Doença renal diabética

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Abordagem geral

Para minimizar a evolução da doença renal diabética, o tratamento deve ser abrangente e envolver avaliações e manejo simultâneos da hiperglicemia, da hipertensão, da dislipidemia, da nutrição e do comportamento. O tratamento deve envolver uma combinação de mudanças de estilo de vida e farmacoterapias, inclusive aquelas com benefícios renais e cardiovasculares comprovados.[48] O comportamento do paciente e o automanejo melhoram consideravelmente os desfechos diabéticos e de doença renal diabética; estratégias comportamentais, incluindo o estabelecimento de metas e um plano de ação, devem ser usadas para dar suporte ao automanejo do diabetes e ao envolvimento com comportamentos saudáveis.[1][64] Uma nutrição adequada, com redução do consumo de gordura saturada, colesterol e sal, é benéfica.[29][65]

Este tópico abrange apenas o tratamento de adultos não gestantes. Deve-se procurar aconselhamento especializado para o manejo da doença renal diabética nas gestantes.

Tratamento de hiperglicemia: princípios gerais

Os tratamentos para a hiperglicemia incluem a insulina, outros agentes injetáveis, e agentes hipoglicemiantes por via oral. Os pacientes com diabetes do tipo 1 sempre necessitam de tratamento com insulina.

Nos pacientes com diabetes do tipo 2 e doença renal diabética deve-se dar especial consideração ao uso dos agentes que reduzam os riscos de progressão da doença renal crônica (DRC) e de eventos cardiovasculares.[1][66] Os benefícios dos inibidores da proteína cotransportadora de sódio e glicose 2 (SGLT2) e dos agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) para os desfechos renais e cardiovasculares foram considerados independentes do uso de metformina e, portanto, esses agentes devem ser considerados nas pessoas com DRC (bem como naquelas com risco estabelecido ou alto de doença cardiovascular aterosclerótica [DCVA] ou naquelas com insuficiência cardíaca estabelecida), independentemente do uso de metformina ou da hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c).[1][47][66][67][68] [ ] As diretrizes da American Diabetes Association (ADA) e da Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) recomendam que a maioria dos pacientes com diabetes do tipo 2 e DRC se beneficiem do início precoce de metformina associada a um inibidor da SGLT2, com terapia medicamentosa adicional conforme necessária para o controle glicêmico.[48]

As preferências do paciente, as comorbidades e o custo devem orientar a seleção dos medicamentos, e a prescrição de certos medicamentos para a redução da glicose pode ser limitada pela taxa de filtração glomerular estimada (TFGe). Ajustes apropriados das doses, com base na TFGe, são importantes para os medicamentos que aumentam o risco de efeitos adversos com uma TFGe baixa ou que são eliminados pelos rins.[48] A insulina pode ser adicionada ou substituída conforme a necessidade. Os tratamentos e as combinações dos medicamentos usados precisam ser individualizados para cada paciente.

Nos pacientes com DRC, há um risco de hipoglicemia em razão do clearance renal comprometido de medicamentos como a insulina (dois terços da insulina são degradados pelo rim) ou as sulfonilureias, e devido à gliconeogênese renal comprometida. Deve-se ter cautela ao usar esses medicamentos, e os pacientes devem ser orientados sobre o risco de hipoglicemia.[48]

Estudos randomizados de grande porte demonstraram que a redução intensiva da glicose sanguínea com o objetivo de atingir níveis próximos à normoglicemia retarda o início e a progressão da albuminúria e retarda o declínio da TFGe em pessoas com diabetes do tipo 1 e do tipo 2.[1][69][70][71][72][73][74][75][76][77] [ ] O principal dano associado a metas mais baixas de HbA1c é a hipoglicemia. No estudo Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) sobre diabetes do tipo 2, a mortalidade foi maior entre os participantes designados para a meta mais baixa de HbA1c, talvez devido à hipoglicemia e aos eventos cardiovasculares relacionados.[78] Entre os pacientes com diabetes e DRC, foi observada uma associação em forma de U entre a HbA1c e desfechos adversos de saúde, sugerindo riscos tanto com uma glicemia inadequadamente controlada quanto com uma glicemia excessivamente reduzida.[79] No entanto, como observam as diretrizes do KDIGO, esses dados derivam principalmente de estudos que usaram agentes redutores da glicose conhecidos por aumentarem o risco de hipoglicemia, e metas mais baixas de HbA1c podem não necessariamente levar a um aumento significativo nas taxas de hipoglicemia quando atingidas com o uso de medicamentos com um risco mais baixo de hipoglicemia.[47]

Tanto a ADA quanto o KDIGO enfatizam o uso de metas glicêmicas individualizadas que levam em consideração as principais características do paciente (como idade, progressão da doença e risco macrovascular, bem como o estilo de vida do paciente e as capacidades de manejo da doença) que podem modificar os riscos e os benefícios de um controle glicêmico intensivo.[48][80]

As diretrizes da ADA recomendam manter a HbA1c em <53 mmol/mol (<7%) para a maioria dos adultos com diabetes, sugerindo que definir uma meta glicêmica durante as consultas provavelmente melhorará os desfechos do paciente.[1] Metas menos rígidas podem ser adequadas para crianças pequenas, adultos com idade mais avançada, pessoas com fragilidade, pessoas com história de hipoglicemia grave e pessoas com expectativa de vida limitada, complicações micro ou macrovasculares avançadas ou comorbidade clínica.[1]
Com base em dados de ensaios clínicos randomizados e controlados (ECRC), a KDIGO recomenda que as metas individualizadas de HbA1c devem variar de <48 mmol/mol a <64 mmol/mol (<6.5% a <8.0%) para os pacientes com diabetes e DRC não tratados com diálise.[47] Metas nessa faixa foram associadas a melhoras na sobrevida, em desfechos cardiovasculares e desfechos microvasculares, bem como a um menor risco de progressão da DRC. Ela acrescenta que um alcance seguro das metas no limite inferior deste intervalo (por exemplo, <48 mmol/mol ou <53 mmol/mol [<6.5% ou <7.0%]) pode ser facilitado pelo monitoramento contínuo da glicose ou pelo automonitoramento da glicemia e pela seleção de agentes redutores da glicose que não estejam associados a hipoglicemia.[47]

Propriedades clínicas dos agentes anti-hiperglicêmicos

Metformina

Recomendada como terapia de primeira linha para a maioria dos pacientes com diabetes do tipo 2 e DRC que têm uma TFGe ≥30 mL/minuto/1.73 m².[48]
Comprovadamente uma base segura, efetiva e acessível para o controle glicêmico.[48]
Eliminada pela filtração renal, e níveis circulantes muito altos (por exemplo, como resultado de uma superdosagem ou de insuficiência renal aguda) foram associados a acidose láctica. Entretanto, sabe-se agora que a ocorrência desta complicação é muito rara, e a metformina pode ser usada com segurança nas pessoas com TFGe ≥30 mL/minuto/1.73 m².[1] A metformina é contraindicada se a TFGe for <30 mL/minuto/1.73 m².[48][81] Uma redução da dose deve ser considerada quando a TFGe for <45 mL/minuto/1.73 m² nos pacientes que continuarem em uma terapia já existente. Entretanto, a metformina não deve ser iniciada nos pacientes com TFGe de 30-45 mL/minuto/1.73 m².[48][66] A redução da dose também pode ser considerada em alguns pacientes com TFGe de 45-59 mL/minuto/1.73 m² que tiverem alto risco de acidose láctica.[48]
Uma revisão Cochrane não encontrou evidências suficientes para mostrar que a metformina teve algum efeito sobre a função renal, com os autores concluindo que evidências adicionais na forma de ensaios clínicos randomizados grandes e bem elaborados são necessárias para avaliar de forma mais robusta se a metformina pode ser um tratamento protetor em longo prazo nas pessoas com DRC.[82]

