Abordagem

A escolha do tratamento depende dos locais de envolvimento, do quadro imunológico do paciente e da gravidade da doença. A determinação da gravidade da doença se baseia no julgamento clínico.

O tratamento da meningite criptocócica e de outras formas de criptococose extrapulmonar geralmente é iniciado com uma formulação de anfotericina B em combinação com flucitosina oral.[20] A anfotericina B desoxicolato tem sido a formulação preferida, porém formulações lipídicas de anfotericina B também são sabidamente efetivas para criptococose disseminada e são recomendadas atualmente, em especial naqueles pacientes sob risco de desenvolver ou que apresentem disfunção renal clinicamente significativa.[20][54] A adição de flucitosina à anfotericina B durante o tratamento agudo pode causar a eliminação mais rápida da criptococose do líquido cefalorraquidiano (LCR).

O fluconazol é usado para a terapia de manutenção e consolidação nos pacientes infectados por HIV com meningoencefalite criptocócica, podendo também ser utilizado como monoterapia para os pacientes com formas mais leves de infecção que não envolvam o sistema nervoso central (SNC).[20][55][56]

Os antifúngicos azólicos e a flucitosina devem ser evitados no primeiro trimestre de gestação, em razão do risco de teratogenicidade; eles só devem ser usados durante a gestação se os benefícios superarem os riscos.[20][57] A consideração do uso de flucitosina deve ser limitada ao terceiro trimestre.[20] As mulheres que estiverem em uso de antifúngicos azólicos no período pós-parto não devem amamentar.

A maioria dos casos de criptococose durante a gestação relatados na literatura foram tratados com anfotericina B, com desfechos favoráveis tanto para a mãe quanto para a criança.[20][28]

HIV-negativo: imunocompetente com doença pulmonar focal não envolvendo o SNC leve a moderada, ou assintomática com títulos séricos baixos de CrAg (ausência de doença no SNC)

Como foram conduzidos poucos estudos para avaliar os desfechos entre pacientes HIV-negativos com criptococose pulmonar e outras formas que não envolvem o SNC, o tratamento específico e a duração ideal do tratamento não foram totalmente elucidados para esses pacientes.​[32][58]​​ Os pacientes podem ter uma cultura pulmonar positiva ou serem assintomáticos com baixos títulos séricos de antígeno polissacarídeo criptocócico (CrAg) (ou seja, <1:320 no ensaio de fluxo lateral [LFA]).[20][52]

Terapia antifúngica

  • O fluconazol oral é o tratamento antifúngico de primeira escolha nesses pacientes.[32][52][58]​​​​ A duração da terapia se baseia na resolução da doença, mas geralmente é de 6 a 12 meses para aqueles com sintomas, e 3 a 6 meses para pacientes assintomáticos. O acompanhamento por 1 ano é recomendado porque a criptococose pulmonar pode se disseminar.[52] Se o fluconazol não for uma opção, o itraconazol oral pode ser administrado por 6 a 12 meses e, se a terapia com azólicos for contraindicada (por exemplo, gravidez), recomenda-se anfotericina B desoxicolato intravenosa.[58] A toxicidade desta última sempre deve ser considerada.[58] A anfotericina B lipossomal ou o complexo lipídico de anfotericina B pode ser usado como alternativa à anfotericina B desoxicolato nos pacientes com risco de disfunção renal.[58]

  • Geralmente, o fluconazol é bem tolerado. Os efeitos adversos mais comuns são náuseas, dor abdominal e rash cutâneo. Embora tenha sido reportada uma resistência ao fluconazol com o Cryptococcus neoformans, ela é rara em alguns países, como nos EUA, e os testes de suscetibilidade não são rotineiramente recomendados, a menos que haja recidiva ou falha do tratamento.[20][55][58][59] Recomenda-se tratamento com fluconazol por mais de 6 meses em pacientes com infecção por Cryptococcus var. gattii documentada, devido à suscetibilidade ligeiramente reduzida ao fluconazol com o C neoformans.[52]

