utilizado, uma interferona peguilada ou hidroxiureia.[72][98][108][135]​​

O ruxolitinibe, um inibidor da JAK1/2, é aprovado para uso de segunda linha após a falha da hidroxiureia. Estudos abertos de fase 3 descobriram que o ruxolitinibe é superior à terapia padrão no que diz respeito ao controle do hematócrito, redução do baço e alívio dos sintomas associados à PV.[92][136]​ Os benefícios do ruxolitinibe foram mantidos aos 5 anos.[137][138]​

Infecções por herpes-zóster e câncer de pele não melanoma ocorreram com mais frequência no grupo de ruxolitinibe dos estudos de fase 3.[92][137][138]

Opções primárias

hidroxiureia: 500-1500 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, ajustar a dose de acordo com a resposta

ou

alfaropeginterferona 2b: pacientes que ainda não tomam hidroxiureia: 100 microgramas por via subcutânea a cada 2 semanas inicialmente, aumentar 50 microgramas a cada 2 semanas até que os parâmetros hematológicos estejam estáveis, máximo de 500 microgramas/dose; pacientes em transição de hidroxiureia: 50 microgramas por via subcutânea a cada 2 semanas inicialmente, aumentar 50 microgramas a cada 2 semanas até que os parâmetros hematológicos estejam estáveis, máximo de 500 microgramas/dose

Mais

Opções secundárias

alfapeginterferona 2a: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Opções terciárias

ruxolitinibe: 10 mg por via oral duas vezes ao dia por 4 semanas inicialmente, ajustar a dose de acordo com a resposta, máximo de 50 mg/dia

associado a – aspirina em baixas doses ou clopidogrel

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adultos não gestantes: alto risco de trombose sem trombocitose acentuada (contagem plaquetária <1000 × 10⁹/L [<1000 × 10³/microlitro])
associado a – 

aspirina em baixas doses ou clopidogrel

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Todos os pacientes com policitemia vera devem receber aspirina em baixas doses diariamente, a menos que haja contraindicação. Foi demonstrado que a aspirina em baixas doses diminui modestamente o risco trombótico sem aumentar significativamente o risco de sangramento.​[105]​ Doses mais altas de aspirina estão associadas a um aumento do risco de sangramento.[150]

A aspirina em baixas doses duas vezes ao dia pode ser considerada para pacientes com sintomas refratários ou com maior risco de trombose arterial (incluindo aqueles com fatores de risco cardiovascular ou leucocitose).[72][98][106]

Não existem dados para dar suporte ao uso de outros agentes antiagregantes plaquetários quando a aspirina é contraindicada, exceto em situações clínicas como ataques isquêmicos transitórios, para as quais existem diretrizes. O clopidogrel foi sugerido como um potencial agente antiplaquetário alternativo.[72][98]​

O tratamento deve ser contínuo a menos que exista ou surja uma contraindicação.

Opções primárias

aspirina: 75-100 mg por via oral uma ou duas vezes ao dia

Opções secundárias

clopidogrel: 75 mg por via oral uma vez ao dia

associado a – manejo intensivo de fatores de risco cardiovascular + modificação do estilo de vida + cuidados de suporte

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adultos não gestantes: alto risco de trombose sem trombocitose acentuada (contagem plaquetária <1000 × 10⁹/L [<1000 × 10³/microlitro])
associado a – 

manejo intensivo de fatores de risco cardiovascular + modificação do estilo de vida + cuidados de suporte

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Fatores de risco cardiovascular (por exemplo, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, tabagismo) devem ser identificados e controlados agressivamente em todos os pacientes com policitemia vera (PV).

Dê conselhos sobre modificação do estilo de vida (por exemplo, abandono do hábito de fumar, controle de peso) para reduzir o risco de desenvolver sintomas ou para moderar a gravidade dos sintomas que já podem existir.

Ofereça cuidados de suporte para garantir o manejo ideal dos sintomas.