Inibidores da SGLT2

Uma declaração de consenso da ADA e da KDIGO recomenda o uso dos inibidores de SGLT2 na maioria das pessoas com diabetes do tipo 2 e DRC com uma TFGe ≥20 mL/minuto/1.73 m², particularmente em (mas não restrito a) aqueles com albuminúria.[48] Essa recomendação é independente da HbA1c e do uso de outros agentes hipoglicemiantes, já que o inibidor de SGLT2 está sendo usado predominantemente por seus efeitos renoprotetores e cardioprotetores, em vez de anti-hiperglicêmicos. A maioria dos pacientes com diabetes do tipo 2 e DRC se beneficiará, portanto, do tratamento de primeira linha com metformina e um inibidor de SGLT2.[47] O tratamento com inibidor de SGLT2 sem metformina pode ser razoável para: pacientes com TFGe muito baixa para uma prescrição segura de metformina; aqueles que não toleram metformina; ou pacientes que não precisam de metformina para atingir metas glicêmicas.[48]
As diretrizes do National Institute for Health and Care Excellence (NICE) do Reino Unido diferem e recomendam um inibidor de SGLT2 para os pacientes com diabetes do tipo 2 e DRC com razão albumina/creatinina (RAC) >30 mg/mmol (>300 mg/g) que já estiverem tomando um inibidor da ECA ou um antagonista do receptor de angiotensina II ajustado para a dose mais alta licenciada que puderem tolerar, desde que atendam aos critérios da autorização de comercialização, incluindo os limites relevantes da TFGe. A terapia com inibidor de SGLT2 pode ser considerada para aqueles com RAC mais baixa (3-30 mg/mmol [30-300 mg/g]); no entanto, as diretrizes comentam que há mais incerteza em torno da custo-efetividade clínica neste grupo do que nas pessoas com uma RAC basal >30 mg/mmol (>300 mg/g).[83]
Os inibidores da SGLT2 reduzem a hiperglicemia e têm benefícios renais adicionais por meio de efeitos independentes sobre a reabsorção tubular renal da glicose, o peso, a pressão arterial (PA), as pressões intraglomerulares, a albuminúria e a redução da velocidade de perda da taxa de filtração glomerular.[1][84] Eles são moderada a altamente efetivas para o controle glicêmico e são muito efetivos para reduzir a proteinúria e desacelerar a evolução da doença renal diabética.[67][85][86] Estudos sugerem que eles são efetivos na DRC leve a moderada.[87][88][89][90][91][92] Eles reduzem o risco de hipercalemia grave nas pessoas com diabetes do tipo 2 e DRC sem aumentar o risco de hipocalemia.[93][94] Em comparação com o tratamento habitual ou placebo, eles também reduzem o risco de mortalidade por todas as causas em 12%, os eventos cardíacos adversos graves (MACE; infarto do miocárdio não fatal, AVC não fatal e mortalidade cardiovascular) em 10% e as hospitalizações por insuficiência cardíaca congestiva em 36%.[95] Foi descoberto que eles reduzem o risco de desfechos de insuficiência renal e cardíaca para todas as categorias de TFGe, embora os maiores benefícios em termos de proteção renal possam ser alcançados com seu início precoce nas pessoas com TFGe preservada.[96][97]
No ensaio CREDENCE da canagliflozina versus placebo sobre os desfechos renais em pacientes com diabetes do tipo 2 e nefropatia, uma TFGe de 30-90 mL/minuto/1.73 m² e albuminúria (RAC >30 mg/mmol [>300 mg/g]), a canagliflozina diminuiu significativamente os riscos de insuficiência renal e de eventos cardiovasculares.[98] Uma análise combinada dos estudos CANVAS e CREDENCE descobriu que o risco para o desfecho composto renal primário (duplicação da creatinina sérica, doença renal em estágio terminal, morte renal) foi 37% menor no grupo da canagliflozina em comparação com o placebo, sem evidência de heterogeneidade nos efeitos renoprotetores da canagliflozina em um amplo espectro de participantes com diabetes do tipo 2 e níveis variáveis de função renal basal.[99]
O estudo DAPA-CKD demonstrou os benefícios da dapagliflozina na redução da progressão da DRC e da hospitalização por insuficiência cardíaca em pacientes diabéticos e não diabéticos até uma TFGe de 25 mL/minuto/1.73 m².[100]
O ensaio clínico EMPA-KIDNEY, realizado com pacientes com TFGe baixa, como 20 mL/minuto/1.73m², descobriu que a terapia com empagliflozina levou a um menor risco de progressão da doença renal ou morte por causas cardiovasculares do que o placebo.[101] O ensaio clínico foi interrompido de maneira precoce devido à efetividade do medicamento objeto de estudo.
Na análise post-hoc do ensaio clínico de desfechos cardiovasculares DECLARE-TIMI 38, a dapagliflozina atenuou o declínio da função renal nos pacientes com diabetes do tipo 2 com alto risco cardiovascular, incluindo aqueles com baixo risco pela KDIGO, sugerindo um possível papel para os inibidores de SGLT2 na prevenção inicial da doença renal diabética.[102]
Embora os efeitos hipoglicemiantes desses medicamentos sejam atenuados com uma TFGe <45 mL/minuto/1.73 m², os benefícios renais e cardiovasculares ainda são observados com níveis de TFGe tão baixos quanto 20 mL/minuto/1.73 m², mesmo sem alteração significativa na glicemia.[1]
A iniciação de um inibidor de SGLT2 geralmente não é recomendada (ou deve ser feita com cautela) nos pacientes com TFGe <20 mL/minuto/1.73 m² mas, uma vez iniciado, o inibidor de SGLT2 pode ser mantido com níveis mais baixos de TFGe, a menos que não seja tolerado ou a terapia renal substitutiva seja iniciada.[48] O início do inibidor de SGLT2 está associado a um declínio reversível na TFGe, mas isso geralmente não requer a descontinuação do medicamento.[48] As preocupações no sentido de que esses agentes podem causar lesão renal aguda foram refutadas por ensaios de desfechos clínicos da DRC avançada.[98]
As indicações para os inibidores de SGLT2 estão se expandindo rapidamente; alguns agora são indicados para ajudar a preservar a função renal e proteger contra a doença renal em estágio terminal (DRET), mesmo na ausência de diabetes mellitus e albuminúria, bem como para proteger contra a morte cardiovascular e a hospitalização por insuficiência cardíaca.[103]

Inibidor duplo de SGLT1/SGLT2

A sotagliflozina é o primeiro e único inibidor duplo de SGLT1/SGLT2.[104] Ela inibe tanto o SGLT2 renal (promovendo excreção significativa de glicose na urina, da mesma forma que outros inibidores seletivos de SGLT2 já disponíveis) quanto o SGLT1 intestinal (retardando a absorção da glicose e, portanto, reduzindo a glicose pós-prandial).[104]
A sotagliflozina é aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para reduzir o risco de morte cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca e consultas para insuficiência cardíaca de urgência em adultos com insuficiência cardíaca ou com diabetes mellitus do tipo 2, DRC e outros fatores de risco cardiovascular.
A aprovação foi baseada em dois ensaios clínicos de fase 3, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo de desfechos cardiovasculares: SOLOIST-WHF (efeitos da sotagliflozina nos desfechos clínicos em pacientes hemodinamicamente estáveis com diabetes do tipo 2 pós-agravamento da insuficiência cardíaca) e SCORED (efeitos da sotagliflozina sobre eventos cardiovasculares e renais em pacientes com diabetes mellitus do tipo 2, fatores de risco cardiovascular e insuficiência renal moderada).[105][106]
A sotagliflozina não foi estudada em pacientes com TFGe <25 mL/minuto/1.73 m².

