Abordaje
Los objetivos principales son curar al paciente y evitar que la tuberculosis (TB) se siga transmitiendo a otras personas. El médico tratante también tiene una función en la salud pública y, por lo tanto, es responsable de garantizar que el paciente cumpla con el tratamiento y lo finalice correctamente.
El tratamiento se inicia cuando se confirma la presencia de TB o cuando existe una alta sospecha de TB, y consta de una fase intensiva inicial y una fase de continuación subsiguiente.
Mientras sean contagiosos, los pacientes deben permanecer aislados (en su casa o en una habitación de hospital adecuada). El médico tratante debe analizar el caso con el departamento de salud pública local para conocer los requisitos locales específicos y comenzar una investigación de contacto de manera oportuna. Consulte las directrices para conocer las recomendaciones más recientes.
Infección por TB latente
Se debe evaluar a las personas que hayan presentado una exposición significativa en los 1 a 2 años anteriores para detectar la enfermedad tuberculosa activa y la infección tuberculosa latente (ITBL, por sus siglas en inglés). Si previamente se ha realizado una evaluación inicial y el resultado de la prueba inicial ha sido negativo, se recomienda realizar una nueva prueba para la ITBL (prueba cutánea de TB o determinación de la liberación de interferón gamma) de 8 a 10 semanas después de la última exposición. La decisión de tratar al paciente depende de la duración, de la proximidad y del entorno de la exposición, así como del estado inmunitario de los contactos expuestos.[9]
Para los pacientes con ITBL supuestamente susceptibles a la isoniazida o la rifampicina, las guías de práctica clínica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomiendan los siguientes regímenes, independientemente del estado serológico respecto al VIH: 6 ó 9 meses de isoniazida diaria (todas las edades), 3 meses de rifapentina semanal más isoniazida (a partir de los 2 años), o 3 meses de isoniazida diaria más rifampicina (todas las edades).[66] Un mes de rifapentina diaria más isoniazida (a partir de los 13 años) o 4 meses de rifampicina diaria (todas las edades) son regímenes alternativos.[66] La isoniazida y la rifampicina son opciones para su uso en mujeres embarazadas, con o sin VIH, que reúnen los requisitos para el tratamiento preventivo.[66] La rifamicina solo debe utilizarse si no existen interacciones significativas con otros medicamentos (p. ej., tratamiento antirretroviral [TARV] ).
La neuropatía periférica es un efecto adverso frecuente de la isoniazida debido al antagonismo de la piridoxina. Por consiguiente, debe considerarse la posibilidad de administrar suplementos de piridoxina para la prevención de la neuropatía periférica en pacientes con infección latente que toman isoniazida, en particular en los casos en que la neuropatía es frecuente (p. ej., diabetes, uremia, alcoholismo, malnutrición, infección por el VIH), en las mujeres embarazadas o en los pacientes que presentan trastornos convulsivos.[21]
En el caso de los pacientes con ITBL que se presume que se debe al contacto con un paciente infeccioso con TB resistente a los fármacos, se debe solicitar la consulta de un experto.[66][67][68][69] Para los pacientes expuestos a la TB resistente a la isoniazida, 4 meses de rifampicina diaria puede ser una opción.[66][68] Las guías de práctica clínica de los Estados Unidos recomiendan que los pacientes con TB (MRF) multirresistente se traten con 6-12 meses de una fluoroquinolona (p. ej., levofloxacino o moxifloxacina) sola o en combinación con un segundo agente basado en pruebas de susceptibilidad del aislado de origen.[69] Las guías de práctica clínica de la OMS recomiendan que en determinados contactos de personas de alto riesgo con las que tengan contacto en el hogar con TB-MRF se considere un tratamiento preventivo basado en una evaluación individualizada del riesgo y una justificación clínica sólida.[66]
TB activa: terapia de fase intensiva (no se sospecha resistencia a los medicamentos)
Las guía de práctica clínicas de la OMS para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar activa susceptible a los fármacos incluyen regímenes que se administran durante una duración total de 4 ó 6 meses.[70]
La OMS recomienda el régimen estándar de 6 meses para los nuevos pacientes con tuberculosis pulmonar. El tratamiento inicial de fase intensiva para el régimen estándar de 6 meses incluye los fármacos preferidos de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol y se prolonga durante 2 meses.[70] Los pacientes de entre 3 meses y 16 años con tuberculosis no grave (definida como derrame pleural tuberculoso no complicado o enfermedad paucibacilar, no cavitaria, confinada a un lóbulo pulmonar y sin patrón miliar) pueden recibir una versión de 4 meses de este régimen. La fase intensiva de este régimen incluye la administración diaria de isoniazida, rifampicina y pirazinamida, con o sin etambutol, durante 2 meses.[30][70] El etambutol debe incluirse en zonas de alta prevalencia del VIH o de resistencia a la isoniazida.[30][70] Los niños y adolescentes que no cumplan los criterios de tuberculosis no grave deben recibir el régimen de tratamiento estándar de 6 meses (incluido el etambutol).[30][70]