A anticoagulação sistêmica é recomendada (além da terapia citorredutora) para os pacientes com trombose ativa.[72][98]​ O uso de aspirina associada a anticoagulação está associado a um aumento do risco de sangramento; é necessário um monitoramento rigoroso. A evidência é limitada e as decisões sobre a terapêutica anticoagulante devem ser individualizadas, tendo em conta os riscos e benefícios.

Considerar – flebotomia

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adultos não gestantes: alto risco de trombose sem trombocitose acentuada (contagem plaquetária <1000 × 10⁹/L [<1000 × 10³/microlitro])
Considerar – 

flebotomia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

No cenário agudo, a flebotomia pode ser combinada com terapia citorredutora para obter controle rápido do hematócrito.[98]

Realizar flebotomia duas vezes por semana (ou em dias alternados se hematócrito ≥60%); 250-500 mL de sangue são substituídos por soro fisiológico até que o hematócrito seja <45%.[54][72][107]

Em um estudo, o risco de morte cardiovascular ou tromboses importantes foi significativamente reduzido em pacientes com mediana de hematócrito de 44.4% em comparação com aqueles com hematócrito mais alto (mediana de 47.5%).[54] A meta de hematócrito pode ser individualizada se um nível mais baixo (por exemplo, 42%) for preferencial (por exemplo, para mulheres, pacientes com um valor basal baixo, para melhorar o controle dos sintomas ou na gestação).[72][98][107]

Avalie cuidadosamente a tolerância do paciente à flebotomia. Ajuste o volume e a frequência ao tamanho e tolerabilidade do paciente; tome cuidado extra e proceda lentamente ao remover sangue de pacientes idosos ou enfermos. As recomendações variam de acordo com as diretrizes; consulte as diretrizes locais.[67]​[108]

A flebotomia induz hematopoiese com limitação de ferro. A deficiência de ferro raramente pode induzir sintomas de fadiga ou retardamento mental. A suplementação de ferro geralmente é contraindicada. No entanto, caso os sintomas sistêmicos de deficiência de ferro exijam isso, uma tentativa curta de reposição de ferro pode ser indicada. Isso só deve ser tentado por um profissional experiente. É necessário um monitoramento cuidadoso, uma vez que a policitemia recorrente pode surgir rapidamente.[67]

adultos não gestantes: com trombocitose acentuada (contagem plaquetária ≥1000 × 10⁹/L [≥1000 × 10³/microlitro])

1ª linha – terapia citorredutora

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adultos não gestantes: com trombocitose acentuada (contagem plaquetária ≥1000 × 10⁹/L [≥1000 × 10³/microlitro])
1ª linha – 

terapia citorredutora

Os principais objetivos do tratamento para pacientes com policitemia vera (PV) são aliviar os sintomas, prevenir eventos hemorrágicos e prolongar a sobrevida pela redução de eventos trombóticos importantes.

A terapia citorredutora deve ser considerada para pacientes com trombocitose acentuada (≥1000 × 10⁹/L [≥1000 × 10³/microlitro]), pois isso pode estar associado a um aumento do risco de sangramento devido à doença de von Willebrand adquirida.

A meta de hematócrito para citorredução é <45%.

Não demonstrou-se que qualquer nível de trombocitose estivesse correlacionado com precisão ao risco de trombose.[61][62][63]​​​​​​​​ Portanto, não é possível defender o controle rigoroso de plaquetas a um nível específico para essa finalidade.[13][48]​​​​​

A hidroxiureia é o agente citorredutor de primeira linha de escolha em pacientes com trombocitose acentuada. A alfapeginterferona 2a pode ser uma opção alternativa razoável, mas atua lentamente.

Geralmente, é mais seguro ajustar a dose de hidroxiureia ao longo de várias semanas até um hematócrito alvo de <45% (com flebotomias conforme necessárias).[54] Alguns médicos ajustam a dose para normalizar a contagem leucocitária e a contagem plaquetária.[72] As contagens sanguíneas devem ser monitoradas a cada 1-2 semanas até a estabilidade e, depois, conforme clinicamente indicado.