HIV-negativo: imunocomprometido ou doença pulmonar ou extrapulmonar grave sem envolvimento do SNC, ou assintomática com altos títulos séricos de CrAg (ausência de doença no SNC), ou doença no SNC

Os pacientes imunocomprometidos, aqueles com doença pulmonar grave e extrapulmonar grave sem envolvimento do SNC e os pacientes assintomáticos com altos títulos séricos de CrAg (ou seja, ≥1:640 por LFA ou >1:160 por aglutinação em látex) devem ser tratados da mesma forma que o pacientes HIV-negativos com doença no SNC, devido ao alto risco de desenvolver infecção disseminada ou no SNC.[20][32][58]​​​ Uma redução na dose de prednisolona (ou seu equivalente) para 10 mg/dia em pacientes que estiverem recebendo corticoterapia em longo prazo pode resultar em melhora dos desfechos da terapia antifúngica.[58]

Terapia de indução antifúngica

  • O esquema de indução de primeira escolha é de 2 semanas de anfotericina B lipossomal intravenosa ou complexo lipídico de anfotericina B associado a flucitosina oral.​[32][52][56][58]​​​ A anfotericina B desoxicolato pode ser usada como uma formulação alternativa se o risco de disfunção renal for baixo ou se o custo for proibitivo.[20][54]​

  • A flucitosina mostrou ser um forte preditor independente da esterilização do LCR com 2 semanas, tanto na população de HIV-positivos quanto na população total de pacientes.[12][55] Entretanto, a redução da contagem plaquetária ou de neutrófilos exclui o uso da flucitosina.[52] Se a terapia de indução não incluir flucitosina, considere a monoterapia com anfotericina B lipossomal, complexo lipídico de anfotericina B ou anfotericina B desoxicolato por pelo menos 4 a 6 semanas.[58]

  • Os efeitos colaterais associados à anfotericina B incluem elevação da creatinina sérica, hipocalemia, hipomagnesemia, acidose tubular renal, sequelas hematológicas, náuseas, vômitos, febre e calafrios.[1][58] A função renal deve ser monitorada com frequência nos pacientes que estiverem recebendo ciclos prolongados (>2 semanas) de terapia com anfotericina B e flucitosina, e deve-se fazer o ajuste apropriado da dosagem (preferencialmente por meio do monitoramento dos níveis séricos de flucitosina medidos 2 horas após a dose e após 3 a 5 doses terem sido administradas com níveis ideais de 25-100 mg/L) a fim de se prevenir supressão da medula óssea e toxicidade gastrointestinal.[20] Caso não seja possível determinar os níveis de flucitosina, podem ser feitos hemogramas com frequência (isto é, pelo menos duas vezes por semana) para detectar citopenia.[20]

  • A administração pré-infusão de 1000 mL de soro fisiológico pode reduzir o risco de nefrotoxicidade, e o pré-tratamento com paracetamol, difenidramina ou hidrocortisona administrados aproximadamente 30 minutos antes da infusão de anfotericina B pode atenuar as reações adversas relacionadas à infusão.[20][60] Entretanto, existem poucas evidências para dar suporte a essas práticas. Calafrios associados à anfotericina B podem ser evitados e tratados com a administração de petidina durante a infusão.[20]

  • Alguns especialistas e as diretrizes dos EUA defendem repetir a punção lombar após as primeiras 2 semanas de tratamento para avaliar a esterilização do LCR.[20][58] Os pacientes com culturas de LCR positivas após 2 semanas de terapia e sem melhora clínica devem manter a anfotericina B até que as culturas do LCR sejam negativas.[20][52][58] Formulações lipídicas de anfotericina B são mais bem toleradas e mais eficazes que formulações com desoxicolato e devem ser consideradas quando o tratamento inicial com outros regimes fracassar.[20] Os pacientes com culturas positivas, mas com sinais de melhora clínica, devem continuar recebendo terapia de consolidação.[20]

terapia de consolidação antifúngica

  • A terapia de consolidação é feita com fluconazol oral.​[32][58]​​ A lógica para essa abordagem é o controle rápido da infecção com o esquema terapêutico mais fungicida, seguido por terapia oral menos tóxica para tratamento contínuo e prevenção da recidiva, além de minimizar a toxicidade dose-dependente da anfotericina B.[20][23]​​