Los pacientes de 12 años o más pueden recibir un régimen de 4 meses de isoniazida, rifapentina, moxifloxacino y pirazinamida. La fase intensiva de este régimen incluye la administración diaria de isoniazida, rifapentina, moxifloxacina y pirazinamida y también dura 2 meses.[70][71] Este régimen no se recomienda actualmente para niños pequeños, personas embarazadas y pacientes con infección por VIH y recuento de CD4 <100 células/microlitro.[70]
La piridoxina debe administrarse con isoniazida para ayudar a prevenir la neuropatía asociada a la isoniazida.
Es poco probable que el tratamiento complementario con corticoesteroides proporcione grandes beneficios a las personas con tuberculosis pulmonar, por lo que no se recomienda su uso rutinario.[72]
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TB activa: terapia de fase de continuación (no se sospecha resistencia a los medicamentos)
Las guías de práctica clínica de la OMS recomiendan que los pacientes que completen el régimen estándar intensivo inicial de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol sigan recibiendo isoniazida y rifampicina en la fase de continuación durante 4 meses (un total de 6 meses de tratamiento). Los niños de 3 meses a 16 años con tuberculosis pulmonar no grave deben recibir 2 meses de terapia en fase de continuación (4 meses en total). Las personas con tuberculosis grave, y también los niños menores de 3 meses, deben recibir el régimen de tratamiento estándar de 6 meses.[30][70]
En la fase de continuación del régimen de 4 meses de isoniazida, rifapentina, moxifloxacino y pirazinamida, se administran isoniazida, rifapentina y moxifloxacino durante otros 2 meses (un total de 4 meses).[70][71]
Modo de administración: tuberculosis (TB) activa
Para reducir las tasas de incumplimiento, la terapia puede ser proporcionada por parte de un profesional de salud junto con una autoridad sanitaria local como tratamiento bajo observación directa (TOD). El TOD puede administrarse 5 días por semana, o 3 veces a la semana, según el régimen y la fase de tratamiento. Aunque en una revisión sistemática se ha llegado a la conclusión de que la terapia bajo observación directa (TOD) no ofrece una solución al incumplimiento de tratamiento para la TB, las guías de práctica clínica de los Estados Unidos y de la OMS recomiendan su uso para todos los pacientes, especialmente en ciertos grupos de población, como en los casos de enfermedad resistente a los fármacos; coinfección por VIH; toxicomanía; enfermedades psiquiátricas; los niños y adolescentes; y otros que, en opinión del médico, podrían no cumplir con la terapia autoadministrada.[9][70][73][74]
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[Evidencia B] La TOD mediante vídeo (vTOD) es el uso de videollamadas para comprobar a distancia que los pacientes toman sus medicamentos. En EE.UU., los Centers for Disease Control and Prevention recomiendan el uso de vTOD como equivalente a la TOD presencial para los pacientes en tratamiento para la TB.[75] Tenga en cuenta que en las guías de práctica clínica de la OMS, el término "terapia bajo observación directa (TOD)" se ha sustituido por "soporte al tratamiento", que hace referencia a cualquier persona (no necesariamente un profesional de salud) que observe al paciente recibiendo el medicamento en tiempo real, incluso a través de vídeo.[76] Debe supervisarse la terapia intermitente. La terapia autoadministrada (TAA) no supervisada debería ser diaria, 7 días a la semana. Pueden utilizarse otros regímenes; consulte las guías de práctica clínica para más información.[9]
Interrupciones en el tratamiento: TB activa
Las interrupciones de la terapia son frecuentes en el tratamiento de la tuberculosis. Entonces la decisión es se debe reiniciar un curso completo de tratamiento o simplemente continuarlo. Como guía general, cuanto antes se produzca ese lapso en el curso de tratamiento y cuanto mayor sea la duración del lapso, más probable será la necesidad de volver al principio de la fase intensiva del tratamiento.[9]
Pacientes que tienen coinfección por VIH
El tratamiento de los pacientes infectados por el VIH es similar al de los pacientes no infectados por el VIH.[70] La terapia puede ser terapia bajo observación directa (TOD) o terapia autoadministrada (TAA), aunque la TOD es muy recomendable para los pacientes seropositivos.[9] El tratamiento debe administrarse diariamente.[68]
Los pacientes con VIH se pueden mantener con una terapia estándar, pero se puede considerar la administración de rifabutina en lugar de rifampicina, según el régimen antirretroviral que el paciente esté recibiendo.