A hidroxiureia pode ser associada de uma forma incomum a problemas gastrointestinais leves. A reação grave mais comum é a pancitopenia. Úlceras cutâneas raras, febre medicamentosa e toxicidade hepática exigem a descontinuação permanente.

A hidroxiureia é teratogênica e, portanto, deve ser evitada em mulheres que planejam engravidar.[119]​ Também é potencialmente leucemogênica; portanto, um agente citorredutor alternativo pode ser considerado em pacientes mais jovens.[14][98]​​[120][121][122]​​​​​​​​​​​​​​ A potencial leucemogenicidade da hidroxiureia é debatida.[123]

Alfapeginterferona 2a ou ruxolitinibe podem ser considerados para pacientes intolerantes ou com doença resistente à hidroxiureia.

Os resultados de um estudo de fase 3 do tratamento de primeira linha em pacientes de alto risco não encontraram diferenças significativas em qualquer endpoint entre a alfapeginterferona 2a e hidroxiureia após um acompanhamento de 2 anos.[129]​ A alfapeginterferona 2a demonstrou eficácia em pacientes com PV resistentes ou intolerantes à hidroxiureia.[130]

A alfapeginterferona 2a é uma opção de escolha para pacientes mais jovens, em particular mulheres em idade reprodutiva e pacientes gestantes.[72][98]​ A alfapeginterferona 2a é eficaz (76% a 95% de respostas hematológicas completas [RHCs]) e parece ser mais bem tolerada que a alfainterferona não peguilada.[67][126][127][128]

A toxicidade com alfapeginterferona 2a é comum e pode ser grave. Os eventos adversos e as taxas de descontinuação nos estudos foram elevados; 22% dos pacientes descontinuaram a terapia devido à toxicidade em um estudo aberto de fase 2.[128][130]

Os efeitos adversos comuns da peginterferona incluem problemas gastrointestinais, febre ou sintomas tipo gripe. Os pacientes também podem desenvolver fraqueza, perda de peso, depressão grave, sintomas cardiovasculares e doença autoimune. Os pacientes devem ser rastreados para depressão e outras doenças psiquiátricas antes de iniciar a peginterferona. O monitoramento da toxicidade (incluindo testes de função tireoidiana regulares) é necessário durante o tratamento.

O ruxolitinibe, um inibidor da JAK1/2, é aprovado para uso de segunda linha após a falha da hidroxiureia. Estudos abertos de fase 3 descobriram que o ruxolitinibe é superior à terapia padrão no que diz respeito ao controle do hematócrito, redução do baço e alívio dos sintomas associados à PV.[92][136]​​​ Os benefícios do ruxolitinibe foram mantidos aos 5 anos.[137][138]

Infecções por herpes-zóster e câncer de pele não melanoma ocorreram com mais frequência no grupo de ruxolitinibe dos estudos de fase 3.[92][137][138]

Opções primárias

hidroxiureia: 500-1500 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, ajustar a dose de acordo com a resposta

Opções secundárias

alfapeginterferona 2a: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

ou

ruxolitinibe: 10 mg por via oral duas vezes ao dia por 4 semanas inicialmente, ajustar a dose de acordo com a resposta, máximo de 50 mg/dia

associado a – aspirina em baixas doses ou clopidogrel (pós-redução de plaquetas)

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adultos não gestantes: com trombocitose acentuada (contagem plaquetária ≥1000 × 10⁹/L [≥1000 × 10³/microlitro])
associado a – 

aspirina em baixas doses ou clopidogrel (pós-redução de plaquetas)

