Abordagem
Todos os pacientes com deficiência de alfa 1-antitripsina (AAT) devem abandonar o tabagismo e evitar a poluição a fim de ajudar na proteção contra manifestações respiratórias. Há evidências que demonstram que a taxa de declínio do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) é pior nos fumantes que em não fumantes; porém, nenhuma diferença significativa é demonstrada entre ex-fumantes e não fumantes.[47]
A deficiência de AAT de mutações PI*ZZ (e as mutações raras PI*Mmalton e PI*Siiyama) coloca os pacientes sob risco de doença hepática, e esses pacientes precisam de vacinação contra hepatite A e hepatite B.[5][37]
As manifestações da deficiência de AAT são tratadas com as mesmas modalidades da DPOC/doença hepática de outra etiologia.
Pacientes com obstrução do fluxo aéreo e baixos níveis de AAT plasmática podem se beneficiar da terapia intravenosa de aumento de AAT (também conhecida como inibidor da alfa 1-proteinase).[44]
Manifestações pulmonares
A doença pulmonar na deficiência de AAT deve ser tratada com as mesmas modalidades que a DPOC de outras etiologias.[37][44][59] Embora o esquema terapêutico exato seja específico para cada paciente e dependa da gravidade da doença, as terapias incluem broncodilatadores de ação curta e prolongada, corticosteroides inalatórios, antibióticos, reabilitação pulmonar, vacinação, abandono do hábito de fumar, evitar poluentes, oxigênio e corticosteroides orais.
Terapia de potencialização intravenosa para doença obstrutiva
Pacientes com níveis de AAT plasmática <11 micromoles/L têm proteção inadequada contra doenças pulmonares inflamatórias.[6] Se houver obstrução do fluxo aéreo coexistente, os pacientes podem se beneficiar da terapia intravenosa de aumento de AAT, embora as evidências que examinam sua eficácia sejam limitadas.[7][60][61]
Os dados para tratar a doença obstrutiva moderada (VEF1 31% a 65% do esperado) derivam de dois grandes estudos observacionais (de pacientes >18 anos com deficiência de AAT) que relataram mortalidade reduzida e taxa de declínio do VEF entre pacientes que recebem a terapia de potencialização.[61][62][63] A consideração de estudos observacionais é justificada, devido à baixa incidência de deficiência de AAT; esses estudos foram essenciais para a determinação das recomendações terapêuticas atuais.
Uma metanálise, que incluiu ensaios clínicos randomizados e os dados observacionais descritos acima, constatou uma pequena redução do VEF1 em todos os pacientes que receberam terapia de potencialização (23%); a potencialização foi associada a uma redução de 26% na taxa de diminuição do VEF1 no subgrupo de pacientes com VEF1 basal de 30% a 65% do previsto.[64] Metanálises subsequentes de dois ensaios clínicos randomizados e controlados detectaram uma diferença significativa na densidade pulmonar na TC entre pacientes tratados com AAT (VEF1 entre 25% e 80% do previsto; mediana de 46%) e pacientes que receberam placebo.[65][66] Nenhuma metanálise relatou uma diferença na redução do VEF1.[65][66]
Evidências sugerem que a terapia de aumento reduz a frequência das exacerbações e reduz o custo hospitalar total por paciente com deficiência de AAT; porém, o custo-efetividade geral da terapia não é claro, dado o alto custo dos concentrados de AAT.[67]
Seleção de pacientes
As diretrizes recomendam a terapia de potencialização intravenosa em pessoas com deficiência de AAT com um VEF1 menor ou igual a 65% do predito, e que deve continuar indefinidamente.[37] No entanto, alguns especialistas acreditam que os indivíduos com obstrução leve ao fluxo aéreo devem receber terapia de reposição, citando a dificuldade em detectar eficácia estatisticamente significativa nesta coorte, dada a lenta taxa de declínio dos pacientes controle.[68] A Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease orienta que indivíduos que nunca fumaram ou ex-fumantes com VEF1 previsto entre 35% e 60% são mais adequados para terapia para aumentar a alfa 1-antitripsina (AAT).[44] As diretrizes da Canadian Thoracic Society sugerem que a terapia de potencialização seja considerada para pacientes não fumantes ou ex-fumantes com DPOC, com VEF1 entre 25% e 80% e cuja condição esteja, à parte isso, otimizada farmacologicamente e não farmacologicamente (ou seja, reabilitação pulmonar).[38]
