Abordagem

Os principais objetivos do tratamento para pacientes com policitemia vera (PV) são aliviar os sintomas, prevenir eventos hemorrágicos e prolongar a sobrevida pela redução de eventos trombóticos importantes.

A flebotomia, a aspirina em baixas doses e a terapia citorredutora são a base do tratamento. A citorredução é geralmente reservada para pacientes com alto risco de trombose.[72]​​ O valor desejado de hematócrito para flebotomia ou citorredução é <45%. ​Não há evidências de que qualquer um dos tratamentos para PV reduza efetivamente o risco de progressão para mielofibrose pós-PV ou para leucemia aguda.[13]

Fatores de risco cardiovascular (por exemplo, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, tabagismo) devem ser identificados e controlados agressivamente em todos os pacientes com PV. Dê conselhos sobre modificação do estilo de vida (por exemplo, abandono do hábito de fumar, controle de peso) para reduzir o risco de desenvolver sintomas ou para moderar a gravidade dos sintomas que já podem existir. Ofereça cuidados de suporte para garantir o manejo ideal dos sintomas.

Pacientes grávidas e crianças requerem tratamento especializado, assim como a presença de leucocitose e/ou trombocitose.

Estratificação de risco

Os pacientes com PV são tratados com base no risco de trombose. A seguinte estratificação de risco convencional é comumente usada:[55][67][72]​​​​​​[98]

  • Baixo risco: idade <60 anos e ausência de história de trombose

  • Alto risco: idade ≥60 anos e/ou história de trombose

​​Alguns pacientes de baixo risco podem ser considerados de alto risco na presença de fatores de risco cardiovascular (por exemplo, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, tabagismo), contagem leucocitária elevada ou trombocitose acentuada, ou hematócrito não controlado com flebotomia.[67]

Pacientes de baixo risco

A flebotomia e a aspirina em baixas doses são a base do tratamento para pacientes com PV de baixo risco. A terapia citorredutora não é recomendada rotineiramente em pacientes de baixo risco.

Aspirina em baixas doses

Todos os pacientes com PV devem receber aspirina em baixas doses diariamente, a menos que haja contraindicação. Foi demonstrado que a aspirina em baixas doses diminui modestamente o risco trombótico sem aumentar significativamente o risco de sangramento.[105]

A aspirina em baixas doses duas vezes ao dia pode ser considerada para pacientes com sintomas refratários ou pacientes com maior risco de trombose arterial (incluindo aqueles com fatores de risco cardiovascular ou leucocitose).[72][98][106]

Para pacientes com trombocitose acentuada (contagem plaquetária ≥1000 × 10⁹/L [≥1000 × 10³/microlitro]), realize testes de coagulação para avaliar a síndrome de von Willebrand adquirida. A aspirina deve ser usada com cautela ou suspensa em pacientes com doença de von Willebrand adquirida por causa do aumento do risco de sangramento.[98][105]​​​​​​​​​​

Não existem dados para dar suporte ao uso de outros agentes antiplaquetários quando a aspirina é contraindicada, exceto em situações clínicas como ataques isquêmicos transitórios, para as quais existem diretrizes. O clopidogrel foi sugerido como um potencial agente antiplaquetário alternativo.[72][98]

Flebotomia

Recomendada em todos os pacientes de baixo risco. Realize a flebotomia duas vezes por semana (ou em dias alternados se hematócrito ≥60%); 250-500 mL de sangue são substituídos por soro fisiológico até que o hematócrito seja <45%.​[54][72][107]​​​​​​​ Em um estudo, o risco de morte cardiovascular ou tromboses importantes foi significativamente reduzido em pacientes com mediana de hematócrito de 44.4% em comparação com aqueles com hematócrito mais alto (mediana de 47.5%).[54]​ A meta de hematócrito pode ser individualizada se um nível mais baixo (por exemplo, 42%) for preferencial (por exemplo, para mulheres, pacientes com um valor basal baixo, para melhorar o controle dos sintomas ou na gestação).[72][98][107]