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Para pacientes com trombocitose acentuada (contagem plaquetária ≥1000 × 10⁹/L [≥1000 × 10³/microlitro]), realize testes de coagulação para avaliar a síndrome de von Willebrand adquirida. A aspirina deve ser usada com cautela em pacientes com doença de von Willebrand adquirida por causa do aumento do risco de sangramento.[98][105]​​​​​

Uma vez que a contagem plaquetária é reduzida para <1000 × 10⁹/L (<1000 × 10³/microlitro) e não há evidência de doença de von Willebrand adquirida (ou seja, atividade do cofator de ristocetina >30%), os pacientes devem receber aspirina em baixas doses diariamente.​[105]​​

Foi demonstrado que a aspirina em baixas doses diminui modestamente o risco trombótico sem aumentar significativamente o risco de sangramento.[105]​​ Doses mais altas de aspirina estão associadas a um aumento do risco de sangramento.[150]

Não existem dados para dar suporte ao uso de outros agentes antiagregantes plaquetários quando a aspirina é contraindicada, exceto em situações clínicas como ataques isquêmicos transitórios, para as quais existem diretrizes. O clopidogrel foi sugerido como um potencial agente antiplaquetário alternativo.​[72][98]​​

O tratamento deve ser contínuo a menos que exista ou surja uma contraindicação.

Opções primárias

aspirina: 75-100 mg por via oral uma vez ao dia

Opções secundárias

clopidogrel: 75 mg por via oral uma vez ao dia

associado a – manejo intensivo de fatores de risco cardiovascular + modificação do estilo de vida + cuidados de suporte

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adultos não gestantes: com trombocitose acentuada (contagem plaquetária ≥1000 × 10⁹/L [≥1000 × 10³/microlitro])
associado a – 

manejo intensivo de fatores de risco cardiovascular + modificação do estilo de vida + cuidados de suporte

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Fatores de risco cardiovascular (por exemplo, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, tabagismo) devem ser identificados e controlados agressivamente em todos os pacientes com PV.

Dê conselhos sobre modificação do estilo de vida (por exemplo, abandono do hábito de fumar, controle de peso) para reduzir o risco de desenvolver sintomas ou para moderar a gravidade dos sintomas que já podem existir.

Ofereça cuidados de suporte para garantir o manejo ideal dos sintomas.

A anticoagulação sistêmica é recomendada (além da terapia citorredutora) para os pacientes com trombose.[72][98]​​​​ O uso de aspirina associada a anticoagulação está associado a um aumento do risco de sangramento; é necessário um monitoramento rigoroso. A evidência é limitada e as decisões sobre a terapêutica anticoagulante devem ser individualizadas, tendo em conta os riscos e benefícios.

Considerar – anagrelida

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adultos não gestantes: com trombocitose acentuada (contagem plaquetária ≥1000 × 10⁹/L [≥1000 × 10³/microlitro])
Considerar – 

anagrelida

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A anagrelida pode ser considerada como adjuvante da hidroxiureia em pacientes com trombocitose acentuada se a hidroxiureia isolada não normalizar adequadamente a contagem plaquetária ou não for tolerada na dose necessária.[67]

Os dados sobre o uso de anagrelida na policitemia vera são limitados; uma série de casos retrospectivos dá suporte a sua eficácia em combinação com hidroxiureia.[146]

Opções primárias

anagrelida: 0.5 mg por via oral quatro vezes ao dia ou 1 mg duas vezes ao dia por pelo menos 1 semana inicialmente, ajustar a dose de acordo com a resposta, máximo de 10 mg/dia

Considerar – flebotomia

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adultos não gestantes: com trombocitose acentuada (contagem plaquetária ≥1000 × 10⁹/L [≥1000 × 10³/microlitro])
Considerar – 

flebotomia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

No cenário agudo, a flebotomia pode ser combinada com terapia citorredutora para obter controle rápido do hematócrito.[98]

Realizar flebotomia duas vezes por semana (ou em dias alternados se hematócrito ≥60%); 250-500 mL de sangue são substituídos por soro fisiológico até que o hematócrito seja <45%.​​​[54][72][107]