Agonistas do receptor de GLP-1

Medicamentos antidiabéticos altamente efetivos que demonstraram reduzir o risco de mortalidade por todas as causas e os eventos adversos cardiovasculares graves.[95][107] De forma notável, eles mantêm a eficácia glicêmica e a segurança mesmo em estágios avançados da DRC.[48] Eles também podem melhorar os desfechos renais, independentemente do efeito redutor da glicose, e podem ter benefícios adicionais de perda do peso.[108][109][110] No entanto, seu efeito benéfico sobre os desfechos renais parece ser inferior ao dos inibidores de SGLT2.[111]
Ao contrário dos inibidores de SGLT2, as evidências para o uso de agonistas do receptor GLP-1 na redução da insuficiência cardíaca têm sido inconsistentes entre os ensaios. Uma metanálise revelou que eles podem prevenir novos episódios de insuficiência cardíaca e mortalidade nos pacientes com diabetes do tipo 2; no entanto, eles não reduziram as hospitalizações por insuficiência cardíaca e a mortalidade nos pacientes com insuficiência cardíaca preexistente.[112]
Uma análise combinada de dois ensaios clínicos randomizados e controlados em pacientes com diabetes do tipo 2 avaliou a eficácia de liraglutida e da semaglutida sobre os desfechos renais de alteração de albuminúria, gradiente anual de alteração da TFGe, e tempo até a redução persistente da TFGe desde a basal; ela concluiu que esses medicamentos ofereceram efeitos renoprotetores mais pronunciados nos pacientes com DRC preexistente.[113]
O ensaio clínico de referência FLOW, um ensaio clínico internacional duplo-cego randomizado e controlado por placebo envolvendo 3533 pacientes, com um período mediano de acompanhamento de 3.4 anos, foi desenhado para avaliar a eficácia e a segurança da semaglutida subcutânea na prevenção de desfechos renais importantes (especificamente insuficiência renal, perda substancial da função renal e morte por causas renais ou cardiovasculares) em indivíduos com diabetes do tipo 2 e DRC.[114] Os participantes que receberam semaglutida tiveram uma redução de risco de 24% para o desfecho composto primário em comparação com aqueles que receberam placebo. Essa redução de risco foi consistente para os desfechos de morte renal e morte cardiovascular. Os desfechos secundários também mostraram melhoras significativas com a semaglutida; especificamente a inclinação da TFGe total foi de 1.16 mL/minuto/1.73 m² por ano mais lenta, o risco de eventos cardiovasculares graves foi reduzido em 18% e o risco de mortalidade por todas as causas foi reduzido em 20%.[114]
A ADA dá forte suporte ao uso dos agonistas do receptor de GLP-1 nos pacientes com diabetes do tipo 2 e DCVA estabelecida, múltiplos fatores de risco de DCVA ou doença renal diabética, considerando seus benefícios cardiovasculares primários e renais secundários em grandes ensaios clínicos de desfechos cardiovasculares.[1] Uma declaração de consenso da ADA e da KDIGO recomenda o uso de um agonista do receptor de GLP-1 com benefício cardiovascular comprovado nos pacientes com diabetes do tipo 2 e DRC se eles não atingirem sua meta glicêmica individualizada com metformina e/ou um inibidor de SGLT2, ou se esses medicamentos não forem tolerados/forem contraindicados.[48]
A experiência com os agonistas do receptor de GLP-1 em pacientes com disfunção renal é mais limitada do que com os inibidores de SGLT2; portanto, eles devem ser usados com cautela.[68] [ ] Foram relatadas lesões renais agudas com a semaglutida.[115]
A liraglutida, a dulaglutida e a semaglutida não são excretadas pelos rins, e são os agentes de escolha nesta classe. A exenatida é eliminada por excreção renal e não deve ser usada nos pacientes com comprometimento renal grave; a formulação de liberação imediata não deve ser usada em pacientes com TFGe <30 mL/minuto/1.73 m², enquanto a formulação de liberação prolongada não deve ser utilizada em pacientes com uma TFGe <45 mL/minuto/1.73 m².

Terapia combinada com um inibidor de SGLT2 e agonista do receptor de GLP-1

Se um paciente estiver tomando um inibidor de SGLT2 ou um agonista do receptor de GLP-1 e precisar de farmacoterapia adicional para redução da glicemia, a terapia combinada com um inibidor de SGLT2 associado a um agonista do receptor de GLP-1 pode ser considerada.[1]
Foi demonstrado que essa combinação é efetiva na melhora do controle glicêmico, e novas evidências sugerem que ela pode proporcionar redução adicional no risco de eventos adversos cardiovasculares e renais.[1][48][116][117]

Agonista duplo dos receptores de polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP)/GLP-1

A tirzepatida é o primeiro e único agonista duplo dos receptores de GIP/GLP-1 a receber aprovação; ela foi aprovada como adjuvante à dieta e aos exercícios para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes do tipo 2.
Adequada para pacientes com sobrepeso ou obesidade sem gastroparesia que desejem perder peso, estejam dispostos a tomar injeções e possam tolerar o efeito adverso comum de náusea inicial. Pode ser usada em pacientes com comprometimento renal de qualquer grau, sem necessidade de ajuste da dose.
Foi demonstrado que ela tem um efeito maior nos níveis de glicose e no controle do peso do que os agonistas seletivos do receptor de GLP-1, sem aumento do risco de hipoglicemia.[118][119][120] O ensaio clínico SURPASS-3 demonstrou que, em pacientes com diabetes do tipo 2, a tirzepatida foi superior à insulina degludec ajustada, com maiores reduções na HbA1c e no peso corporal na semana 52 e menor risco de hipoglicemia.[121] O ensaio clínico SURPASS-4 demonstrou que, em pacientes com diabetes do tipo 2 e risco cardiovascular elevado, a tirzepatida, quando comparada à insulina glargina, demonstrou redução da HbA1c maior e clinicamente significativa, com uma menor incidência de hipoglicemia.[122] Além disso, na análise post-hoc do SURPASS-4, a tirzepatida diminuiu a taxa de declínio da TFGe e reduziu a RAC urinária de maneiras clinicamente significativas em comparação com a insulina glargina.[123]
Ensaios clínicos da segurança cardiovascular estão em andamento.

Inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4)

Estudos relatam que os inibidores de DPP-4 podem ser renoprotetores, embora as evidências sejam fracas em comparação com as dos inibidores de SGLT2.[124] Os inibidores de DPP-4 demonstram efeitos pleiotrópicos em modelos in vitro, reduzindo a inflamação, a fibrose e os danos oxidativos, o que sugere potenciais efeitos protetores dos rins.[125] Embora os ensaios existentes sugiram um possível benefício sobre a progressão da doença renal diabética, estudos adicionais são necessários para demonstrar benefícios específicos para os rins.[125] A ADA e a European Association for the Study of Diabetes (EASD) relatam que, no nível da classe, os inibidores de DPP-4 têm um efeito neutro sobre a progressão da doença renal diabética.[66]
A sitagliptina, a saxagliptina e a alogliptina podem ser usadas nos pacientes com doença renal diabética, mas as doses devem ser ajustadas a depender do grau de disfunção renal. A linagliptina também pode ser usada em pacientes com doença renal diabética, incluindo DRET, embora haja uma experiência limitada com seu uso. A linagliptina tem a vantagem de não ser excretada pelos rins; portanto, não é necessário um ajuste da dose.
De acordo com uma metanálise de ensaios clínicos randomizados e controlados de 2022, a combinação dos inibidores de DPP-4 com a insulina é segura e efetiva para pacientes com doença renal diabética.[126]

Sulfonilureias e meglitinidas

Se outros agentes forem necessários para o controle glicêmico, a glipizida é o agente sulfonilureia de escolha em virtude de seu metabólito apresentar atividade hipoglicêmica baixa ou ausente.[65] A glimepirida também é aceitável, mas a gliburida não deve ser usada, devido ao acúmulo de metabólitos ativos e aumento do risco de hipoglicemia.
A nateglinida é uma meglitinida não depurada pelos rins e é considerada dentro de sua classe de medicamentos a mais segura para DRC.[127]

Tiazolidenedionas

Embora haja evidências demonstrando que as tiazolidinedionas (por exemplo, pioglitazona) reduzem a hiperglicemia, a albuminúria e a proteinúria em pessoas com diabetes, o significado clínico desse achado não está claro.[128]
A ADA/EASD relatam que ela tem um efeito neutro na evolução da doença renal diabética.[1][66]
As tiazolidinedionas são associadas a retenção hídrica e devem ser evitadas nos pacientes com DRC avançada e nos pacientes em diálise.

Insulina

O tratamento com insulina é necessário se houver evidência de catabolismo continuado (perda de peso, hipertrigliceridemia e cetose), sintomas de hiperglicemia (poliúria e polidipsia) ou quando os níveis de HbA1c ou glicose sanguínea estiverem muito altos (ou seja, HbA1c >10% e/ou glicose sanguínea ≥16.7 mmol/L [≥300 mg/dL]), independentemente da terapia hipoglicemiante de base ou do estágio da doença.[1]
A intensificação da insulina também é uma opção para os indivíduos que não estiverem atingindo suas metas glicêmicas com outros agentes anti-hiperglicêmicos; ela é necessária em pelo menos 20% a 30% das pessoas com diabetes do tipo 2 para atingir as metas de tratamento recomendadas.
Vale ressaltar que a ADA recomenda que um agonista do receptor de GLP-1 ou um agonista duplo dos receptores de GIP/GLP-1 seja considerado antes da insulina se a terapia injetável for necessária e o paciente ainda não estiver sendo tratado com um desses medicamentos.[1]
Se a insulina for usada, a terapia combinada com um agonista do receptor de GLP-1 ou agonista duplo dos receptores de GIP/GLP-1 (se o paciente ainda não estiver tomando um desses agentes) é recomendada para maior eficácia glicêmica, bem como pelos efeitos benéficos desses medicamentos nas reduções do peso e do risco de hipoglicemia (já que podem ser usadas doses menores de insulina), na redução dos eventos cardiovasculares (agonistas do receptor de GLP-1) e na desaceleração da progressão da DRC (semaglutida).[1]

Manejo glicêmico na DRC avançada (TFGe <30 mL/minuto/1.73' m², com ou sem terapia renal substitutiva)

O manejo glicêmico é particularmente desafiador para os pacientes com TFGe <30 mL/minuto/1.73 m², incluindo aqueles tratados com diálise, por causa das restrições no uso de medicamentos e da falta de ensaios clínicos randomizados e controlados (ECRC) de alta qualidade nessa população.[48]

Para o diabetes do tipo 1, a insulina continua sendo a única terapia aprovada. As doses são ajustadas para atingir metas glicêmicas individualizadas, mas podem precisar ser diminuídas em comparação com os estágios iniciais da DRC devido à redução da eliminação da insulina e de outras alterações do metabolismo na DRC avançada.[48]

No diabetes do tipo 2, a DRC avançada é um fator de risco para hipoglicemia e, quando possível, os medicamentos que controlam a glicemia sem aumentar o risco de hipoglicemia são preferenciais.

A metformina é contraindicada nos casos de TFGe <30 mL/minuto/1.73 m² e com tratamento dialítico.[48]
Os inibidores de SGLT2 podem ser iniciados com uma TFGe de 20-29 mL/minuto/1.73 m² e mantidos com uma TFGe mais baixa, se tiverem sido iniciados anteriormente e forem bem tolerados. No entanto, eles apresentam efeitos mínimos sobre a glicemia nessa faixa de TFGe, e são úteis principalmente para benefícios renais e cardiovasculares não mediados pela glicemia.[48] Existem pouquíssimos dados disponíveis avaliando o uso de inibidores de SGLT2 para pacientes em diálise, e as ações glicosúricas dos inibidores de SGLT2 provavelmente são insignificantes com esse grau de insuficiência renal. Por esse motivo, as diretrizes da KDIGO recomendam que eles sejam descontinuados antes do início do tratamento com diálise.[47]
Os agonistas do receptor de GLP-1 foram estudados com TFGe tão baixas quanto 15 mL/minuto/1.73 m², e mantêm a potência de redução da glicemia em toda a faixa de TFGe e entre pacientes em diálise.[48] Foi demonstrado que eles reduzem os eventos de DCVA e albuminúria em grandes ECRCs; portanto, eles são teoricamente atraentes para as pessoas com diabetes do tipo 2 e DRC avançada, mas não foram testados prospectivamente quanto à eficácia ou segurança cardiovasculares nessa população.[48] No entanto, os achados de uma metanálise de ensaios clínicos com desfechos cardiovasculares mostraram que o risco de DCVA foi reduzido, pelo menos, de forma semelhante entre indivíduos com TFGe <60 mL/minuto/1.73 m² em comparação com aqueles com maior TFGe.[129] Os agonistas do receptor de GLP-1 induzem perda de peso e podem causar náuseas e vômitos, portanto é necessário cuidado em relação aos pacientes com, ou em risco de, desnutrição. De forma notável, nas pessoas com obesidade que excede os limites do índice de massa corporal (IMC) exigidos para listagem para transplante renal, os agonistas do receptor de GLP-1 podem ser usados para auxiliar na perda do peso, o que pode facilitar a qualificação para o transplante.[48]
A tirzepatida pode ser usada nos pacientes com doença renal diabética avançada. Não é necessário ajuste da dose. Não foi observada alteração na farmacocinética da tirzepatida em pessoas com comprometimento renal, incluindo DRET.[130]
Inibidores de DPP-4 selecionados podem ser usados com uma TFGe <30 mL/minuto/1.73 m² e com diálise (pode ser necessário um ajuste da dose) e fornecem uma opção segura e efetiva para o tratamento dos pacientes que não são tratados com agonistas do receptor de GLP-1.[48]
As tiazolidinedionas melhoram a sensibilidade à insulina, uma anormalidade comum na DRC avançada, e mantêm os efeitos anti-hiperglicêmicos nessa população. A retenção de líquidos e a insuficiência cardíaca são preocupações com uma TFGe baixa e requerem monitoramento cuidadoso.[48]
Insulina e sulfonilureias de ação curta são frequentemente necessárias para controlar a glicose quando os medicamentos com menor propensão a causar hipoglicemia são contraindicados, não tolerados, insuficientes ou não estão disponíveis.[48]

