Abordagem

As maiores manifestações de deficiência de alfa 1-antitripsina (AAT) são hepáticas e pulmonares.

  • As manifestações mais comuns são o enfisema panacinar e a doença pulmonar obstrutiva associada.[37][38] Evidências sugerem que quase 60% dos pacientes desenvolvem doença pulmonar grave.[23]

  • Podem ocorrer bronquiectasias. Até 95% dos pacientes com deficiência de AAT de PI*ZZ apresentam evidências radiológicas de bronquiectasia (mas a deficiência de AAT de PI*ZZ foi encontrada em <1% dos pacientes com bronquiectasia).[39]

  • A doença hepática costuma apresentar-se, inicialmente, como hepatite e icterícia, embora a doença grave possa evoluir para cirrose e carcinoma hepatocelular. O envolvimento hepático também pode ser observado em neonatos com deficiência de AAT.[8][37]

  • A granulomatose com poliangiite e a paniculite necrosante são complicações pouco comuns.

As evidências sugerem que a deficiência de AAT pode ser pouco reconhecida por médicos como uma causa de doença pulmonar e hepática.[40] Outras evidências demonstram uma diferença de tempo significativa entre o início da doença clínica e o diagnóstico, com avaliação por vários médicos nesse meio tempo.[41]

As diretrizes recomendam uma alta suspeita clínica e a medição quantitativa de AAT nos seguintes cenários:[5][37][42][43]

  • Obstrução do fluxo aéreo parcialmente reversível ou irreversível com broncodilatadores

  • Todos os pacientes com DPOC[7][44]

  • Todos os pacientes com asma de início na fase adulta[7]

  • História familiar ou pessoal de vasculite associada a anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (c-ANCA) (a granulomatose com poliangiite é uma complicação pouco frequente da deficiência de AAT)

  • Doença hepática de etiologia desconhecida

  • Bronquiectasia de etiologia desconhecida, principalmente quando coexistente com enfisema panacinar[37][39]

  • Paniculite de etiologia desconhecida (a paniculite necrosante é uma complicação pouco frequente da deficiência de AAT)

  • Adolescentes e adultos com um irmão que seja homozigoto para AAT

  • Pessoas assintomáticas com disfunção pulmonar obstrutiva persistente que relatam tabagismo ou exposição ocupacional.

Fatores históricos

Os sintomas manifestos de doenças pulmonares são inespecíficos e podem incluir dispneia, dispneia durante o esforço físico, fadiga, sibilância, tosse e/ou constrição torácica.

Os sintomas manifestos de doenças hepáticas são inespecíficos e podem incluir amarelamento da pele, fadiga, sangramento, hematomas, distensão abdominal, dor abdominal e/ou confusão.

É importante considerar idade, ocupação e história de tabagismo em pacientes com doença pulmonar sintomática, pois esses fatores podem apontar para uma deficiência de AAT. O maior fator de risco para enfisema em pacientes com o fenótipo PI*ZZ é o tabagismo. Tanto a função pulmonar quanto a sobrevida são afetadas.[23][45][46] No entanto, certas evidências sugerem que ex-fumantes e pessoas que nunca fumaram têm declínios similares na função pulmonar ao longo do tempo, e alguns fumantes podem nunca desenvolver sintomas pulmonares.[41][47] A exposição a gases, vapores e/ou poeira, seja ocupacional ou por outros meios, também foi associada à função pulmonar reduzida em pacientes com deficiência de AAT com fenótipo PI*ZZ. Isso inclui tabagismo passivo e trabalho com aquecedores a querosene.[48][49][50][51] Evidências limitadas sugerem que a doença pulmonar sintomática seja mais prevalente em homens PI*ZZ que em mulheres PI*ZZ. No entanto, é provável que esse resultado seja mascarado por outras variáveis, como tabagismo e exposição ocupacional.[19][20][21][22] A idade média de manifestação de doença pulmonar sintomática em fumantes com deficiência de AAT é tipicamente entre 32 e 41 anos.[23] A história médica pode incluir asma e/ou granulomatose com poliangiite (uma complicação pouco frequente da deficiência de AAT), e a história familiar pode revelar deficiência de AAT em parentes.