Em um estudo, o risco de morte cardiovascular ou tromboses importantes foi significativamente reduzido em pacientes com mediana de hematócrito de 44.4% em comparação com aqueles com hematócrito mais alto (mediana de 47.5%).[54] A meta de hematócrito pode ser individualizada se um nível mais baixo (por exemplo, 42%) for preferencial (por exemplo, para mulheres, pacientes com um valor basal baixo, para melhorar o controle dos sintomas ou na gestação).[72][98][107]

Avalie cuidadosamente a tolerância do paciente à flebotomia. Ajuste o volume e a frequência ao tamanho e tolerabilidade do paciente; tome cuidado extra e proceda lentamente ao remover sangue de pacientes idosos ou enfermos. As recomendações variam de acordo com as diretrizes; consulte as diretrizes locais.[67]​[108]

A flebotomia induz hematopoiese com limitação de ferro. A deficiência de ferro raramente pode induzir sintomas de fadiga ou retardamento mental. A suplementação de ferro geralmente é contraindicada. No entanto, caso os sintomas sistêmicos de deficiência de ferro exijam isso, uma tentativa curta de reposição de ferro pode ser indicada. Isso só deve ser tentado por um profissional experiente. É necessário um monitoramento cuidadoso, uma vez que a policitemia recorrente pode surgir rapidamente.[67]

gestante

1ª linha – aspirina em baixas doses

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gestante
1ª linha – 

aspirina em baixas doses

Pacientes com policitemia vera que engravidam devem estar sob os cuidados conjuntos de um hematologista e de um obstetra com experiência em cuidados de alto risco. As pacientes grávidas devem ser estratificadas por risco e receber tratamento individualizado de acordo.

A menos que contraindicado, o tratamento de todos os pacientes com aspirina em baixas doses diariamente durante a gravidez e com 6 semanas de profilaxia com heparina de baixo peso molecular (HBPM) pós-parto é apropriado. A aspirina em baixas doses pode ser reiniciada após o término da HBPM.[72]​​[119][148]

Foi demonstrado que a aspirina em baixas doses diminui modestamente o risco trombótico sem aumentar significativamente o risco de sangramento.[105] Doses mais altas de aspirina estão associadas a um risco elevado de sangramento.[150]

Para pacientes com trombocitose acentuada (contagem plaquetária ≥1000 × 10⁹/L [≥1000 × 10³/microlitro]), realize testes de coagulação para avaliar a síndrome de von Willebrand adquirida. A aspirina deve ser usada com cautela em pacientes com doença de von Willebrand adquirida por causa do aumento do risco de sangramento.[98][105]

A terapia citorredutora deve ser considerada para pacientes com trombocitose acentuada.

Uma vez que a contagem plaquetária é reduzida para <1000 × 10⁹/L (<1000 × 10³/microlitro) e não há evidência de doença de von Willebrand adquirida (ou seja, atividade do cofator de ristocetina >30%), os pacientes devem receber aspirina em baixas doses diariamente.[105]

Não existem dados para dar suporte ao uso de outros agentes antiagregantes plaquetários quando a aspirina é contraindicada, exceto em situações clínicas como ataques isquêmicos transitórios, para as quais existem diretrizes.

O tratamento deve ser contínuo a menos que exista ou surja uma contraindicação.

Opções primárias

aspirina: 75-100 mg por via oral uma vez ao dia

associado a – manejo intensivo de fatores de risco cardiovascular + modificação do estilo de vida + cuidados de suporte

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associado a – 

manejo intensivo de fatores de risco cardiovascular + modificação do estilo de vida + cuidados de suporte

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Fatores de risco cardiovascular (por exemplo, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, tabagismo) devem ser identificados e controlados agressivamente em todos os pacientes com policitemia vera.