Avalie cuidadosamente a tolerância do paciente à flebotomia. Ajuste o volume e a frequência ao tamanho e tolerabilidade do paciente; tome cuidado extra e proceda lentamente ao remover sangue de pacientes idosos ou enfermos. As recomendações variam de acordo com as diretrizes; consulte as diretrizes locais.[67]​[108]

A flebotomia induz hematopoiese com limitação de ferro. A deficiência de ferro raramente pode induzir sintomas de fadiga ou retardamento cognitivo. A suplementação de ferro geralmente é contraindicada. No entanto, caso os sintomas sistêmicos de deficiência de ferro exijam isso, uma tentativa curta de reposição de ferro pode ser indicada. Isso só deve ser tentado por um profissional experiente. É necessário um monitoramento cuidadoso, uma vez que a policitemia recorrente pode surgir rapidamente.[67]

Alguns pacientes talvez precisem de tratamento intermitente em longo prazo.

Terapia citorredutora

Embora não seja indicada rotineiramente nos pacientes de baixo risco, a terapia citorredutora pode ser considerada para a PV de baixo risco sintomática em certas situações, incluindo:[72]​

  • Nova trombose ou sangramento importante relacionado com a doença

  • Trombocitose progressiva

  • Leucocitose progressiva

  • Esplenomegalia

  • Sintomas relacionados à doença (por exemplo, prurido, sudorese noturna, fadiga)

  • Necessidade frequente de flebotomia ou baixa tolerância à flebotomia

A meta de hematócrito para citorredução é <45%.

As diretrizes recomendam a alfaropeginterferona 2b ou um ensaio clínico como opções de escolha, se a citorredução for indicada para PV de baixo risco.[72] Um estudo de fase 2 sugeriu que a alfaropeginterferona 2b em combinação com o tratamento padrão (flebotomia e aspirina) é mais eficaz na manutenção das metas de hematócrito do que o tratamento padrão isolado em pacientes de baixo risco.[109]​ Após 2 anos de tratamento com alfaropeginterferona 2b, 83% dos pacientes obtiveram uma resposta (hematócrito <45%) em comparação com 59% dos pacientes que receberam o tratamento padrão. Os pacientes que responderam à alfaropeginterferona 2b tiveram uma diminuição de 23% na frequência do alelo da variante JAK2 V617F. Os efeitos adversos relacionados com o tratamento ocorreram em 55% dos pacientes no grupo da alfaropeginterferona 2b, em comparação com 6% no grupo de tratamento padrão.[110][111][112]​​​

Hidroxiureia e alfapeginterferona 2a são alternativas à alfaropeginterferona 2b para pacientes com PV de baixo risco.[72]

Há evidências limitadas sobre o uso de agentes citorredutores em pacientes de baixo risco. As decisões sobre quando iniciar o tratamento e qual agente utilizar devem ser tomadas por um hematologista experiente, levando em consideração as preferências do paciente, os perfis de toxicidade e os objetivos individuais do tratamento.

Pacientes de alto risco: terapia citorredutora

A terapia citorredutora é a base do tratamento de pacientes de alto risco, com o objetivo de substituir a flebotomia em longo prazo. Pacientes de alto risco devem receber terapia citorredutora juntamente com aspirina em baixas doses, com flebotomia realizada conforme necessário (por exemplo, para obter controle rápido do hematócrito, concomitantemente à terapia citorredutora, no cenário agudo).​​​[67][72][98][108]​​​​​​​​​​ Um hematologista experiente deve tratar todos os pacientes de alto risco.

Hidroxiureia e alfaropeginterferona 2b são recomendadas como terapia citorredutora de primeira linha; a alfapeginterferona 2a é uma opção para pacientes mais jovens e gestantes.[72] O ruxolitinibe pode ser uma opção de segunda linha ou de resgate. A escolha do agente deve levar em consideração os perfis de toxicidade e os objetivos individuais do tratamento.​[98]​​

A anticoagulação sistêmica é recomendada (além da terapia citorredutora) para os pacientes com trombose ativa.[72][98] O uso de aspirina associada a anticoagulação está associado a um aumento do risco de sangramento; é necessário um monitoramento estrito. A evidência é limitada e as decisões sobre a terapêutica anticoagulante devem ser individualizadas, levando=se em conta os riscos e benefícios.