Embora tanto a ADA quanto a KDIGO se concentrem na HbA1c como a principal ferramenta para avaliar o controle glicêmico de longo prazo, ambas as diretrizes reconhecem limitações em sua precisão e exatidão como uma métrica indireta do estado glicêmico, particularmente na DRC avançada e na insuficiência renal tratada por diálise, e a incapacidade da HbA1c de capturar adequadamente a variabilidade glicêmica e os eventos hipoglicêmicos.[48] O monitoramento contínuo da glicose (MCG) deve ser considerado como uma ferramenta adicional para avaliar a glicemia geral e a eficácia e a segurança do tratamento entre pacientes com risco de hipoglicemia.[48] Estimativas diretas de glicose por meio do automonitoramento da glicose sanguínea também devem ser oferecidas como uma ferramenta para orientar o ajuste da medicação, principalmente nos pacientes tratados com insulina.[48][131]

Tratamento da hipertensão

O tratamento da hipertensão retarda a progressão da doença renal diabética.[1] A redução intensiva da pressão arterial (PA) oferece proteção contra a insuficiência renal, particularmente entre aqueles com proteinúria.[132]

Há uma ausência de evidências de alta qualidade sobre a meta de tratamento ideal da hipertensão nas pessoas com diabetes.[133] No entanto, as diretrizes dos EUA e da Europa recomendam uma meta geral para a PA de <130/80 mmHg, desde que isso possa ser atingido com segurança.[1][134][135][136] O abandono nas diretrizes da meta de PA anterior de <140/90 mmHg foi em resposta a estudos como a metanálise de dados dos estudos ACCORD-BP e SPRINT, que mostrou uma redução em um composto de angina instável , infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca aguda, AVC e morte cardiovascular com metas sistólicas intensivas da PA <120 mmHg em comparação com a meta tradicional de <140 mmHg.[137] De forma notável, a ADA recomenda uma abordagem individualizada para as metas de PA e recomenda que os pacientes e os médicos se envolvam em um processo de tomada de decisão compartilhada para determinar as metas individuais para a PA, reconhecendo que os benefícios e riscos das metas intensivas de PA são incertos.[1]

Metas de PA mais baixas podem ser adequadas em alguns casos, especialmente em pacientes com albuminúria gravemente elevada (RAC ≥30 mg/mmol [≥300 mg/g]), desde que os benefícios e riscos individuais do paciente tenham sido levados em consideração.[1] Vale ressaltar que as diretrizes da KDIGO recomendam uma meta de PA sistólica mais baixa de <120 mmHg (quando tolerada) nos adultos com hipertensão e DRC, observando que as evidências dos benefícios do controle intensivo da PA são menos certas nos pacientes com diabetes do que naqueles sem diabetes.[138][139][140]

Inibidores da ECA ou antagonistas do receptor de angiotensina II

A ADA recomenda que todos os indivíduos com diabetes do tipo 1 ou 2 e PA ≥130/80 mmHg devem se qualificar para terapia farmacológica para reduzir a PA.[1]

O tratamento de primeira linha dos pacientes com diabetes, hipertensão e albuminúria deve ser realizado com um inibidor da ECA ou um antagonista do receptor de angiotensina II, se um inibidor da ECA não for tolerado, ajustado para a maior dose aprovada tolerada (pode ser necessária uma redução da dose nos pacientes com comprometimento renal).[1][48][133][136][141] Foi demonstrado que o tratamento com esses medicamentos reduz a proteinúria e desacelera a progressão da doença renal diabética em pacientes com diabetes do tipo 1 e tipo 2 com albuminúria moderadamente elevada.[142][143][144] [ ] O estudo ONTARGET demonstrou que os antagonistas do receptor de angiotensina II e os IECAs são iguais no que diz respeito à prevenção da morbidade e da mortalidade cardiovasculares, do infarto do miocárdio e do AVC.[145][146]

As diretrizes do NICE do Reino Unido recomendam que todos os pacientes (incluindo aqueles com PA normal) com diabetes do tipo 1 ou tipo 2 e DRC com RAC ≥3 mg/mmol (≥30 mg/g) devem receber um inibidor da ECA ou um antagonista do receptor de angiotensina II, ajustado para a dose mais alta licenciada que a pessoa pode tolerar (desde que atendam aos critérios da autorização de comercialização, incluindo os limiares de TFGe relevantes).[83][136]

Embora as diretrizes da ADA e do KDIGO especifiquem que os inibidores da ECA e os antagonistas do receptor de angiotensina II devem ser usados em pacientes com albuminúria que têm hipertensão coexistente, as diretrizes da KDIGO observam que, para os pacientes com diabetes, albuminúria e PA normal, o tratamento com um inibidor da ECA ou um antagonista do receptor de angiotensina II pode ser considerado.[1][47] Os dados disponíveis sugerem que os inibidores da ECA e os antagonistas do receptor de angiotensina II não são benéficos para os pacientes que não têm albuminúria nem PA elevada.[47] A ADA comenta que, embora os inibidores da ECA ou antagonistas do receptor de angiotensina II sejam frequentemente prescritos para a albuminúria moderadamente elevada (RAC de 3-29 mg/mmol [30-299 mg/g]) sem hipertensão, não foram realizados ensaios neste cenário para determinar se eles melhoram os desfechos renais.[1] Além disso, dois estudos duplo-cegos de longo prazo não demonstraram efeito renoprotetor dos inibidores da ECA ou dos antagonistas do receptor de angiotensina II entre pessoas com diabetes dos tipos 1 e 2 que eram normotensas, com ou sem albuminúria moderadamente elevada.[147][148]

A terapia dupla com IECA e antagonista do receptor de angiotensina II tem sido extensamente estudada em pacientes com albuminúria, inclusive doença renal diabética.[149] O bloqueio duplo reduziu a proteinúria em uma extensão maior que a monoterapia e estava associado a uma redução da PA, mas também a um pequeno declínio da taxa de filtração glomerular (TFG) e a um aumento do potássio sérico.[150] No entanto, dois grandes ensaios clínicos em pacientes diabéticos com proteinúria evidente (ALTITUDE e NEPHRON-D) foram interrompidos devido a eventos adversos de segurança (hipercalemia, lesão renal aguda).[151][152] Com base nessa evidência, o bloqueio duplo não deve ser empregado nos pacientes com doença renal diabética manifesta.