Achados dos exames

Uma inspeção geral pode revelar icterícia, esclerótica ictérica e/ou asterixis (flapping) em caso de doença hepática estar presente. Um exame abdominal pode revelar hepatomegalia e/ou ascite.

Um exame respiratório pode revelar sibilo e/ou hiperinsuflação torácica em caso de doença pulmonar.

Medições da AAT sérica

Os níveis séricos de AAT devem ser quantificados em indivíduos com possível deficiência de AAT.[7][52]​ No entanto, a AAT também é um reagente de fase aguda, o que significa que os níveis normais de AAT sérica podem ser enganosos, especialmente em cenários de processos inflamatórios.[7] Estados patológicos podem ser representados, ainda, por níveis limítrofes ou mesmo normais de AAT, o que significa que tais resultados justifiquem suspeita contínua. A medição sérica de AAT isolada não é recomendada para testes familiares após a identificação de um probando porque não caracteriza totalmente o risco de doença decorrente da deficiência de AAT.[37]

Algumas diretrizes sugerem a genotipagem para os alelos S e Z como sendo a primeira etapa adequada para testes diagnósticos de indivíduos sintomáticos.[37]

Testes quantitativos e limiar de proteção

Níveis baixos a normais de AAT (<35 micromoles/L) devem aumentar a suspeita e incitar testes imediatos adicionais. Testes quantitativos comercialmente disponíveis utilizam imunodifusão radial e métodos de nefelometria. O valor exato do limite varia de acordo com o método de teste e a orientação regional; as diretrizes regionais adequadas devem ser consultadas para interpretação dos níveis séricos de AAT.[5][7]​​​[8][9]​​​

O nível sérico de AAT medido usando o padrão purificado desenvolvido pelo National Institutes of Health dos EUA (o método de teste mais comum nos EUA) geralmente é representado em micromoles/L, enquanto os níveis de AAT medidos usando os padrões comerciais geralmente são representados em mg/dL para diferenciá-los.[5] Valores de nefelometria menores que 20 micromoles/L (83-120 mg/dL) são considerados deficientes. Considera-se que níveis de nefelometria abaixo de 11 micromoles/L (50 mg/dL) ofereçam proteção inadequada contra doenças pulmonares inflamatórias; isso é chamado de "limiar de proteção".[6]

Alguns dos fenótipos mais comuns resultam nos seguinte níveis de AAT sérica:

  • PI*MM: 20-48 micromoles/L (150-350 mg/dL)

  • PI*MZ: 17-33 micromoles/L (90-210 mg/dL)

  • PI*SS: 15-33 micromoles/L (100-200 mg/dL)

  • PI*ZZ: 2.5 -7.0 micromoles/L (20-45 mg/dL).

Os fenótipos que resultam em níveis abaixo do limiar de proteção têm maior probabilidade de resultar em doença pulmonar.

Fenotipagem (tipagem PI)

Medições de AAT plasmática baixas a normais podem corresponder a fenótipos heterozigotos que podem colocar o indivíduo e os familiares em risco para doenças associadas. Pacientes e seus familiares de primeiro grau com níveis de AAT normais a baixos porém protetores (12-35 micromoles/L) devem submeter-se a exames qualitativos por fenotipagem.

A fenotipagem envolve a separação de variantes de AAT utilizando focalização isoelétrica e pode confirmar a identificação de proteínas variantes de AAT deficientes características. A fenotipagem pode revelar a real presença das variantes de proteínas, como a proteína Z, proteína M (normal) e proteína S, bem como variantes menos comuns.[7][52]​

Genotipagem

O teste genético pode ser realizado quando o fenótipo real não corresponde ao fenótipo predito pelo nível de AAT sérica.