hidroxiureia

  • Um agente citorredutor de primeira linha de escolha.[72] A hidroxiureia diminui a taxa de trombose em pacientes de alto risco.[113][114][115][116][117][118]

  • ​Geralmente é mais seguro ajustar a dose de hidroxiureia ao longo de várias semanas até um hematócrito alvo de <45% (com flebotomias conforme necessárias).[54] Alguns médicos ajustam a dose para normalizar a contagem leucocitária e a contagem plaquetária.[72] As contagens sanguíneas devem ser monitoradas a cada 1-2 semanas até a estabilidade e, depois, conforme clinicamente indicado.

  • A hidroxiureia pode ser associada de uma forma incomum a problemas gastrointestinais leves. A reação grave mais comum é a pancitopenia. Úlceras cutâneas raras, febre medicamentosa e toxicidade hepática exigem a descontinuação permanente.

  • A hidroxiureia é teratogênica e, portanto, deve ser evitada em pacientes grávidas (particularmente no primeiro trimestre) e naquelas que planejam engravidar.[119]​ Também é potencialmente leucemogênica; portanto, um agente citorredutor alternativo (por exemplo, uma interferona peguilada) pode ser considerado em pacientes mais jovens.​[14][98][120][121][122]​​​​ A potencial leucemogenicidade da hidroxiureia é debatida.[123]

Alfaropeginterferona 2b

  • Uma alfainterferona 2b monopeguilada com meia-vida de eliminação longa, a alfaropeginterferona 2b é um agente citorredutor de primeira linha de escolha.[72] Pode ser uma opção para pacientes mais jovens com PV.[98]

  • A dose de alfaropeginterferona 2b deve ser ajustada durante várias semanas até uma meta de hematócrito <45%. Os hemogramas são monitorados inicialmente a cada 2 semanas e, a seguir, a cada 3-4 meses após a identificação da dose ideal.[111]

  • Nos estudos de fase 3, a alfaropeginterferona 2b não foi inferior à hidroxiureia em termos de resposta hematológica completa aos 12 meses e foi superior à hidroxiureia aos 2 e 3 anos de acompanhamento.[124]​ Foi relatada redução nas frequências de alelos mutantes não associados a Janus quinase 2 (JAK2). A análise dos objetivos de tratamento específicos do paciente aos 6 anos revelou que 81% dos pacientes que receberam a alfaropeginterferona 2b tiveram um hematócrito <45% sem necessidade de flebotomia, em comparação com 60% que receberam o controle (principalmente hidroxiureia). Foi registada uma carga do alelo JAK2 <1% em aproximadamente 21% dos pacientes no grupo de alfaropeginterferona 2b, em comparação com 1% dos pacientes no grupo-controle.[125]

  • Os efeitos adversos comuns da alfaropeginterferona 2b incluem fadiga, anormalidades nos testes da função hepática (aumento da gama-glutamiltransferase e aumento da alanina aminotransferase), trombocitopenia e leucopenia. O monitoramento da toxicidade (incluindo testes de função tireoidiana regulares) é necessário durante o tratamento. A alfaropeginterferona 2b é contraindicada em pacientes com doenças autoimunes, insuficiência hepática e transtornos psiquiátricos graves, e em receptores de transplantes imunossuprimidos.[111]

Alfapeginterferona 2a

  • Uma opção de escolha para pacientes mais jovens, em particular mulheres em idade reprodutiva e gestantes.[72][98]

  • A alfapeginterferona 2a é eficaz (76% a 95% de respostas hematológicas completas [RHCs]) e parece ser mais bem tolerada que a interferona não peguilada.[67][126][127][128]

  • Os resultados de um estudo de fase 3 do tratamento de primeira linha em pacientes de alto risco não encontraram diferenças significativas em qualquer endpoint entre a alfapeginterferona 2a e hidroxiureia após um acompanhamento de 2 anos.[129]