La rifabutina tiene un efecto menor en las concentraciones séricas de los inhibidores de la proteasa con respecto a la rifampicina. Los pacientes que siguen un régimen TARV basado en inhibidores de la proteasa deben recibir rifabutina en lugar de rifampicina como régimen de tratamiento para la tuberculosis (TB). Se recomienda realizar una interconsulta con un especialista cuando se considere el uso de rifabutina mientras el paciente recibe un tratamiento con un inhibidor de la proteasa.
Las guías de práctica clínica de la OMS recomiendan iniciar la TARV lo antes posible, dentro de las 2 semanas siguientes al inicio del tratamiento contra la tuberculosis, independientemente del recuento de CD4.[70] La supervivencia mejora en los individuos coinfectados con recuentos de CD4+ de <50 células/microlitro si la TARV se inicia en las 2 semanas siguientes al comienzo del tratamiento de la tuberculosis.[77][78][79] El manejo de los pacientes que tienen comorbilidades adicionales es complejo y requiere el consejo de un especialista.
Alteraciones en la función renal
Los pacientes que tienen función renal reducida pero presentan un aclaramiento de creatinina >30 mL/minuto deben recibir medicamentos en dosis estándar. Sin embargo, se debe considerar la monitorización de los niveles séricos del fármaco.[9] En los pacientes que presentan un aclaramiento de creatinina de <30 mL/minuto, se administran etambutol y pirazinamida 3 veces a la semana (la dosis se administra después de la hemodiálisis, si el paciente recibe un tratamiento con diálisis; se recomienda consultar a un especialista).[9]
Hepatitis inducida por fármacos o hepatopatía preexistente
Deben solicitarse las pruebas de hepatitis A, B o C si el paciente no tiene hepatopatía preexistente pero presenta resultados anómalos en las pruebas de función hepática. Se debe preguntar al paciente acerca de otras hepatotoxinas, incluido el consumo de alcohol. La función hepática (aminotransferasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina) se debe verificar al inicio. Se deben obtener pruebas mensuales de la función hepática (PFH) en pacientes con una función hepática de base anormal, enfermedad hepática subyacente, coinfección por VIH y otros factores de riesgo para la hepatitis.
La isoniazida, rifampicina y pirazinamida pueden causar hepatopatía o exacerbarla. La decisión de si es seguro continuar con uno, dos o los tres fármacos depende de la gravedad de la hepatopatía. Un aumento asintomático de la alanina aminotransferasa (ALT) se produce en el 20% de los pacientes tratados con regímenes que incluyen estos fármacos. Si es menos de cinco veces el límite superior de lo normal (LSN)) sin síntomas, o menos de tres veces el LSN con síntomas, se pueden continuar los regímenes de primera línea, pero se deben monitorizar las pruebas de función hepática (PFH) y los síntomas.