Ele demonstrará os alelos de AAT característicos responsáveis pelas proteínas variantes de AAT.

Por exemplo, quando um nível de AAT baixo a normal é detectado, realizam-se testes adicionais com fenotipagem a fim de determinar as variantes reais de proteína AAT no soro. Se for detectada apenas a proteína Z, isso não corresponde a um nível de AAT sérica de baixo a normal. Nesse caso, podem-se realizar testes adicionais de genotipagem para determinar os alelos presentes no indivíduo.

Geralmente, a reação em cadeia da polimerase é usada para genotipagem. Alelos raros (por exemplo, variantes nulas ou deficientes diferentes de Z ou S) podem requerer um sequenciamento do gene completo. O sequenciamento do gene também pode ser considerado caso não haja primers disponíveis para a reação em cadeia da polimerase.[7][9]​​

Exames específicos para doença respiratória

Se houver doença respiratória, os testes da função pulmonar mostrarão resultados significativamente anormais, incluindo VEF1 reduzido.

Uma radiografia torácica pode revelar grandes volumes pulmonares e enfisema predominante basilar.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Radiografia torácica de deficiência de alfa 1-antitripsina (AAT) (visualização póstero-anterior [PA])Da coleção pessoal de D. Kyle Hogarth, MD, FCCP; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@30e0cf63[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Radiografia torácica de deficiência de alfa 1-antitripsina (AAT) (visualização lateral)Da coleção pessoal de D. Kyle Hogarth, MD, FCCP; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@5f561a0c

Pacientes com resultados não diagnósticos podem necessitar de uma tomografia computadorizada (TC) do tórax. A TC é mais sensível que a radiografia torácica ou que os testes da função pulmonar, pois ela identifica o enfisema panacinar e as bronquiectasias.[7][39]​​​​ No entanto, a ausência de alterações enfisematosas na TC não descarta a deficiência de AAT. O enfisema panacinar é predominantemente observado nos lobos inferiores, embora a doença também tenha sido descrita no lobo superior somente. Uma relação direta entre deficiência de AAT e bronquiectasia é menos evidente, pois a presença de bronquiectasia na TC pode ser resultado das alterações enfisematosas.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: TC de enfisema avançado em paciente com deficiência de AATDa coleção pessoal de D. Kyle Hogarth, MD, FCCP; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@8cb384b

Testes ergométricos com análise de gasometria arterial em pacientes com enfisema também costumam ser anormais e demonstram intolerância ao exercício.[7][8]

Exames específicos para doença hepática

As diretrizes recomendam avaliação da função hepática com testes da função hepática (TFHs) para pacientes diagnosticados com deficiência de AAT, quer sejam sintomáticos ou assintomáticos para doença hepática.[37][52]​ Os níveis de alfafetoproteína (AFP) também são importantes como parte de qualquer investigação de doença hepática. Porém, alguns dados sugerem que a sensibilidade dos testes da função hepática, mais precisamente da alanina aminotransferase (ALT), é de apenas 11.9% na detecção de doença hepática na deficiência de AAT.[53]

Os pacientes com fenótipo associado à doença hepática (por exemplo, PI*ZZ, PI*Mmalton, PI*Siiyama) requerem exames de imagem do fígado, e a ultrassonografia do fígado é recomendada anualmente.[37] A ultrassonografia do fígado também pode ser usada para monitorar sinais de hipertensão portal e carcinoma hepatocelular. A TC abdominal e/ou a ressonância nuclear magnética (RNM) também podem ser úteis para avaliar os pacientes em relação a morfologia do fígado, cirrose e hipertensão portal, particularmente naqueles com obesidade.[52]​

Se houver carcinoma hepatocelular, os testes da função hepática (TFHs) podem apresentar resultados cada vez piores, e os níveis de AFP podem aumentar.

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