Abordaje
Los linfomas no Hodgkin (LNH) son un grupo heterogéneo de neoplasias malignas con >30 entidades. En consecuencia, la presentación clínica puede ser muy diversa, variando desde la presentación aguda en los linfomas agresivos hasta la asintomática en la enfermedad más indolente.
El diagnóstico del LNH se basa en la anamnesis, la exploración física, los análisis clínicos, la biopsia de tejido, el inmunofenotipado (inmunohistoquímica o citometría de flujo) y los estudios por imágenes (tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada [TEP/TC]).[48][49]
Se deben considerar los estudios genéticos para identificar alteraciones genéticas que puedan guiar el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento.
Se requiere una evaluación patológica para confirmar un diagnóstico, pero puede resultar difícil en algunos casos complejos.
El LNH puede imitar muchas otras enfermedades y puede ser difícil de distinguir de una inflamación, hiperplasia benigna, carcinomas, tumores de células germinativas o melanoma.
Puede que sea necesaria la opinión adicional de un hematólogo especializado, especialmente cuando las características clínicas no encajan con el diagnóstico patológico, o en casos de diagnósticos histológicos difíciles como:
Casos con características de linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) y de enfermedad de Hodgkin.
Casos con características de DLBCL y linfoma de Burkitt
Diferenciar la leucemia linfocítica crónica (LLC) y linfoma de manto
Diferenciar el linfoma folicular de grado alto frente a DLBCL.
Casos relacionados con linfomas de células T
Casos de linfomas compuestos (afectación concurrente de dos tipos de linfomas).
Anamnesis y exploración física
Los antecedentes y los hallazgos de la exploración física variarán según el tipo y la ubicación del linfoma y de su etapa en la presentación.
Los antecedentes pueden revelar una infección viral o bacteriana previa (p. ej., por el virus de Epstein-Barr [VEB], Helicobacter pylori), trastorno coexistente del sistema inmunitario, exposición a determinadas sustancias químicas (p. ej., pesticidas) u otros factores de riesgo asociados con el LNH (p. ej., implantes mamarios, especialmente si están texturizados).
Los pacientes con LNH indolente (de bajo grado) a menudo son asintomáticos o presentan síntomas mínimos (p. ej., ganglios linfáticos agrandados indoloros) en la presentación.
Los pacientes con linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido (grado alto) o enfermedad en estadio avanzado pueden presentar los siguientes síntomas:
Síntomas B (fiebre inexplicable, sudores nocturnos abundantes y pérdida de peso >10 % del peso corporal en 6 meses)
fatiga/malestar general
Dolor torácico
Disnea (debido a afectación pleural o pulmonar)
Tos (debido a la afectación mediastínica o de los ganglios linfáticos, o a neumonía)
Molestias abdominales (debido a la afectación gastrointestinal, hepática, del bazo o de los ganglios linfáticos)
Cefalea/cambio en el estado mental (debido a afectación meníngea o parenquimatosa del cerebro)
Déficits neurológicos focales; por ejemplo, ataxia, cambios cognitivos y debilidad focal (debido a la afectación del sistema nervioso central [SNC])
Dolor óseo/dolor de espalda (debido a la afectación ósea)
Dolor en las mamas (debido a la afectación de los implantes mamarios)
La exploración física puede incluir linfadenopatía, palidez (anemia), púrpura (trombocitopenia), ictericia (insuficiencia hepática), hepatomegalia, esplenomegalia, lesiones cutáneas, trastornos neurológicos o hinchazón (seroma) o masa en las mamas (en pacientes con implantes mamarios >1 año).
Análisis clínicos
Los análisis clínicos de rutina incluyen lo siguiente:[48][49][50][51]
Hemograma completo (HC) con recuento diferencial
Frotis de sangre periférica
Perfil metabólico completo (incluidas las pruebas de función hepática [PFH])
Lactato deshidrogenasa (LDH), una indicación indirecta de la tasa proliferativa del linfoma
Ácido úrico (especialmente para los linfomas agresivos)
Los análisis clínicos anteriores están indicados con la finalidad de:
Evaluar la función de los órganos (p. ej., hígado, riñón, sangre, endocrino)
Guiar el diagnóstico y el tratamiento (incluida la profilaxis del síndrome de lisis tumoral)
Evaluar los riesgos y el pronóstico
Hacer un seguimiento de la evolución de la enfermedad
Cómo tomar una muestra de sangre venosa de la fosa antecubital utilizando una aguja de vacío.