Cuando el aumento de la ALT es más de cinco veces el LSN, o más de tres veces el LSN con síntomas, se deben suspender los fármacos hepatotóxicos e iniciar el tratamiento con al menos tres fármacos sin efectos hepatotóxicos (p. ej., etambutol, fluoroquinolona y linezolid), especialmente si la carga de la tuberculosis es más que mínima. Es posible continuar con uno o dos de los fármacos más eficaces, isoniazida y/o rifampicina, con un cuidadoso control de la función hepática, especialmente cuando la ALT se convierte en menos de dos veces LSN. Estos pueden ser reintroducidos en serie, uno por uno, esperando de 4 a 7 días antes de agregar el siguiente fármaco. Antes de introducir cada fármaco nuevo, se deben verificar las pruebas de función hepática (PFH). Si se produce un aumento de la alanina aminotransferasa (ALT), probablemente el último fármaco agregado sea el responsable de la hepatitis.[9][80]
Si bien la rifabutina puede causar una lesión hepática (principalmente un patrón colestásico como la rifampicina), se ha determinado que es menos hepatotóxica en comparación con la rifampicina, y puede sustituirse por la rifampicina para alcanzar un régimen para la TB de evolución breve. Por ejemplo, si se vuelve a producir una lesión hepática con la reintroducción de rifampicina, se puede considerar la administración de rifabutina como reemplazo.
El manejo de los pacientes que tienen comorbilidades adicionales es complejo y requiere el consejo de un especialista.
Embarazo y periodo de lactancia materna
Las mujeres embarazadas en quienes se sospeche la presencia de tuberculosis (TB) activa deben tratarse, ya que existe un riesgo de transmisión de la TB al feto. El tratamiento inicial normalmente incluye isoniazida, rifampicina y etambutol. La pirazinamida es probablemente segura y puede considerarse además de la terapia triple, especialmente en pacientes con infección por el VIH o con una alta carga bacilar. La duración total mínima del tratamiento es de 9 meses para las mujeres que no recibieron pirazinamida como parte del régimen inicial.[9]
Las mujeres que reciben un tratamiento antituberculoso pueden amamantar porque solo se transmiten niveles bajos de los fármacos a la leche. Sin embargo, los niveles no son lo suficientemente altos como para proporcionar un tratamiento eficaz para el bebé.[9]
El manejo de los pacientes que tienen comorbilidades adicionales es complejo y requiere el consejo de un especialista.
TB resistente a isoniazida
La tuberculosis resistente a la isoniacida se define como la resistencia a la isoniacida y la susceptibilidad a la rifampicina que se ha confirmado in vitro. En los pacientes con tuberculosis confirmada susceptible a la rifampicina y resistente a la isoniazida, la OMS recomienda el tratamiento con rifampicina, etambutol, pirazinamida y levofloxacina durante 6 meses.[81] Si no se puede utilizar la levofloxacina (debido a la toxicidad o a la resistencia) la OMS recomienda que el paciente sea tratado con rifampicina, etambutol y pirazinamida durante 6 meses.[81]
La resistencia a la rifampicina debe descartarse antes de iniciar el régimen y, preferiblemente, también debe descartarse la resistencia a las fluoroquinolonas y a la pirazinamida. Si se identifica resistencia a la isoniazida después de que el paciente haya iniciado un régimen de tratamiento para la tuberculosis susceptible a fármacos, se deben hacer pruebas moleculares rápidas de resistencia a la rifampicina, y si se excluye la resistencia a la rifampicina, el paciente debe iniciar un tratamiento completo de seis meses de rifampicina, etambutol, pirazinamida y levofloxacina. Si se detecta resistencia a la rifampicina, el paciente debe comenzar un régimen de tratamiento adecuado para la TB-MRF.[81]
A diferencia de los regímenes para la tuberculosis susceptible a los medicamentos y la TB-MRF, los regímenes de tratamiento recomendados para la tuberculosis resistente a la isoniacida no tienen fases iniciales intensivas y de continuación.
TB multirresistente a fármacos
La TB-RMF se define como la resistencia a la isoniazida y a la rifampicina, con o sin resistencia a otros fármacos de primera línea. La tuberculosis extremadamente resistente se define como la resistencia al menos a la isoniazida y la rifampicina, así como a cualquier fluoroquinolona, y a la bedaquilina o al linezolid (o a ambos).[82] La TB pre-XDR es la resistencia a la isoniazida, la rifampicina y cualquier fluoroquinolona.
Se puede sospechar de resistencia a los fármacos en función de los antecedentes o de la información epidemiológica. El manejo requiere realizar una interconsulta con un experto.