  • A alfapeginterferona 2a demonstrou eficácia em pacientes com PV resistentes ou intolerantes à hidroxiureia.[130]

  • Foram relatadas remissões clonais (moleculares) com alfapeginterferona 2a, incluindo algumas (18% a 19%) completas.[126][127]​​ No entanto, é menos eficaz na redução da carga alélica mutante em pacientes com clones não mutantes de JAK2, como mutações em TET2 ou outros reguladores epigenéticos (por exemplo, ASXL1, EZH2, DNMT3A ou IDH1/2).[131][132]

  • A toxicidade com alfapeginterferona 2a é comum e pode ser grave. Os eventos adversos e as taxas de descontinuação nos estudos foram elevados; 22% dos pacientes descontinuaram a terapia devido à toxicidade em um estudo aberto de fase 2.[128][130]

  • Os efeitos adversos comuns da peginterferona incluem problemas gastrointestinais, febre ou sintomas tipo gripe. Os pacientes também podem desenvolver fraqueza, perda de peso, depressão grave, sintomas cardiovasculares e doença autoimune. Os pacientes devem ser rastreados para depressão e outras doenças psiquiátricas antes de iniciar a peginterferona. O monitoramento da toxicidade (incluindo testes de função tireoidiana regulares) é necessário durante o tratamento.

Pacientes de alto risco: resistência ou intolerância à terapia citorredutora inicial

Um agente citorredutor alternativo pode ser necessário em pacientes resistentes ou intolerantes ao tratamento inicial. As possíveis indicações para uma alteração na terapia citorredutora incluem:[72]

  • Nova trombose ou sangramento importante relacionado com a doença

  • Trombocitose progressiva

  • Leucocitose progressiva

  • Esplenomegalia

  • Sintomas relacionados à doença (por exemplo, prurido, sudorese noturna, fadiga)

  • Necessidade frequente de flebotomia ou baixa tolerância à flebotomia

Foram desenvolvidos critérios formais de consenso para resistência ou intolerância à hidroxiureia, que são utilizados em ensaios clínicos.[99][104]​​​​ Consulte  Critérios. No entanto, esses limiares podem não ser adequados na prática, devendo-se usar o critério clínico para a avaliação da resposta com foco na melhora dos sintomas e na qualidade de vida.[72][133][134]​​​

As opções de tratamento de segunda linha incluem ruxolitinibe ou, se ainda não for utilizado, uma interferona peguilada ou hidroxiureia.[72][98]​​​[108][135]​​​

Ruxolitinibe

  • Um inibidor da JAK1/2 aprovado para uso de segunda linha após a falha da hidroxiureia.

  • Estudos abertos de fase 3 descobriram que o ruxolitinibe é superior à terapia padrão no que diz respeito ao controle do hematócrito, redução do baço e alívio dos sintomas associados à PV.[92][136]​​​​​​​ Os benefícios do ruxolitinibe foram mantidos aos 5 anos.[137][138]

  • Mudar o tratamento de hidroxiureia para ruxolitinibe nos pacientes com PV bem controlada, mas com sintomas persistentes, não melhorou os sintomas relacionados à PV em um estudo de fase 3 randomizado, duplo-cego e duplo simulado.[139]

  • Uma metanálise relatou taxas de eventos trombóticos numericamente mais baixas, mas não estatisticamente significativas, com ruxolitinibe do que com o comparador (melhor terapia disponível).[140]

  • Há relatos de remissão molecular completa com ruxolitinibe em uma minoria de pacientes com PV.[141] Em um estudo de fase 2 aberto e randomizado com pacientes intolerantes ou resistentes à hidroxiureia, a resposta molecular (redução >50% na frequência do alelo da variante JA2V617F) foi maior e mais frequente em pacientes tratados com ruxolitinibe do que em pacientes designados para a melhor terapia disponível (56%; acompanhamento mediano de 48 meses vs. 25%; 36 meses, respectivamente).[135]​ A resposta molecular foi associada à melhora da sobrevida global, livre de eventos e livre de progressão em toda a coorte do estudo e em pacientes tratados com ruxolitinibe, mas não no melhor grupo de terapia disponível.