  • A fase de consolidação recomendada do tratamento consiste em um ciclo de 8 semanas com fluconazol.[58] Após 8 semanas, o paciente deve fazer a troca para fluconazol em doses baixas como terapia de manutenção de longa duração.[58]

  • Os pacientes com culturas de LCR positivas, mas que melhoraram clinicamente após 2 semanas de terapia de indução, devem receber uma dose mais alta de fluconazol para terapia de consolidação e repetir a punção lombar em 2 semanas.[20] De forma alternativa, pacientes não hospitalizados podem receber flucitosina associada a fluconazol por mais 2 semanas antes de se iniciar a terapia de consolidação com um único medicamento.[20] A duração da terapia de consolidação deve ser de 8 semanas a partir do ponto em que as culturas do LCR forem negativas.[20][23]​

Terapia antifúngica de manutenção

  • Depois da terapia de indução e da terapia de consolidação bem-sucedidas (isto é, melhora clínica e cultura do LCR negativa após repetição da punção lombar), a terapia de manutenção antifúngica com fluconazol oral pode ser mantida por, pelo menos, 6 a 12 meses.[58]

HIV-positivo: doença pulmonar focal não envolvendo o SNC leve a moderada, ou assintomática com títulos séricos baixos de CrAg (ausência de doença no SNC)

Todos os pacientes HIV-positivos, incluindo os assintomáticos, requerem tratamento, em razão do alto risco de infecção disseminada ou no SNC.[58][61] Os pacientes podem apresentar cultura pulmonar ou CrAg sérico positivos.[52] Para os pacientes com sintomas leves a moderados e infiltrados pulmonares focais, e aqueles que são assintomáticos com baixos títulos séricos de CrAg (ou seja, <1:320 em LFA), o tratamento com um antifúngico associado a um antirretroviral é apropriado.[20] Todos os pacientes devem ser submetidos a testes no LCR para descartar doença no SNC.[20]

Terapia antifúngica

  • Em geral, o fluconazol oral é o tratamento antifúngico de primeira escolha nesses pacientes. As diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS) recomendam o tratamento oral com fluconazol por 2 semanas com uma dose mais alta e 8 semanas com uma dose mais baixa, seguido por terapia de manutenção.[23]​ Por outro lado, as diretrizes dos EUA recomendam 10 semanas de tratamento oral com fluconazol em uma dose mais alta seguida por uma dose mais baixa por um total de 6 meses, sem qualquer terapia de manutenção adicional.[20]

  • O fluconazol pode ser descontinuado de acordo com a resposta à terapia antirretroviral (ou seja, contagens de CD4 ≥100 células/mm³, cargas virais indetectáveis sob tratamento antirretroviral, mínimo de 1 ano de terapia de manutenção crônica com antifúngicos azólicos após o tratamento da criptococose).[20]

Terapia antirretroviral (TAR)

  • O momento ideal para iniciar a TAR em pacientes com doença não relacionada ao SNC não está claro. As diretrizes dos EUA sugerem um atraso no início da TAR por 2 semanas após o início da terapia antifúngica.[20]

HIV-positivo: doença pulmonar ou extrapulmonar grave sem envolvimento do SNC, ou assintomática com altos títulos séricos de CrAg (ausência de doença no SNC), ou doença no SNC

Os pacientes assintomáticos com altos títulos séricos de CrAg (ou seja, ≥1:640 por LFA ou >1:160 por aglutinação em látex) devem receber o mesmo tratamento que pacientes com doença no SNC, devido ao aumento do risco para mortalidade e envolvimento do SNC.[20]

