Deficiência de alfa 1-antitripsina - Novos tratamentos

Terapia para aumentar a alfa 1-antitripsina (AAT) por via inalatória

Estudos iniciais indicam que a terapia de potencialização com AAT por via inalatória pode fornecer suficiente AAT para que se alcancem concentrações normais no fluido pulmonar.[82] Dificuldades na utilização dessa modalidade incluem distribuição desigual no tecido pulmonar e penetração da AAT no tecido intersticial.[83][84]

Aumento da AAT recombinante/inibidores das leucoproteases

AAT recombinante foi desenvolvida e parece ter eficácia in vitro.[85] Uma pesquisa que avaliou a eficácia de INBRX-101 (uma proteína de fusão AAT-Fc humana recombinante) foi concluída em um ensaio clínico de fase 1 com dados promissores sobre a segurança e a tolerabilidade, bem como a manutenção de níveis normais de AAT no plasma.[86] Estudos maiores estão em fase inicial nos EUA e na Europa.[85] O INBRX-101 recebeu a designação de medicamento órfão nos EUA. Inibidores sintéticos de elastase neutrofílica biodisponíveis por via oral (por exemplo, alvelestat) também foram desenvolvidos, e há estudos em andamento.[87][88] O alvelestat recebeu a designação de tramitação rápida ("fast track") da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA.

Terapia gênica

Vetores de citomegalovírus (CMV) foram usados para transduzir o DNA de AAT em células musculares com produção sustentada de AAT por 15 semanas; a transfecção retroviral do DNA complementar (cDNA) de AAT para o epitélio pulmonar resultou em níveis subterapêuticos de AAT.[89][90] Várias outras modalidades para alterar as sequências genéticas estão sendo exploradas em estudos iniciais. São necessárias mais pesquisas nessa área, especialmente considerando-se os riscos mutagênicos associados a alguns vetores virais.

Modificação da mensagem pós-transcrição (edição do RNAm)

Várias empresas estão usando tecnologia para alterar a transcrição Z do DNA do RNA mensageiro para a mensagem M correta a ser traduzida pelos mecanismos de produção da proteína normal.

Silenciamento gênico pós-transcricional

A interferência por ácido ribonucleico (RNA) mediada por RNA interferente pequeno (siRNA) está sendo examinada como meio de prevenir a polimerização da AAT no fígado e subsequente doença hepática.[91] ARO-AAT, um fator desencadeante da interferência por RNA, recebeu a designação de tramitação rápida ("fast track") da FDA dos EUA e, atualmente, encontra-se em ensaios de fase 2/3.[92]

Cirurgia redutora do volume pulmonar (CRVP)

Em pequenos estudos, pacientes tratados clinicamente têm desfechos melhores que aqueles submetidos à cirurgia.[93] A CRVP é mais eficaz em pacientes com enfisema que não têm deficiência de AAT; são necessários estudos adicionais em pacientes com deficiência de AAT.[9][37]

Valvas endobrônquicas

Nos EUA, foram aprovadas duas valvas endobrônquicas para o enfisema. O estudo EMPROVE continha um subestudo com 20 pacientes com deficiência de AAT que apresentaram resultados similares aos de pacientes sem deficiência de AAT.[94][95][96] A declaração da European Respiratory Society afirma que as valvas endobrônquicas podem ser consideradas em pacientes selecionados com deficiência de AAT, mas são necessários estudos adicionais.[7] A declaração de posicionamento da Thoracic Society of Australia and New Zealand não recomenda seu uso fora de ensaios clínicos.[9]