Ruxolitinibe associado a peginterferona
Em um ensaio de fase 2 que incluiu 32 pacientes com PV tratados com ruxolitinibe e alfainterferona 2a peguilada, 31% alcançaram uma remissão hematológica completa (9%) ou parcial (22%).[151]Sørensen AL, Mikkelsen SU, Knudsen TA, et al. Ruxolitinib and interferon-α2 combination therapy for patients with polycythemia vera or myelofibrosis: a phase II study. Haematologica. 2020 Sep 1;105(9):2262-72.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7556624
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33054051?tool=bestpractice.com
A redução média na frequência do alelo da variante JAK2 V617F foi maior entre pacientes que eram previamente intolerantes a (61%) ou que não haviam sido tratados anteriormente com alfainterferona (65%) do que pacientes que eram previamente refratários (34%). Os achados interinos de um estudo com 25 pacientes com PV recém-diagnosticada (19 de alto risco e 6 de baixo risco) incluídos em um ensaio de ruxolitinibe associado a alfapeginterferona 2a incluem: uma resposta hematológica completa em todos os pacientes; uma redução significativa na frequência do alelo da variante JAK2 V617F (mediana de 47% [IC de 95%: 35 a 59] na linha basal para 6% [IC de 95%: 3 a 12] após 24 meses; 4 pacientes alcançaram uma frequência alélica da variante JAK2 V617F <1 %).[152]Sørensen ALL, Skov V, Kjær L, et al. Combination therapy with ruxolitinib and interferon in newly diagnosed patients with polycythemia vera. Blood. 2022 Nov;140(suppl 1): 6806-7.
https://ashpublications.org/blood/article/140/Supplement%201/6806/492684
Um caso de infarto agudo do miocárdio e um paciente evoluíram para mielofibrose 10 meses após início do tratamento.[152]Sørensen ALL, Skov V, Kjær L, et al. Combination therapy with ruxolitinib and interferon in newly diagnosed patients with polycythemia vera. Blood. 2022 Nov;140(suppl 1): 6806-7.
https://ashpublications.org/blood/article/140/Supplement%201/6806/492684
Givinostat
O givinostate é um inibidor da histona desacetilase. Foi demonstrado que o medicamento é seletivamente tóxico para células mutantes que expressam JAK2 e reduziu a carga do alelo de JAK2, prurido e esplenomegalia em estudos de fase 2.[153]Guerini V, Barbui V, Spinelli O, et al. The histone deacetylase inhibitor ITF2357 selectively targets cells bearing mutated JAK2(V617F). Leukemia. 2008 Apr;22(4):740-7.
https://www.doi.org/10.1038/sj.leu.2405049
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18079739?tool=bestpractice.com
[154]Rambaldi A, Dellacasa CM, Finazzi G, et al. A pilot study of the histone-deacetylase inhibitor givinostat in patients with JAK2V617F positive chronic myeloproliferative neoplasms. Br J Haematol. 2010 Aug;150(4):446-55.
https://www.doi.org/10.1111/j.1365-2141.2010.08266.x
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20560970?tool=bestpractice.com
[155]Rambaldi A, Iurlo A, Vannucchi AM, et al. Safety and efficacy of the maximum tolerated dose of givinostat in polycythemia vera: a two-part Phase Ib/II study. Leukemia. 2020 Aug;34(8):2234-7.
https://www.doi.org/10.1038/s41375-020-0735-y
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32047238?tool=bestpractice.com
Em particular, o givinostate pode ser eficaz no controle do prurido. Os resultados interinos de um estudo de longo prazo (acompanhamento médio de 4 anos) de 50 pacientes que continuaram o tratamento após os ensaios clínicos iniciais de fase 1/2 indicam uma taxa de resposta global consistente >80% durante o acompanhamento, com redução concomitante na carga do alelo JAK2 V617F. Os efeitos adversos incluíram prolongamento do intervalo QTc, trombocitopenia e diarreia. Dez pacientes desistiram devido a efeitos adversos e seis devido à progressão da doença.[156]Rambaldi A, Iurlo A, Vannucchi AM, et al. Long-term safety and efficacy of givinostat in polycythemia vera: 4-year mean follow up of three phase 1/2 studies and a compassionate use program. Blood Cancer J. 2021 Mar 6;11(3):53.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7936975
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33677466?tool=bestpractice.com
Bomedemstate
A desmetilase lisina-específica 1 (LSD1) é superexpressa nas células-tronco em neoplasias mieloproliferativas. O bomedemstate, um inibidor experimental de LSD1, pode ter potencial como terapia modificadora da doença, modulando a proliferação de células sanguíneas em pacientes com PV. O bomedemstate está atualmente sendo avaliado em um estudo de fase 2 em pacientes com PV.[157]ClinicalTrials.gov. A study of bomedemstat (MK-3543) in participants with polycythemia vera (MK-3543-004). NCT05558696. Apr 2024 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05558696
Agentes que mimetizam a hepcidina
A PV é caracterizada por deficiência de ferro, que é agravada pela flebotomia.[158]Ginzburg YZ, Feola M, Zimran E, et al. Dysregulated iron metabolism in polycythemia vera: etiology and consequences. Leukemia. 2018 Oct;32(10):2105-16.