Biopsia
El diagnóstico óptimo requiere una biopsia de ganglio linfático por escisión o incisión del ganglio linfático más grande y accesible, ya que esto permitirá la evaluación patológica de la arquitectura de los ganglios linfáticos.[48][49]
Una biopsia por punción con aguja gruesa es menos óptima para el diagnóstico.[48][49] Sin embargo, se puede considerar en determinadas situaciones (por ejemplo, si la cirugía no es posible).
La biopsia por aspiración con aguja fina (AAF) por sí sola no es óptima para el diagnóstico.[48][49]
En ciertos casos (p. ej., cuando no se puede acceder a un ganglio linfático con facilidad), para el diagnóstico se pueden considerar la biopsia con aguja gruesa combinada con la biopsia AAF, acompañadas de inmunofenotipado y los estudios genéticos adecuados.[48][49]
Biopsia de sitios extranodulares
Es posible que se requiera una biopsia de los sitios extranodulares para el diagnóstico. Por ejemplo, es necesaria la biopsia de cerebro para diagnosticar el linfoma primario del SNC.[53] La biopsia de piel puede ser útil para diagnosticar determinados linfomas de células T (p. ej., linfoma cutáneo de células T) o en casos de infiltración de la piel por otros linfomas.[49][54]
La biopsia de médula ósea y el aspirado pueden ser útiles para establecer un diagnóstico, dependiendo del tipo de LNH o del caso individual (p. ej., cuando la biopsia del ganglio linfático no es diagnóstica y se sospecha afectación de la médula ósea).
La evaluación del grado de afectación de la médula ósea es importante para la estadificación y la guía del tratamiento (p. ej., en el trasplante de células madre). La afectación de los huesos por el linfoma normalmente significa una etapa IV de la enfermedad. Consulte Criterios.
Inmunofenotipado
Se debe realizar inmunohistoquímica y/o citometría de flujo de la muestra de la biopsia para identificar marcadores tumorales para confirmar el tipo de LNH.
La citometría de flujo es particularmente útil cuando las células tumorales están suspendidas (p. ej., en sangre periférica, aspirado de médula ósea, suspensiones de ganglios linfáticos, derrames, líquido cefalorraquídeo).
Estudios genéticos
Se pueden utilizar las pruebas genéticas (como el cariotipo, la hibridación fluorescente in situ [HFIS], la reacción en cadena de la polimerasa [PCR], la secuenciación de nueva generación [NGS]) para identificar alteraciones genéticas asociadas con el LNH, por ejemplo:[48][49]
Reordenamiento de genes de inmunoglobulinas (en los linfomas de linfocitos B)
Translocaciones/reordenamientos cromosómicos que involucran oncogenes como BCL2 (p. ej., t(14; 18) en el linfoma folicular), CCND1 (p. ej., t(11; 14) en el linfoma de células del manto), MYC (por ejemplo, t(8; 14) en el linfoma de Burkitt) y BCL6 (p. ej., t(3; 14) en DLBCL)
Reordenamientos de genes del receptor de linfocitos T (en linfomas de células T)
Mutaciones (p. ej., TP53 en el linfoma de células de manto)
Estas alteraciones genéticas pueden ayudar a establecer el diagnóstico (p. ej., al confirmar un clon maligno y determinar el subtipo de LNH) y guiar el pronóstico y el tratamiento.