Os inibidores da ECA e os antagonistas do receptor de angiotensina II são geralmente bem tolerados. No entanto, a tosse seca é um efeito adverso conhecido do tratamento com inibidores da ECA, afetando cerca de 10% dos pacientes.[47] O angioedema também foi associado ao uso de inibidores da ECA.[47] Postulou-se que esses efeitos adversos são devidos à inibição da degradação da bradicinina dependente da ECA, e pode-se considerar a troca dos pacientes afetados para um antagonista do receptor de angiotensina II.[47] A incidência de angioedema com os antagonistas do receptor de angiotensina II não é significativamente diferente daquela do placebo.[153] Os inibidores da ECA e os antagonistas do receptor de angiotensina II também podem causar hipotensão, hipercalemia e aumento da creatinina sérica. Consequentemente, a PA, o potássio sérico e a creatinina sérica devem ser monitorados nos pacientes que estiverem iniciando o uso desses medicamentos, ou sempre que houver alteração na dose do medicamento. As alterações na PA, no potássio e na função renal geralmente são reversíveis se a medicação for interrompida ou as doses forem reduzidas.[47]

Farmacoterapia anti-hipertensiva de primeira linha alternativa (para pacientes sem albuminúria)

Os pacientes com diabetes e hipertensão têm um risco menor de progressão da DRC quando a excreção de albumina na urina é normal (RAC <3 mg/mmol [<30 mg/g]), e as evidências existentes não demonstram benefício clínico claro da inibição do sistema renina-angiotensina para a progressão da DRC nessa população.[47] A redução do risco cardiovascular é o objetivo mais importante do controle da PA com excreção normal de albumina na urina, e várias classes de agentes anti-hipertensivos (incluindo inibidores da ECA ou antagonistas do receptor de angiotensina II, diuréticos e bloqueadores dos canais de cálcio di-hidropiridínicos) são opções de primeira linha apropriadas nesse cenário.[47]

Farmacoterapia anti-hipertensiva adicional (se a PA não for controlada com um único agente)

Na maioria dos pacientes, é necessária terapia anti-hipertensiva adicional para alcançar as metas de PA.[154][155] Os bloqueadores dos canais de cálcio di-hidropiridínicos, diuréticos do tipo tiazida ou betabloqueadores são comumente usados como agentes complementares aos inibidores da ECA ou antagonistas do receptor de angiotensina II e podem ser usados em combinação como terapia tripla (ou seja, com um inibidor da ECA ou antagonista do receptor de angiotensina II) se necessário.[155][156] Os betabloqueadores podem mascarar os sintomas de hipoglicemia, mas podem ser usados como tratamento complementar nos pacientes que necessitam de vários agentes para alcançar as metas de PA ou naqueles com outra indicação para o uso de betabloqueadores (por exemplo, cardiopatia isquêmica).[155]

Os diuréticos quase sempre são necessários para controlar a PA na doença renal diabética avançada. Embora os diuréticos de alça tenham sido a base da terapia nesses pacientes por muito tempo, o ensaio clínico CLICK demonstrou que a clortalidona (um diurético semelhante à tiazida) com ou sem um diurético de alça também é efetivo.[157] Embora os diuréticos, em geral, não sejam efetivos para o controle da PA em pacientes em diálise, em alguns pacientes com função renal residual os diuréticos de alça ainda podem ser eficazes na prevenção da sobrecarga hídrica e da hipertensão como terapia adjuvante à ultrafiltração durante a diálise. A moderação do sódio alimentar potencializa os efeitos protetores renais e cardiovasculares dos antagonistas do receptor de angiotensina II.[158]

Manejo da hipertensão em pacientes em diálise

O manejo da hipertensão é complexo nessa população e requer a revisão de um especialista.[159] Não há evidências suficientes de dados na literatura publicada para decidir a melhor forma de controlar a PA nas pessoas com diabetes em diálise.[160] Muitos fatores afetam a PA nessa população, incluindo a condição fluídica, a ingestão de sal, a atividade do sistema nervoso simpático e o sistema renina-angiotensina-aldosterona.[160] As pessoas com diabetes que submetidas a hemodiálise frequentemente apresentam disfunção autonômica, o que aumenta o risco de instabilidades cardiovasculares durante a diálise; isso causa redução na velocidade do fluxo sanguíneo cerebral ortostática grave e pode, subsequentemente, aumentar o risco de lesão cerebrovascular após a hemodiálise. Isso torna o controle da hipertensão em pessoas com diabetes em diálise ainda mais desafiador.[160]

A orientação da Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) não faz recomendações para metas de PA nos pacientes em diálise.[138] As diretrizes do Reino Unido sugerem uma meta de PA de <140/90 mmHg entre as sessões de diálise para os pacientes em hemodiálise. A mesma meta é sugerida para os pacientes em diálise peritoneal.[160] A individualização da meta de PA pode ser indicada em pacientes com múltiplas comorbidades para reduzir potenciais eventos adversos da redução da PA. A hipotensão entre as sessões de diálise deve ser evitada em pacientes em hemodiálise.[160]

As diretrizes do Reino Unido sugerem o uso de inibidores da ECA ou antagonistas do receptor de angiotensina II (mas não em combinação) e/ou bloqueadores dos canais de cálcio di-hidropiridínicos e/ou betabloqueadores para reduzir as complicações cardiovasculares.[160] Os diuréticos também são recomendados para as pessoas com diabetes que estiverem em diálise e tiverem função renal residual.[160] A terapia combinada com agentes de diferentes classes é necessária na maioria dos pacientes para atingir as metas de PA.[154][155] Existem poucos dados sobre a eficácia do bloqueio do sistema renina-angiotensina em pacientes com diabetes e DRET; no entanto, o uso desses agentes pode melhorar os desfechos cardiovasculares e reduzir a mortalidade.[161]

Papel dos antagonistas dos receptores mineralocorticoides não esteroidais

Apesar das terapias orientadas pelas diretrizes, as pessoas com diabetes do tipo 2 e DRC com albuminúria persistente ainda têm um aumento dos riscos de eventos cardiovasculares e progressão da DRC.[1][47] Demonstrou-se que a finerenona, um antagonista do receptor mineralocorticoide não esteroidal, reduz ambos estes desfechos, independentemente da uma história de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) basal.[1] Ela é o primeiro antagonista do receptor mineralocorticoide a demonstrar desfechos renais e cardiovasculares positivos em pacientes com DRC associada ao diabetes do tipo 2.[162][163] Ela também demonstrou benefícios na redução da mortalidade por todas as causas e dos novos desenvolvimentos de hipertensão.[164] Ao bloquear a ativação excessiva do receptor mineralocorticoide, um fator-chave para a evolução da DRC e fibrose, a finerenona atua em uma via amplamente desconsiderada pelos tratamentos existentes para a DRC no diabetes do tipo 2. A eficácia da finerenona não é modificada pela HbA1c basal, variabilidade da HbA1c, duração do diabetes ou uso basal de insulina.[165]

As diretrizes recomendam que, para os pacientes com diabetes do tipo 2 e DRC com albuminúria persistente (≥3 mg/mmol [30 mg/g]) apesar das doses máximas toleradas de um inibidor da ECA ou antagonista do receptor de angiotensina II, a finerenona deve ser adicionada.[1][47][166] Ela pode ser usada simultaneamente com inibidores de SGLT2.