Los pacientes con TB resistente a la rifampicina (RR) también son elegibles para el tratamiento con regímenes de TB MDR.[81] En las guías de práctica clínica de la OMS para el tratamiento de las personas con tuberculosis farmacorresistente se incluyen regímenes cortos (6 o 9 meses) y más largos (18 meses o más).[81] El régimen de corta duración de la OMS es un importante paso adelante para entornos de bajos y medianos ingresos donde el acceso a pruebas de sensibilidad de fármacos de segunda línea pueden no estar disponibles. En lugares con la capacidad de comprobar la sensibilidad de fármacos de segunda línea, la creación de un régimen adecuado se basaría en las susceptibilidades de los fármacos. El régimen de corta duración puede exponer a los pacientes a los fármacos que no están indicados.
El régimen totalmente oral de 6 meses se compone de bedaquilina, pretomanid, linezolid y moxifloxacino (BPaLM).[81][83][84] La OMS sugiere que este régimen se utilice cuando sea adecuado en lugar de los regímenes de 9 meses o más contra la TB-MDR/RR.[81] La OMS recomienda que si el paciente presenta resistencia documentada a las fluoroquinolonas, el régimen debe continuar sin moxifloxacino (BPaL); aunque no debe retrasarse el inicio de bedaquilina, pretomanid, linezolid y moxifloxacino (BPaLM) a la espera de los resultados de las pruebas de sensibilidad a los fármacos. La OMS recomienda el uso de este régimen de 6 meses para adultos y adolescentes mayores de 14 años, independientemente de su estado serológico, que hayan estado expuestos durante menos de 1 mes a la bedaquilina, el linezolid, la pretomanida o la delamanida.[81]
La OMS recomienda el régimen totalmente oral de 9 meses frente a los regímenes más prolongados contra la TB-MDR/RR (18 meses o más) cuando se haya descartado la resistencia a las fluoroquinolonas, y puede utilizarse cuando los pacientes no reúnen los requisitos para el régimen de 6 meses. En el régimen de 9 meses, se utiliza bedaquilina durante 6 meses en combinación con levofloxacino/moxifloxacino, etionamida, etambutol, isoniazida (dosis alta), pirazinamida y clofazimina durante 4 meses (con posibilidad de ampliarlo a 6 meses si el paciente sigue teniendo baciloscopia de esputo positiva al cabo de 4 meses), y a continuación 5 meses de tratamiento con levofloxacino/moxifloxacino, clofazimina, etambutol y pirazinamida.[81] Pueden utilizarse dos meses de linezolid en lugar de los 4 meses de etionamida. La OMS recomienda el uso del régimen de 9 meses para adultos y niños sin enfermedad tuberculosa extensa, independientemente de su estado serológico respecto al VIH, y con menos de 1 mes de exposición a la bedaquilina, las fluoroquinolonas, la etionamida, el linezolid y la clofazimina.[81]
Los regímenes de TB-MRF más prolongados duran 18 meses o más y pueden ser estandarizados o individualizados; los regímenes están diseñados para incluir un número mínimo de medicamentos que se consideran eficaces en base a la historia clínica del paciente, o a los patrones de resistencia a fármacos.[81] Este régimen de plazo más largo se recomienda para todos los pacientes que no cumplen con los criterios para el régimen de plazo más corto.[81] Las guías de práctica clínica de la OMS recomiendan que los pacientes con TB-RR o TB-MRF que se someten a regímenes de plazo más largo reciban tratamiento con, al menos, cuatro fármacos antituberculosos con probabilidades de ser eficaces, incluidos los tres fármacos del grupo A y, al menos, un fármaco del grupo B, y que se incluyan al menos tres fármaco para el resto del tratamiento si se suspende la bedaquilina. Si solo se utilizan uno o dos fármacos del grupo A, deben incluirse ambos fármacos del grupo B. Si el régimen no se puede componer con fármacos de los grupos A y B únicamente, se añadirán fármacos del grupo C para completarlo.[81]
Grupo A (incluye los tres medicamentos):
Levofloxacino o moxifloxacino
Bedaquilina
Linezolid.
Grupo B (añadir uno o ambos medicamentos):
Clofazimina
Cicloserina o terizidona.
Grupo C (añadir para completar el régimen y cuando no se puedan utilizar los medicamentos de los grupos A y B):
Etambutol
Delamanida
Pirazinamida
Imipenem/cilastatina o meropenem
Amikacina o estreptomicina
Etionamida o protionamida
Ácido aminosalicílico.