  • Infecções por herpes-zóster e câncer de pele não melanoma ocorreram com mais frequência no grupo de ruxolitinibe dos estudos de fase 3.[92][137][138]

Terapia de resgate para pacientes de alto risco

As opções para pacientes incapazes de tolerar medicamentos citorredutores de primeira e segunda linha são limitadas. A inclusão em um ensaio clínico é preferencial. Ruxolitinibe (se não tiver sido utilizado anteriormente) pode ser uma opção.[72]

Às vezes, o bussulfano é considerado para pacientes que são intolerantes a medicamentos de primeira e segunda linha, ou de idade muito avançada, ou com uma expectativa de vida curta.[108] A leucemogenicidade do bussulfano não é clara, uma vez que estudos relataram resultados conflitantes.[14]​​[98]​​[121][142][143][144]​​​​​​ ​O acompanhamento em longo prazo de um ensaio clínico randomizado e controlado sugere que o uso sequencial de bussulfano e hidroxiureia pode aumentar significativamente o risco de neoplasias malignas secundárias.[144] As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) não recomendam o uso de bussulfano para a PV.[72]​

Fósforo radioativo, clorambucila e pipobroman não devem ser usados; esses tratamentos estão associados a um alto risco de transformação leucêmica.[118][121][143]​

Pacientes com leucocitose

Uma correlação entre risco de trombose e leucocitose em pacientes com PV foi relatada em algumas análises; no entanto, a incerteza permanece.[56][60][145]​

Alguns médicos tentam usar a hidroxiureia para normalizar a contagem leucocitária nos pacientes de alto risco, embora esta abordagem não tenha sido avaliada em ensaios clínicos prospectivos. Não há evidências para dar suporte ao uso de citorredução para normalizar a contagem leucocitária em pacientes de baixo risco.[13]

Pacientes com trombocitose

A terapia citorredutora deve ser considerada para pacientes com trombocitose acentuada (≥1000 × 10⁹/L [≥1000 × 10³/microlitro]), pois isso pode estar associado a um aumento do risco de sangramento devido à doença de von Willebrand adquirida.

Não demonstrou-se que qualquer nível de trombocitose estivesse correlacionado com precisão ao risco de trombose.[61][62][63]​​​​​​​ Portanto, não é possível defender o controle rigoroso de plaquetas a um nível específico para essa finalidade.[13][48]​​​​​​

A hidroxiureia é o agente citorredutor de primeira linha de escolha em pacientes com trombocitose acentuada. A alfapeginterferona 2a pode ser uma opção alternativa razoável, mas atua lentamente.

A anagrelida pode ser considerada como adjuvante da hidroxiureia em pacientes com trombocitose acentuada se a hidroxiureia isolada não normalizar adequadamente a contagem plaquetária ou não for tolerada na dose necessária.[67] Os dados sobre o uso de anagrelida na PV são limitados; uma série de casos retrospectivos dá suporte a sua eficácia em combinação com hidroxicarbamida.[146]

Alfapeginterferona 2a ou ruxolitinibe podem ser considerados para pacientes intolerantes ou com doença resistente à hidroxiureia.

Aspirina em baixas doses e flebotomia

Pacientes com trombocitose acentuada (contagem plaquetária ≥1000 × 10⁹/L [≥1000 × 10³/microlitro]) devem evitar aspirina; a aspirina aumenta o risco de sangramento devido à doença de von Willebrand adquirida.​[105]​​​

Uma vez que a contagem plaquetária esteja reduzida e não haja evidências de doença de von Willebrand adquirida (ou seja, atividade do cofator de ristocetina >30%), os pacientes devem receber aspirina em baixas doses diariamente.​[105]​​​​​

No cenário agudo, a flebotomia pode ser combinada com terapia citorredutora para obter controle rápido do hematócrito.[98]​​

Pacientes gestantes

A PV afeta mais comumente pessoas de meia-idade ou mais velhas; portanto, a gravidez em pacientes com PV é incomum.[11][147]

Pacientes com PV que engravidam devem estar sob os cuidados conjuntos de um hematologista e de um obstetra com experiência em cuidados de alto risco. As pacientes grávidas devem ser estratificadas por risco e receber tratamento individualizado de acordo.