Terapia de indução antifúngica

  • De acordo com as diretrizes dos EUA, o esquema de indução de primeira escolha é de 2 semanas de anfotericina B lipossomal intravenosa associada a flucitosina oral.[20] A anfotericina B desoxicolato pode ser usada como uma formulação alternativa se o risco de disfunção renal for baixo ou se o custo for proibitivo.[20][54]

  • Para pacientes com HIV, especialmente em ambientes com recursos limitados, a OMS recomenda um esquema de indução que consiste em uma única dose alta de anfotericina B lipossomal associada a 14 dias de flucitosina e fluconazol.[23]​ Um esquema alternativo recomendado pela OMS (quando a anfotericina B lipossomal não estiver disponível) é 1 semana de anfotericina B desoxicolato e flucitosina seguida por 1 semana de fluconazol.[23]​[62] [ Cochrane Clinical Answers logo ] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

  • Os esquemas de indução alternativos recomendados pelas diretrizes dos EUA e da OMS são 2 semanas de fluconazol intravenoso ou oral associado a flucitosina oral, 2 semanas de anfotericina B desoxicolato intravenosa associada a fluconazol oral ou intravenoso, ou 2 semanas de anfotericina B lipossomal associada a fluconazol.[20][23]​​ Outras opções incluídas nas diretrizes dos EUA são o complexo lipídico de anfotericina B associado a flucitosina; anfotericina B lipossomal isolada; anfotericina B desoxicolato isolada; anfotericina B lipossomal associada a flucitosina seguida por fluconazol; e fluconazol isolado.[20] O fluconazol é acentuadamente inferior à anfotericina B na meningite criptocócica relacionada ao HIV e está associado a uma mortalidade 30% maior a 10 semanas.[63]

  • As diretrizes da OMS observam que os esquemas contendo flucitosina são superiores e devem ser usados sempre que possível.[23]​ A flucitosina mostrou ser um forte preditor independente da esterilização do LCR com 2 semanas, tanto na população de HIV-positivos quanto na população total de pacientes.[12][55]​ Entretanto, a redução da contagem plaquetária ou de neutrófilos exclui o uso da flucitosina.[52]

  • Os efeitos colaterais associados à anfotericina B incluem elevação da creatinina sérica, hipocalemia, hipomagnesemia, acidose tubular renal, sequelas hematológicas, náuseas, vômitos, febre e calafrios.[1][58] A função renal deve ser monitorada com frequência nos pacientes que estiverem recebendo ciclos prolongados (>2 semanas) de terapia com anfotericina B e flucitosina, e deve-se fazer o ajuste apropriado da dosagem (preferencialmente por meio do monitoramento dos níveis séricos de flucitosina medidos 2 horas após a dose e após 3 a 5 doses terem sido administradas com níveis ideais de 25-100 mg/L) a fim de se prevenir supressão da medula óssea e toxicidade gastrointestinal.[20][58] Caso não seja possível determinar os níveis de flucitosina, podem ser feitos hemogramas com frequência (isto é, pelo menos duas vezes por semana) para detectar citopenia.[20]

  • A administração pré-infusão de 1000 mL de soro fisiológico pode reduzir o risco de nefrotoxicidade, e o pré-tratamento com paracetamol, difenidramina ou hidrocortisona administrados aproximadamente 30 minutos antes da infusão de anfotericina B pode atenuar as reações adversas relacionadas à infusão.[20][60] Entretanto, existem poucas evidências para dar suporte a essas práticas. Calafrios associados à anfotericina B podem ser evitados e tratados com a administração de petidina durante a infusão.[20]

  • As doses do fluconazol podem precisar ser ajustadas nos pacientes em uso concomitante de rifampicina.