Em um ensaio duplo-cego realizado em 2020 com pacientes com diabetes e DRC tratados com bloqueio do sistema renina-angiotensina (FIDELIO-DKD), o tratamento com finerenona resultou em menores riscos de progressão da DRC e de eventos cardiovasculares que o placebo, embora com aumento do risco de hipercalemia.[167]
As análises do FIGARO-DKD demonstraram que a finerenona reduz os novos episódios de insuficiência cardíaca e melhora outros desfechos da insuficiência cardíaca em pacientes com DRC e diabetes do tipo 2, independentemente de uma história de insuficiência cardíaca.[168]
A análise pré-especificada de eficácia e segurança combinada FIDELITY, que incluiu pacientes do FIDELIO e do FIGARO, mostrou uma redução de 14% no composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, AVC não fatal e hospitalização por insuficiência cardíaca para a finerenona, em comparação com o placebo, bem como uma redução de 23% no desfecho renal composto, que consiste em uma redução sustentada de ≥57% na TFGe em relação à basal ao longo de ≥4 semanas, ou morte renal. O benefício foi consistente entre todos os subgrupos de idade e sexo.[169]

O principal risco da finerenona é a hipercalemia, embora a finerenona tenha um risco menor de hipercalemia e/ou lesão renal aguda em comparação com a espironolactona. As pessoas com TFGe mais baixa, níveis séricos de potássio mais altos ou episódios anteriores de hipercalemia têm um maior risco de desenvolver hipercalemia. Portanto, a finerenona deve ser usada com cautela e com monitoramento mais frequente nas pessoas com essas características.[170] A finerenona não deve ser iniciada se a TFGe for <25 mL/minuto/1.73 m², e deve ser descontinuada nas pessoas que evoluírem para DRET (TFGe <15 mL/minuto/1.73 m²). Ela não deve ser iniciada se o nível de potássio sérico estiver >5.0mmol/L. O risco de hipercalemia aumenta com medicamentos concomitantes que possam aumentar o potássio sérico, e a finerenona não deve ser administrada com diuréticos poupadores de potássio ou outros antagonistas mineralocorticoides.[170] Os outros efeitos adversos comuns (≥1/100 a <1/10) incluem hipotensão, diminuição da TFGe e prurido.[170]

Papel dos antagonistas da aldosterona

As diretrizes de consenso conjuntas da ADA/KDIGO recomendam os antagonistas de aldosterona, também conhecidos como antagonistas do receptor mineralocorticoide esteroidais (por exemplo, espironolactona, eplerenona), apenas em pacientes com hipertensão resistente (PA acima da meta apesar de inibidores da ECA/antagonistas do receptor de angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio e diuréticos do tipo tiazida) e TFGe ≥45 mL/minuto/1.73 m².[48] Esses agentes têm benefícios cardiovasculares estabelecidos nas pessoas com insuficiência cardíaca e também são úteis para tratar o hiperaldosteronismo primário nas pessoas com TFGe normal.[48] Eles também reduzem a albuminúria.[47] Entretanto, seus efeitos sobre a progressão da doença renal (declínio da TFGe ou insuficiência renal) não foram examinados em estudos maiores e, portanto, seus benefícios sobre os desfechos renais clínicos permanecem incertos. Além disso, seu uso aumenta os riscos de hipercalemia (2 a 3 vezes) e lesão renal aguda (2 vezes). Esses efeitos adversos limitaram o uso desses agentes em pacientes com doença renal diabética.[47]

A espironolactona deve ser teoricamente promissora no tratamento da doença renal diabética e demonstrou diminuir a PA nesses pacientes.[171] No entanto, faltam dados de longo prazo e há preocupações com relação à hipercalemia na presença de uma função renal diminuída.[172]Em um estudo no qual alguns sujeitos apresentaram disfunção renal, observou-se um potássio sérico >6 mEq/L em 52% dos pacientes tratados com uma combinação de alta dose de inibidores da ECA e baixa dose de espironolactona.[173] A ginecomastia é outro efeito adverso potencial.
Em um grande estudo com pacientes com albuminúria moderadamente elevada com função renal geralmente preservada, a eplerenona em combinação com o inibidor da ECA lisinopril diminuiu a albuminúria em torno de 40%; entretanto, 8% dos pacientes tratados com a dose maior da eplerenona tiveram de ser retirados do estudo devido a hipercalemia.[174]

Tratamento de dislipidemia

As pessoas com doença renal diabética têm um alto risco de eventos cardiovasculares. Portanto, o manejo do risco cardiovascular deve ser uma consideração importante para reduzir a mortalidade por DCVA. O colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) é o fator de risco modificável associado à DCVA mais amplamente estudado. Há fortes evidências de que ele é um fator causal na fisiopatologia da DCV, e a redução do risco de DCV é proporcional à redução absoluta e relativa do LDL-C alcançada.[175]

As diretrizes de consenso da ADA/KDIGO recomendam uma estatina para todos os pacientes com diabetes do tipo 1 ou diabetes do tipo 2 e DRC; terapia com estatina de intensidade moderada para prevenção primária da DCVA; e terapia com estatina de alta intensidade para os pacientes com DCVA conhecida e alguns pacientes com múltiplos fatores de risco para DCV.[48] A Endocrine Society recomenda que todos os adultos com diabetes com DRC em estágios 1-4 e pós-transplante renal devem receber terapia com estatinas, independentemente de seu escore de risco cardiovascular.[176] As diretrizes do American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) recomendam que o tratamento lipídico seja orientado pelo risco de DCV.[177] As diretrizes NICE do Reino Unido recomendam oferecer terapia com uma estatina de alta intensidade (ou seja, atorvastatina na extremidade inferior da faixa de dose de alta intensidade) para as pessoas com DRC para a prevenção primária e secundária de DCV, com a dose sendo aumentada se as metas lipídicas não forem atingidas.[178] Vale ressaltar que o NICE difere da ADA e da ACC/AHA em relação ao limite de dosagem no qual classifica certas estatinas como de alta intensidade ou moderada intensidade; as diretrizes locais devem ser consultadas.

Para a prevenção primária da DCV em adultos com diabetes sem DCV estabelecida, a ADA recomenda:[1]

Terapia com estatina de intensidade moderada em todas as pessoas de 40 a 75 anos. Consideração da terapia com estatina nos pacientes com idade entre 20 e 39 anos com fatores de risco adicionais para DCVA.
Terapia de alta intensidade com estatina nas pessoas de 40 a 75 anos com maior risco cardiovascular, incluindo aquelas com um ou mais fatores de risco para DCV, para reduzir o LDL-C em ≥50% do valor basal e atingir uma meta de LDL-C <1.81 mmol/L (<70 mg/dL).
Considerar a adição de ezetimiba ou de um anticorpo monoclonal inibidor da pró-proteína convertase subtilisina/kexin tipo 9 (PCSK9) (por exemplo, alirocumabe, evolocumabe) à terapia com estatina máxima tolerada nas pessoas de 40 a 75 anos com maior risco cardiovascular, especialmente aquelas com múltiplos fatores de risco para DCV e LDL-C ≥1.81 mmol/L (≥70 mg/dL).
Para os adultos com idade >75 anos já estabelecidos em terapia com uma estatina, é razoável continuar o tratamento com estatina. Pode ser razoável iniciar uma terapia com estatina de intensidade moderada nessa faixa etária após uma discussão dos potenciais benefícios e riscos.
Nas pessoas com intolerância à terapia com estatinas, o tratamento com ácido bempedoico é recomendado como terapia alternativa para redução do colesterol.