Ensaios clínicos e dados de registro são quase exclusivamente de pacientes com fenótipo PI*ZZ; na prática clínica, indivíduos com genótipos PI*Z/nulo ou PI*nulo/nulo também são avaliados para terapia para aumentar a AAT. Outros genótipos não são considerados de risco e provavelmente não se beneficiariam da terapia para aumentar a AAT.[44] Embora haja evidências de que os heterozigotos do alelo Z possam ter um aumento do risco de desenvolver DPOC leve, a terapia de reposição de AAT não é indicada porque a DPOC não se desenvolve na ausência de tabagismo e, portanto, acredita-se que o abandono do hábito de fumar seja suficiente para prevenir a progressão.[44]
Se um paciente tem baixa AAT plasmática e função pulmonar normal, ele não deve ser tratado com terapia de aumento, pois não tem manifestações da doença. Se um paciente tem baixa AAT plasmática e leve obstrução do fluxo aéreo (VEF1 >85%), a vacinação contra a hepatite e mudanças de estilo de vida (abandonar o hábito de fumar, evitar a poluição) devem ser estimuladas, e sua função pulmonar deve ser monitorada. Se eles perderem função pulmonar a uma taxa acelerada (mudança no VEF1 de >120 mL por ano) ou se o VEF1 for <65%, a terapia de potencialização pode ser iniciada.[37][62]
O National Institute for Health and Care Excellence do Reino Unido não recomenda a terapia de reposição de AAT para pacientes com deficiência de AAT.[69]
O ensaio RAPID foi um estudo controlado por placebo e randomizado de grande amplitude focado na progressão de enfisema conforme medido pela densitometria por TC.[70] Nesse estudo, a terapia de aumento resultou em menor perda de parênquima pulmonar ao longo do tempo conforme medida por meio da capacidade pulmonar total.
Um estudo de registros de 2023 demonstrou um benefício de sobrevida da terapia aumentada em pacientes com deficiência de AAT grave, e isso foi desassociado de qualquer efeito na estabilização/declínio do VEF1.[71]
Esquema da terapia de potencialização e efeitos adversos
Infusões semanais de AAT purificada retirada de pools de plasma humano são suficientes para aumentar a AAT no fluido pulmonar e para criar níveis protetores de AAT plasmática.[72][73] Provou-se que esquemas terapêuticos com doses alternadas e intervalos de administração são ineficazes.[60][74][75]
As reações mais comuns à infusão de aumento de AAT são febre, calafrios, dispneia, tontura e desmaios.[61][62] A terapia de aumento apresenta risco de anafilaxia caso o nível de imunoglobulina A (IgA) do indivíduo esteja próximo a zero, então recomenda-se medir o nível sérico de IgA antes de se considerar a terapia.[68]
Transplante de pulmão
Reservado para pacientes com doença pulmonar em estágio terminal (normalmente quando o VEF1 é <25% ou há sinais de retenção crônica de CO₂).[9]
Cerca de 5% dos transplantes de pulmão são realizados em pacientes com enfisema secundário à deficiência de AAT.[76] Um estudo de registros realizado no Reino Unido relatou uma sobrevida de 1 ano de 74%, sobrevida de 5 anos de 53% e sobrevida de 10 anos de 45%. O transplante de pulmão foi associado com uma melhora significativa na qualidade de vida, mas não no aumento da sobrevida, em comparação com grupos de controle similares.[77] A terapia de aumento pós-transplante pode ser realizada em situações de pesquisa ou de coleta de dados.
Manifestações hepáticas
A doença hepática na deficiência de AAT deve ser tratada com as mesmas modalidades que a doença hepática de outras etiologias.[5][59]
O esquema terapêutico exato é específico para cada paciente e depende da gravidade da doença. Ele pode incluir monitoramento da coagulopatia ou da piora dos testes da função hepática; diuréticos para ascite; endoscopia digestiva alta para detectar e manejar varizes; e transplante de fígado. Não há utilidade na terapia de potencialização no tratamento de manifestações hepáticas da deficiência de AAT.[37]
A deficiência de AAT é responsável por aproximadamente 1% de todos os transplantes de fígado. Uma caracterização do transplante de fígado em pacientes com deficiência de AAT em 3 centros de transplante demonstrou uma taxa de sobrevida a 5 anos de 80% para pacientes com o fenótipo ZZ e 79% para pacientes com o fenótipo SZ.[78]
O consumo de álcool por indivíduos com deficiência de AAT pode aumentar o risco de manifestações hepáticas, especialmente em pacientes com fenótipos PI*ZZ.[5] Pacientes com doença hepática devem ser aconselhados a evitar o álcool ou, ao menos, a limitar sua ingestão a <60 g/dia (embora não haja evidências de que o consumo de etanol afete a progressão da doença).[5][8]
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