  • Alguns especialistas e as diretrizes dos EUA defendem repetir a punção lombar após as primeiras 2 semanas de tratamento para avaliar a esterilização do LCR.[20][58] Os pacientes com culturas de LCR positivas após 2 semanas de terapia e sem melhora clínica devem manter a anfotericina B até que as culturas de LCR estejam negativas.[20][58] Formulações lipídicas de anfotericina B são mais bem toleradas e mais eficazes que formulações com desoxicolato e devem ser consideradas quando o tratamento inicial com outros regimes fracassar.[20] Os pacientes com culturas positivas, mas com sinais de melhora clínica, devem continuar recebendo terapia de consolidação.[20]

terapia de consolidação antifúngica

  • A terapia de consolidação é feita com fluconazol oral.[20][23]​​ A lógica para essa abordagem é o controle rápido da infecção com o esquema terapêutico mais fungicida, seguido por terapia oral menos tóxica para tratamento contínuo e prevenção da recidiva, além de minimizar a toxicidade dose-dependente da anfotericina B.[20][23]

  • A fase de consolidação recomendada do tratamento consiste em um ciclo de 8 semanas com fluconazol.[20][23]​​ Após 8 semanas, o paciente deve fazer a troca para fluconazol em doses baixas como terapia de manutenção de longa duração.[20][23]​​

  • Os pacientes com culturas de LCR positivas, mas que melhoraram clinicamente após 2 semanas de terapia de indução, devem receber uma dose mais alta (1200 mg/dia) de fluconazol para terapia de consolidação, e repetir a punção lombar em 2 semanas.[20] De forma alternativa, os pacientes não hospitalizados podem receber flucitosina associada a fluconazol por mais 2 semanas antes de iniciar a terapia de consolidação com um único medicamento.[20] A duração da terapia de consolidação deve ser de 8 semanas a partir do ponto em que as culturas do LCR estiverem negativas.[20][23]​

Terapia antirretroviral (TAR)

  • Para pacientes com meningite criptocócica, o início imediato da TAR não é recomendado, pois há um aumento do risco de mortalidade, que se acredita ser causado pela síndrome inflamatória da reconstituição imune.[64][65]

  • As diretrizes da OMS e dos EUA recomendam que a TAR seja iniciada 4 a 6 semanas após o início do tratamento antifúngico.[20][23]​

  • Para a criptococose sem envolvimento do SNC, a TAR pode ser protelada por 2 semanas após o início do tratamento antifúngico.[20]

Terapia antifúngica de manutenção

  • Depois de uma terapia de indução e da terapia de consolidação bem-sucedidas (isto é, melhora clínica e cultura do LCR negativa após se repetir a punção lombar), a terapia de manutenção antifúngica com fluconazol oral pode ser mantida por, pelo menos, 1 ano.[20][23]​

  • A terapia de manutenção antifúngica pode ser descontinuada se a contagem de CD4 for ≥100 células/mm³, com cargas virais indetectáveis após terapia antirretroviral, tendo o paciente recebido no mínimo 1 ano de terapia de manutenção crônica com antifúngicos azólicos após o tratamento bem-sucedido da criptococose. A terapia de manutenção deverá ser reiniciada se a contagem de CD4 diminuir para <100 células/mm³.[20]

Manejo da hipertensão intracraniana

A hipertensão intracraniana, definida como uma pressão de abertura de >20 cm H₂O, medida com o paciente na posição de decúbito lateral, ocorre em até 80% dos pacientes com meningite criptocócica associada ao HIV, e quando não controlada está associada a uma resposta clínica mais desfavorável.[23]​​[49][50][51]​ O controle da pressão intracraniana elevada é essencial e envolve punção lombar terapêutica para normalizar a pressão e, quando necessário, intervenções cirúrgicas para elevação persistente.[32]​ A punção lombar terapêutica pode ser usada para reduzir a PIC elevada e foi associada a uma melhora relativa de 69% na sobrevida, independentemente da PIC inicial.[66]

Pressão de abertura normal na linha basal (≤20 cm H₂O)