Estudios por imágenes
Se debe realizar tomografía por emisión de positrones (TEP) con fluorodesoxiglucosa (FDG) o una exploración por TC por sí sola (de tórax, abdomen, pelvis, cuello [en algunos casos]) como parte del análisis diagnóstico estándar (diagnóstico, estadificación) y seguimiento del LNH.[48][49]
Las tomografías por emisión de positrones (TEP) con fluorodesoxiglucosa (FDG)/exploraciones por TC son más precisas que las exploraciones por TC por sí solas en la detección de lesiones nodulares y extranodulares.[55] La exploración TEP-FDG/TC es la modalidad de estudios por imágenes preferida para la estadificación y la evaluación al final del tratamiento en pacientes con linfomas ávidos de FDG (p. ej., LDCBG, linfoma folicular).[56]
La TEP/TC con FDG puede ser útil para identificar los objetivos de la biopsia con el rendimiento diagnóstico más alto, identificar la transformación de la enfermedad (es decir, de un linfoma de crecimiento lento a un linfoma agresivo) y guiar la rebiopsia para confirmar la transformación histológica si se sospecha clínicamente (es decir, nivel elevado de LDH; Síntomas B).[48][56][57][58] La captación de FDG es mayor en los linfomas agresivos que en los linfomas de bajo grado (indolentes).[56][59]
La exploración TEP-FDG/TC provisional puede ser útil para volver a estadificar y adaptar el tratamiento de ciertos LNH (p. ej., LDCBG); su papel sigue siendo investigado.[48][60][61][62][63]
Otros estudios por imágenes
Se debe realizar una IRM del cerebro y de la columna si hay signos o síntomas neurológicos que sugieran afectación del SNC (p. ej., linfoma primario del SNC, linfoma de Burkitt).[48][53]
Se debe realizar una ecografía de la mama y la axila si hay signos o síntomas que sugieran afectación de implantes mamarios (linfoma anaplásico de células grandes asociado a implantes mamarios).[49] Si las imágenes de las mamas muestran derrame periprotésico o una masa anormal, se debe realizar una biopsia (p. ej., biopsia por AAF para el derrame; y/o biopsia por escisión, incisión o con aguja gruesa para una masa anormal) para la evaluación citológica e inmunofenotípica. La biopsia por AAF de un gran volumen de líquido (>50 ml) de alrededor de la mama puede mejorar el rendimiento diagnóstico.[49]
Pruebas diagnósticas que deben considerarse
Puede ser útil realizar electroforesis de proteínas en suero (con inmunofijación) y medición de los niveles de inmunoglobulinas cuantitativas para el diagnóstico en casos donde haya sospecha de linfoma esplénico de la zona marginal o linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenström), donde se puede detectar una inmunoglobulina monoclonal.[48]
Puede ser útil realizar endoscopía y colonoscopia para el diagnóstico de determinados linfomas (p. ej., linfoma extraganglionar de la zona marginal, linfoma de células de manto).[48]
La medición de la beta-2-microglobulina en suero puede ser útil para evaluar el pronóstico de ciertos linfomas (p. ej., el linfoma folicular).[48][64] Véase el apartado Criterios.
La prueba de H Pylori está indicada si se sospecha de linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa gástrica (TLAM).[48] Consulte Linfoma TLAM.
Se pueden utilizar el ecocardiograma o la exploración de adquisición múltiple para detectar y monitorizar la cardiotoxicidad si se planea un tratamiento a base de antraciclinas o antracenedionas.[48][49]
Punción lumbar
Se puede realizar para evaluar la afectación del SNC y para la administración de profilaxis intratecal del SNC.
La punción lumbar con análisis de líquido cefalorraquídeo (incluyendo citometría de flujo) está indicada en el linfoma de Burkitt, el linfoma primario del SNC y otros linfomas de linfocitos B relacionados con el VIH, o si hay signos o síntomas neurológicos que sugieren afectación del SNC.[48][53]
Se puede considerar la punción lumbar para los pacientes con LDCBG que tienen enfermedad de alto riesgo, incluidos aquellos con: puntuación de alto riesgo en el Índice pronóstico internacional para SNC (es decir, CNS-IPI 4-6); afectación de los riñones o de las glándulas suprarrenales; linfoma testicular; LDCBG cutáneo primario, tipo pierna; o LDCBG en etapa IE de la mama.[48] Consulte Criterios.
Detección viral
Es necesario determinar el estado del virus de la hepatitis B (VHB) y de la hepatitis C (VHC) antes del tratamiento debido al riesgo de reactivación del virus durante la quimioterapia y/o el tratamiento inmunosupresor.[48][65] Todos los pacientes que reciban tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CD20 (p. ej., rituximab, obinutuzumab) deben someterse a pruebas de detección del VHB antes de iniciar el tratamiento.[48]
Se requieren pruebas de VIH para determinados linfomas (p. ej., linfoma primario del SNC, linfoma de Burkitt), ya que pueden ayudar al tratamiento (p. ej., uso de terapia antirretroviral).[48][53] El LNH (en particular el linfoma de Burkitt) en una persona con VIH es una afección definitoria del sida.[66][67] El linfoma de Burkitt puede ser el signo de presentación del VIH/SIDA.
Las pruebas del virus de Epstein-Barr (VEB) (p. ej., PCR, hibridación in situ) pueden guiar el diagnóstico y el tratamiento, en particular para los linfomas de linfocitos B asociados al VIH (p. ej. LDCBG) y determinados linfomas de células T (p. ej., el linfoma periférico de células T, linfomas extranodulares de células NK/T).[48][49]
Las pruebas del virus linfotrópico de células T humanas (HTLV) pueden guiar el diagnóstico de ciertos linfomas de células T (p. ej., leucemia/linfoma de células T de adultos [LLTA]).[49]
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