Todas as pacientes devem ter a PV bem controlada (hematócrito <45%) antes da gestação. Um hematócrito alvo mais baixo é recomendado durante a gravidez, consistente com intervalos gestacionais mais baixos (por exemplo, primeiro trimestre <41%, segundo trimestre <38%, terceiro trimestre <39%).[72]

Se o controle agudo do hematócrito for necessário durante a gestação (o que é menos provável devido ao aumento do volume plasmático), a flebotomia criteriosa talvez seja apropriada.[119] Avalie cuidadosamente se a mãe e o feto podem tolerar com segurança a flebotomia durante a gravidez e ajuste o volume e a frequência à tolerabilidade.

A menos que contraindicado, o tratamento de todos os pacientes com aspirina em baixas doses diariamente durante a gravidez e com 6 semanas de profilaxia com heparina de baixo peso molecular (HBPM; por exemplo, enoxaparina, dalteparina) pós-parto é apropriado. A aspirina em baixas doses pode ser retomada após a conclusão do ciclo de HBPM.[72][119][148]​

Pacientes grávidas de alto risco

A gravidez é considerada de alto risco em mulheres com PV e qualquer um dos seguintes:[72]

  • História de trombose venosa e/ou arterial

  • Hemorragia prévia devido à PV

  • Complicações anteriores na gravidez

    • Morte inexplicável de um feto com >10 semanas de gestação

    • Parto prematuro em <34 semanas devido a pré-eclâmpsia grave ou eclâmpsia ou características reconhecidas de insuficiência placentária

    • ≥3 abortos consecutivos inexplicáveis com <10 semanas de gestação sem anomalias (anatômicas, hormonais, cromossômicas)

    • Restrição do crescimento intrauterino inexplicável

    • Hemorragia significativa antes do parto ou pós-parto

Em pacientes grávidas com história de complicações graves da gestação ou trombose, a HBPM deve ser usada durante toda a gestação e a interferona peguilada deve ser usada conforme necessário para controlar o hematócrito ou a trombocitose acentuada.[119][148]​

A alfapeginterferona 2a é a terapia citorredutora de escolha para pacientes grávidas de alto risco.[72][98][119][148]​​​ A alfapeginterferona 2a deve ser usada conforme necessário durante a gravidez para controlar o hematócrito ou trombocitose acentuada.[119][148]

A hidroxiureia não deve ser usada em pacientes grávidas (particularmente no primeiro trimestre), pois é teratogênica. Se possível, deve ser interrompida pelo menos 3 meses antes da concepção planejada.[148]​ Pacientes que estão recebendo hidroxiureia antes da gravidez devem mudar para interferona peguilada. A hidroxiureia é excretada no leite materno e deve ser evitada em mulheres que amamentam.

Crianças

Como a PV é muito rara em crianças, existem poucas evidências para orientar o tratamento.

O parecer de especialistas sugere que o principal desafio do manejo da PV em crianças e adultos jovens é evitar a recorrência de tromboses importantes ao se selecionar os pacientes que se beneficiarão da terapia citorredutora e antitrombótica sem aumentar a incidência dos efeitos adversos induzidos por medicamento.

Em pacientes assintomáticos de baixo risco, nenhuma terapia é prescrita, enquanto, nos pacientes de alto risco, aspirina em baixas doses pode ser usada.[149] A flebotomia pode ser realizada até que o hematócrito diminua para <45% e, depois, repetida em intervalos regulares, conforme necessário. A hidroxiureia ou a interferona peguilada podem ser usadas como último recurso em pacientes pediátricos de alto risco, mas a terapia citorredutora é raramente indicada.

Os efeitos adversos da interferona peguilada (por exemplo, síndrome semelhante à gripe, sintomas neuropsiquiátricos e fenômenos autoimunes) podem ser particularmente perigosos para crianças. Deve-se ter extremo cuidado ao prescrever aspirina a crianças menores de 12 anos devido ao risco de síndrome de Reye.[149]

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