  • A OMS recomenda que todos os pacientes com meningite criptocócica associada ao HIV realizem uma punção lombar diagnóstica inicial e uma punção lombar repetida precoce com medição da pressão de abertura do LCR para avaliar a PIC elevada, independentemente da presença de sintomas ou sinais de PIC elevada. Mais de uma punção lombar repetida pode ser considerada, como uma terceira punção lombar no dia 3.[23]​

  • Não é recomendado monitorar o CrAg sérico e no LCR. Caso ocorram novos sintomas ou achados clínicos, recomenda-se repetir a punção lombar com medida da pressão de abertura na punção lombar e cultura do LCR.[20]

Pressão de abertura elevada na avaliação inicial (>20 cm H₂O)

  • A hipertensão intracraniana deve ser reduzida em todos os pacientes que manifestarem confusão, visão turva, papiledema, clônus de membros inferiores ou outros sinais neurológicos de hipertensão intracraniana.[20]

  • A principal intervenção para a redução da PIC elevada é a drenagem lombar percutânea.[23]​ Os deficits neurológicos focais são incomuns na criptococose e devem incitar a realização de imagens radiográficas do cérebro para descartar a presença de uma lesão com efeito de massa. Deve-se realizar uma drenagem lombar suficiente para atingir uma pressão de fechamento de <20 cm H₂O ou 50% da pressão de abertura inicial.[20] Inicialmente, os pacientes devem ser submetidos a PLs diárias a fim de estabilizar as pressões de abertura dentro da faixa normal e melhorar os sinais e sintomas.[32]

  • Se a hipertensão intracraniana ou os sinais e sintomas de edema cerebral persistirem após repetição da PL, deve-se considerar uma drenagem lombar ou um shunt ventriculoperitoneal.[20][32][58]​​

  • Os corticosteroides não são recomendados para manejo de hipertensão intracraniana em pacientes HIV-positivos.[20] Em pacientes HIV-negativos, como as evidências dos benefícios ainda não foram estabelecidas, também não se deve utilizar corticosteroides. Não foram demonstrados benefícios da acetazolamida, da terapia diurética e do manitol e essas terapias não são recomendadas.[20][52]

Fracasso no tratamento e lesões persistentes

O fracasso do tratamento é definido como a ausência de melhora clínica após 2 semanas de terapia (incluindo manejo da pressão intracraniana [PIC] aumentada, com culturas continuadamente positivas) ou recidiva após a resposta clínica inicial (ou seja, recorrência dos sintomas com uma cultura positiva do líquido cefalorraquidiano [LCR] após ≥4 semanas de tratamento).[20] A maioria das falhas clínicas é resultado de terapia de indução inadequada, interações medicamentosas ou desenvolvimento de síndrome inflamatória de reconstituição imune.[20] A resistência ao fluconazol pelo Cryptococcus neoformans é rara; portanto, os testes de suscetibilidade não são rotineiramente recomendados no manejo inicial.[20][59] Entretanto, a resistência ao fluconazol é comum entre casos de recidiva.[67] Isolados criptocócicos devem ser avaliados quanto a persistência, recidiva e suscetibilidade. Cepas com concentrações inibitórias mínimas contra fluconazol ≥16 microgramas/mL podem ser consideradas resistentes.[20]

Pacientes cujo tratamento fracassou após terem sido tratados inicialmente com fluconazol devem submeter-se a terapia modificada com anfotericina B, com ou sem flucitosina, até atingirem resposta clínica.[20] Pacientes tratados inicialmente com formulação de anfotericina B devem continuar esse tratamento até que haja resposta clínica.[20] Formulações lipídicas de anfotericina B são mais bem toleradas e mais eficazes que formulações com desoxicolato e devem ser consideradas quando o tratamento inicial com outros regimes fracassar.[20] Doses mais elevadas de fluconazol com flucitosina também podem ser úteis.[20] As equinocandinas não são recomendadas, pois não têm atividade contra o Cryptococcus.[20]

Deve-se considerar cirurgia para pacientes com lesões pulmonares, ósseas ou no SNC que sejam persistentes ou refratárias.[52][58]

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