Dê conselhos sobre modificação do estilo de vida (por exemplo, abandono do hábito de fumar, controle de peso) para reduzir o risco de desenvolver sintomas ou para moderar a gravidade dos sintomas que já podem existir.

Ofereça cuidados de suporte para garantir o manejo ideal dos sintomas.

Considerar – heparina de baixo peso molecular

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heparina de baixo peso molecular

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A menos que contraindicado, o tratamento de pacientes de baixo risco com 6 semanas de profilaxia com heparina de baixo peso molecular (por exemplo, enoxaparina) pós-parto é apropriado.[119][148]

Em pacientes grávidas com história de complicações da gestação graves ou trombose, a heparina de baixo peso molecular deve ser usada durante a gestação.[119][148]

Não existem dados para indicar quais heparinas de baixo peso molecular são melhores nessas pacientes.

Opções primárias

enoxaparina: 40 mg por via subcutânea uma vez ao dia

ou

dalteparina: 5000 unidades internacionais por via subcutânea uma vez ao dia

Considerar – flebotomia

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flebotomia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Todas as pacientes devem ter a policitemia vera bem controlada (hematócrito <45%) antes da gestação. Um hematócrito alvo mais baixo é recomendado durante a gravidez, consistente com intervalos gestacionais mais baixos (por exemplo, primeiro trimestre <41%, segundo trimestre <38%, terceiro trimestre <39%).[72]

Se o controle agudo do hematócrito for necessário durante a gestação (o que é menos provável devido ao aumento do volume plasmático), a flebotomia criteriosa talvez seja apropriada.[119]

Avalie cuidadosamente se a mãe e o feto podem tolerar com segurança a flebotomia durante a gravidez. Ajuste o volume e a frequência à tolerabilidade.

Considerar – terapia citorredutora

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terapia citorredutora

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Todas as pacientes devem ter a policitemia vera bem controlada (PV; hematócrito <45%) antes da gestação. Um hematócrito alvo mais baixo é recomendado durante a gravidez, consistente com intervalos gestacionais mais baixos (por exemplo, primeiro trimestre <41%, segundo trimestre <38%, terceiro trimestre <39%).[72]

A gravidez é considerada de alto risco em mulheres com PV e qualquer um dos seguintes: história de trombose venosa e/ou arterial; hemorragia prévia em decorrência da PV; complicações da gestação prévias (por exemplo, morte inexplicável de um feto com >10 semanas de gestação, parto prematuro com <34 semanas devido à pré-eclâmpsia grave ou eclâmpsia ou características reconhecidas de insuficiência placentária, ≥3 abortos consecutivos inexplicáveis com <10 semanas de gestação sem anomalias [anatômica, hormonal, cromossômica], restrição do crescimento intrauterino inexplicável, hemorragia pré-parto ou pós-parto significativa).[72]​

A alfapeginterferona 2a é a terapia citorredutora de escolha para pacientes grávidas de alto risco.​​[72]​​[98][119]​​​​[148]​ A alfapeginterferona 2a deve ser usada conforme necessária durante a gravidez para controlar o hematócrito ou uma trombocitose acentuada.​​​[119]​​[148]

A toxicidade com alfapeginterferona 2a é comum e pode ser grave. Os eventos adversos e as taxas de descontinuação nos estudos foram elevados; 22% dos pacientes descontinuaram a terapia devido à toxicidade em um estudo aberto de fase 2.[128][130]​

Os efeitos adversos comuns da peginterferona incluem problemas gastrointestinais, febre ou sintomas tipo gripe. Os pacientes também podem desenvolver fraqueza, perda de peso, depressão grave, sintomas cardiovasculares e doença autoimune. Os pacientes devem ser rastreados para depressão e outras doenças psiquiátricas antes de iniciar a peginterferona. O monitoramento da toxicidade (incluindo testes de função tireoidiana regulares) é necessário durante o tratamento.