https://www.doi.org/10.1038/s41375-018-0207-9
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30042411?tool=bestpractice.com
Os miméticos da hepcidina (por exemplo, rusfertida) representam uma nova classe de agentes que podem reduzir ou eliminar a necessidade de flebotomia e corrigir a deficiência de ferro e os sintomas resultantes.[159]Kremyanskaya M, Ginzburg Y, Kuykendall AT, et al. PTG-300 eliminates the need for therapeutic phlebotomy in both low and high-risk polycythemia vera patients. Blood. 2020;136(supp 1):33-5.
https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/33/470195/PTG-300-Eliminates-the-Need-for-Therapeutic
Nos estudos de fase 2, a rusfertida demonstrou controle do hematócrito (hematócrito médio <45%) e eliminou a necessidade de flebotomia no período de determinação da dose de 28 semanas em pacientes com PV. Foi observada uma resposta em 60% dos pacientes que receberam rusfertida, em comparação com 17% que receberam placebo durante o período de supressão randomizado de 12 semanas.[160]Kremyanskaya M, Kuykendall AT, Pemmaraju N, et al. Rusfertide, a hepcidin mimetic, for control of erythrocytosis in polycythemia vera. N Engl J Med. 2024 Feb 22;390(8):723-35.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38381675?tool=bestpractice.com
A segurança e eficácia da rusfertida estão sendo investigadas em um ensaio clínico de fase 3 em andamento.[161]ClinicalTrials.gov. A phase 3 study of rusfertide in patients with polycythemia vera (VERIFY). NCT05210790. Mar 2024 [internet publication].
https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05210790
Medicamentos direcionados à serino protease transmembrana do tipo 6 (TMPRSS6)
Os tratamentos direcionados à TMPRSS6, um regulador negativo da expressão da hepcidina, podem ter potencial como uma alternativa menos invasiva à flebotomia em pacientes com PV. A TMPRSS6 regula negativamente a expressão da hepcidina e desempenha um papel fundamental na homeostase do ferro. Sapablursen, um oligonucleotídeo antissenso experimental que tem como alvo o RNAm de TMPRSS6, está sendo avaliado em um ensaio clínico de fase 2 com 40 pacientes com PV dependentes de flebotomia.[162]ClinicalTrials.gov. A study to evaluate sapablursen (formerly ISIS 702843, IONIS-TMPRSS6-LRx) in patients with polycythemia vera. NCT05143957. Feb 2024 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05143957
SLN124, um oligonucleotídeo de siRNA de fita dupla sintético experimental direcionado contra TMPRSS6, está sendo avaliado em um estudo de fase 1/2 em adultos com PV.[163]ClinicalTrials.gov. Study to assess SLN124 in patients with polycythemia vera (SLN). NCT05499013. Apr 2024 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05499013
Anticoagulantes orais diretos (AODs)
O papel terapêutico dos AODs para pacientes com PV está sendo investigado atualmente e tem sido sugerido em estudos retrospectivos.[164]Serrao A, Breccia M, Napolitano M, et al. A multicenter real-life study on anticoagulant treatment with direct oral anticoagulants in patients with Ph-negative myeloproliferative neoplasms. Am J Hematol. 2020 Dec;95(12):E329-32.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.25990
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32886820?tool=bestpractice.com
[165]Barbui T, De Stefano V, Carobbio A, et al. Direct oral anticoagulants for myeloproliferative neoplasms: results from an international study on 442 patients. Leukemia. 2021 Oct;35(10):2989-93.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8132485
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34012132?tool=bestpractice.com
[166]ClinicalTrials.gov. AVAJAK: apixaban/rivaroxaban versus aspirin for primary prevention of thrombo-embolic complications in JAK2V617F-positive myeloproliferative neoplasms (AVAJAK). NCT05198960. Jul 2020 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05198960