Deben seleccionarse los regímenes específicos por un especialista en el tratamiento de la tuberculosis resistente a multiples fármacos (TB-RMF).[81] El número total de medicamentos para la tuberculosis (TB) a incluir en el régimen necesita equilibrar el beneficio esperado con el riesgo de efectos secundarios y la falta de adherencia cuando la carga de medicamentos es alta.
En pacientes con tuberculosis (TB) resistentes a la rifampicina (RR) o tuberculosis resistente a multiples fármacos (TB-RMF), la resección pulmonar parcial electiva (lobectomía o resección de cuña) puede utilizarse junto con un régimen recomendado de TB-RMF.[81]
El manejo de los pacientes que tienen comorbilidades adicionales es complejo y requiere el consejo de un especialista.
Seguridad de las fluoroquinolonas
Los antibióticos fluoroquinolonas sistémicos son una parte clave de algunos regímenes de tratamiento para la TB, pero es importante tener en cuenta que pueden causar eventos adversos graves, incapacitantes y potencialmente duraderos o irreversibles. Esto incluye, pero no se limita a: tendinopatía/rotura de tendón; neuropatía periférica; artropatía/artralgia; aneurisma y disección aórtica; regurgitación de las válvulas cardíacas; disglucemia; y efectos en el sistema nervioso central, como convulsiones, depresión, psicosis y pensamientos y comportamientos suicidas.[85]
Se aplican restricciones de prescripción al uso de fluoroquinolonas, y estas restricciones pueden variar de un país a otro. En general, las fluoroquinolonas deben restringirse para el uso solo en infecciones bacterianas graves y potencialmente mortales. Algunas agencias reguladoras también pueden recomendar que solo se usen en situaciones en las que otros antibióticos, que habitualmente se recomiendan para la infección, no son adecuados (p. ej., resistencia, contraindicaciones, fracaso del tratamiento, falta de disponibilidad).
Consulte las guías de práctica clínica locales y el vademécum de medicamentos para obtener más información sobre la idoneidad, las contraindicaciones y las precauciones.
Ineficacia del tratamiento y recurrencia de la tuberculosis (TB)
La OMS define la ineficacia del tratamiento como un cultivo o frotis de esputo positivo a los 5 meses o posteriormente durante el tratamiento para la TB.[60] Cuando el cultivo o frotis de esputo sigue siendo positivo después de 2 a 3 meses de tratamiento para la TB, se debe verificar el cumplimiento del tratamiento con medicamentos para la TB. Además, deben evaluarse los casos emergentes de TB resistente a fármacos durante el tratamiento y la malabsorción gastrointestinal de medicamentos para la TB.
Recurrencia de TB que se produce en un caso de TB que anteriormente se consideró tratada correctamente. Los casos recurrentes incluyen recidivas debidas a la misma cepa de M tuberculosis que causó el episodio previo, así como de nuevos episodios de TB debidos a la reexposición que provoca una reinfección. En EE. UU., la recurrencia generalmente es una consecuencia de la recrudescencia del microorganismo original (es decir, la recidiva), mientras que en los países donde la TB es endémica, puede ser la consecuencia de una reinfección exógena. La mayoría de los eventos de recidiva se manifiestan en los primeros 6 a 12 meses posteriores a la finalización del tratamiento y se producen en un 2% a 5% de los pacientes tratados correctamente.[86]
Si el paciente inicialmente ha presentado cepas aisladas sensibles al fármaco y ha recibido un tratamiento bajo observación directa, la recurrencia probablemente será el resultado de los mismos microorganismos sensibles; en este caso, es posible utilizar la terapia anterior. Sin embargo, si el paciente ha recibido inicialmente terapia autoadministrada (TAA), existe una mayor posibilidad de que se desarrolle un organismo farmacorresistente. En este caso, o si la sensibilidad a fármacos no se ha evaluado anteriormente, se debe considerar la opción de un régimen ampliado de resistencia a múltiples fármacos, además de, por lo menos, 2 fármacos no utilizados previamente.
Si se sospecha de reinfección exógena, el tratamiento para la TB se debe basar en el perfil de susceptibilidad a los fármacos del caso inicial, si se conoce.[9]
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