A hidroxiureia não deve ser usada em pacientes grávidas (particularmente no primeiro trimestre), pois é teratogênica. Se possível, deve ser interrompida pelo menos 3 meses antes da concepção planejada.[119] Pacientes que estão recebendo hidroxiureia antes da gravidez devem mudar para interferona peguilada. A hidroxiureia é excretada no leite materno e deve ser evitada em mulheres que amamentam.

Cuidados obstétricos de alto risco são fortemente recomendados.

Opções primárias

alfapeginterferona 2a: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

crianças

1ª linha – consulta com especialista

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crianças
1ª linha – 

consulta com especialista

Como a policitemia vera (PV) é muito rara em crianças, existem poucas evidências para orientar o tratamento.

O parecer de especialistas sugere que o principal desafio do manejo da PV em crianças e adultos jovens é evitar a recorrência de tromboses importantes ao se selecionar os pacientes que se beneficiarão da terapia citorredutora e antitrombótica sem aumentar a incidência dos efeitos adversos induzidos por medicamento.

Em pacientes assintomáticos de baixo risco, nenhuma terapia é prescrita, enquanto, nos pacientes de alto risco, aspirina em baixas doses pode ser usada.[149] A flebotomia pode ser realizada até que o hematócrito seja reduzido para <45% e depois repetida em intervalos regulares conforme necessário. A hidroxiureia ou a interferona peguilada podem ser usadas como último recurso em pacientes pediátricos de alto risco, mas a terapia citorredutora raramente é indicada.

Os efeitos adversos da interferona peguilada (por exemplo, síndrome semelhante à gripe, sintomas neuropsiquiátricos e fenômenos autoimunes) podem ser particularmente perigosos para crianças. Deve-se ter extremo cuidado ao prescrever aspirina a crianças menores de 12 anos devido ao risco de síndrome de Reye.[149] Consulte um especialista para obter orientação.

CONTÍNUA

adultos não gestantes: alto risco de trombose e intolerantes ou resistentes à terapia citorredutora de primeira e segunda linha

1ª linha – terapia de resgate

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CONTÍNUA
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adultos não gestantes: alto risco de trombose e intolerantes ou resistentes à terapia citorredutora de primeira e segunda linha
1ª linha – 

terapia de resgate

As opções para pacientes incapazes de tolerar medicamentos citorredutores de primeira e segunda linha são limitadas.

A inclusão em um ensaio clínico é preferencial. Ruxolitinibe (se não tiver sido utilizado anteriormente) pode ser uma opção.[72]​

O ruxolitinibe é um inibidor da JAK1/2 aprovado para uso de segunda linha após a falha da hidroxiureia. Estudos abertos de fase 3 descobriram que o ruxolitinibe é superior à terapia padrão no que diz respeito ao controle do hematócrito, redução do baço e alívio dos sintomas associados à policitemia vera (PV).[92][136]​​​​ Os benefícios do ruxolitinibe foram mantidos aos 5 anos.[137][138]

Infecções por herpes-zóster e câncer de pele não melanoma ocorreram com mais frequência no grupo de ruxolitinibe dos estudos de fase 3.[92][137][138]

Às vezes, o bussulfano é considerado para pacientes que são intolerantes a medicamentos de primeira e segunda linha, ou de idade muito avançada, ou com uma expectativa de vida curta.[108]

A leucemogenicidade do bussulfano não é clara, uma vez que estudos relataram resultados conflitantes.[14][98]​​​​​​[121][142][143][144]​​ O acompanhamento em longo prazo de um ensaio clínico randomizado e controlado sugere que o uso sequencial de bussulfano e hidroxiureia pode aumentar significativamente o risco de neoplasias malignas secundárias.[144]

As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) não recomendam o uso de bussulfano para a PV.[72]

Opções primárias

ruxolitinibe: 10 mg por via oral duas vezes ao dia por 4 semanas inicialmente, ajustar a dose de acordo com a resposta, máximo de 50 mg/dia

Opções secundárias

bussulfano: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

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