Considerando que a DRC e a albuminúria são classificadas como fatores de risco para DCV, a maioria dos pacientes com doença renal diabética com mais de 20 anos de idade deve ser tratada com uma estatina com base nesta orientação.[1] As diretrizes para o manejo dos lipídios diferem para os pacientes com diabetes que têm doença cardiovascular estabelecida (ou seja, prevenção secundária). Para obter informações adicionais, consulte Doença cardiovascular diabética.

As estatinas podem diminuir a taxa de redução na TFG e diminuir moderadamente o aumento progressivo da proteinúria na DRC.[26] Deve-se considerar o clearance renal da estatina. A pitavastatina, a pravastatina e a rosuvastatina têm clearance pelo menos parcial nos rins, enquanto a atorvastatina, a fluvastatina, a lovastatina e a sinvastatina são depuradas pelo fígado.[176] Todas as estatinas precisam de ajustes da dosagem na DRC, exceto atorvastatina e fluvastatina.[176]

Embora tenha sido demonstrado que as estatinas diminuem a mortalidade e os eventos cardiovasculares na DRC, sua eficácia nos pacientes com DRET e em receptores de transplante de rim ou rim-pâncreas ainda não foi comprovada.[25] Nos pacientes em diálise, a continuação das estatinas é recomendada para aqueles que já as tomam; no entanto, elas não devem ser iniciadas para a prevenção primária de DCV devido à falta de evidências de benefícios nessa população.[177][179][180] Os pacientes em diálise com DCV estabelecida e/ou com eventos cardiovasculares incidentes (como infarto do miocárdio) podem receber estatinas de maneira apropriada.

Se a meta de LDL-C não for alcançada apenas com uma estatina, pode-se considerar a adição de ezetimiba ou de um inibidor de PCSK9 (por exemplo, alirocumabe, evolocumabe).[1] No estudo SHARP, a redução do colesterol LDL com sinvastatina associada a ezetimiba reduziu a incidência de eventos ateroscleróticos graves em uma grande quantidade de pacientes com DRC avançada.[180] A terapia combinada de estatina de intensidade moderada com ezetimiba demonstrou ser uma alternativa adequada à terapia com estatina de alta intensidade se esta última não puder ser tolerada, ou se for necessária uma redução adicional do LDL-C.[181]

O ácido bempedoico, um inibidor da adenosina trifosfato-citrato liase, é um novo medicamento oral redutor do LDL-C que atua inibindo a síntese do colesterol.[135] A ADA informa que ele pode ser considerado para os pacientes que não puderem usar ou não conseguirem tolerar outras abordagens baseadas em evidências de redução do LDL-C, ou para os quais essas outras terapias não forem adequadamente efetivas.[1]

O etil icosapente, um ácido graxo ômega-3, pode ser considerado nos pacientes com fatores de risco cardiovascular adicionais que estiverem tomando estatina e tiverem LDL-C controlado mas triglicerídeos elevados (1.53 a 5.64 mmol/L [135-499 mg/dL]).[1] Foi demonstrado que ele reduz modestamente os eventos cardiovasculares.[182][183]

Uma revisão sistemática e metanálise da terapia com fibratos, que é um tratamento efetivo para reduzir níveis muito elevados de triglicerídeos, concluiu que ela preveniu eventos cardiovasculares e diminuiu a proteinúria na DRC leve a moderada.[184] Os fibratos, no entanto, geralmente não são recomendados em pacientes com DRC, especialmente aqueles com TFGe <30 mL/minuto/1.73 m².

Abandono do hábito de fumar

O abandono do hábito de fumar é altamente recomendado, visto que estudos documentam uma relação entre o tabagismo e a perda da TFG. Os mecanismos subjacentes aos efeitos adversos renais do tabagismo ainda não estão completamente compreendidos. Além do seu efeito na progressão da insuficiência renal, o tabagismo também é um importante fator de risco cardiovascular nos pacientes com DRC.[185]

As diretrizes da ADA não apoiam os cigarros eletrônicos como uma alternativa ao tabagismo, nem para facilitar o abandono do hábito de fumar.[1]

Para obter informações adicionais, consulte Abandono do hábito de fumar.

Nutrição

Recomenda-se terapia nutricional clínica realizada por um nutricionista nos pacientes com diabetes dos tipos 1 ou 2.[29][186] Uma série inicial de 3 a 4 encontros resulta em desfechos positivos, incluindo reduções na HbA1c, lipídios e peso, ajuste positivo nos medicamentos e redução de comorbidades. Além disso, os pacientes devem passar por uma consulta de acompanhamento anual.[186]

Dietas ricas em proteínas devem ser evitadas.[1][4][27] Todo paciente deve ser avaliado individualmente para ponderar os benefícios de uma dieta moderada em proteínas (e a evitação associada de aminoacidúria e hiperfiltração); as dietas hipoproteicas (0.6 g/kg) devem ser evitadas devido aos riscos de desnutrição.[29][30] Uma revisão Cochrane não conseguiu mostrar um benefício das dietas com baixo teor de proteínas na progressão da doença renal diabética.[28] As diretrizes da ADA e da KDIGO sugerem manter uma ingestão de proteína de 0.8 g/kg de peso corporal por dia para aqueles com doença renal diabética não tratados com diálise.[1][47] Para os pacientes em diálise, devem-se considerar níveis mais elevados de ingestão proteica na alimentação, pois a perda energético-proteica é um grande problema nesse grupo.[1][187]

A limitação do consumo de gorduras saturadas, colesterol e sódio (<2 g/dia) é benéfica.[1] A individualização do potássio alimentar pode ser necessária para controlar as concentrações séricas de potássio.[1][188] [ ] Embora os polivitamínicos sejam recomendados, revelou-se que altas doses de vitaminas B aumentam a incidência de eventos vasculares.[189]

Atividade física

As diretrizes da KDIGO recomendam que os indivíduos com doença renal diabética realizem atividade física de intensidade moderada por uma duração cumulativa de, pelo menos, 150 minutos por semana, ou em um nível compatível com sua tolerância cardiovascular e física.[47] Um estudo de coorte do Reino Unido revelou que qualquer nível de atividade física durante o lazer esteve associado a um menor risco de nefropatia em indivíduos com diabetes do tipo 2.[190] Uma metanálise relatou que a atividade física é efetiva para melhorar a doença renal diabética e desacelerar sua progressão; no entanto, são necessários mais ensaios clínicos randomizados e controlados de alta qualidade.[191]

Embora faltem ensaios clínicos específicos com pacientes em diálise com diabetes, programas simples de exercícios em casa demonstraram ser viáveis e oferecem benefícios à saúde daqueles em diálise.[47]

Manejo da obesidade e do sobrepeso

A ADA recomenda que o controle do peso seja um objetivo primário do tratamento nos pacientes com diabetes do tipo 2 e sobrepeso ou obesidade.[1] As estratégias para perda de peso podem incluir aconselhamento comportamental e sobre estilo de vida, farmacoterapia e cirurgia metabólica. A ADA orienta que qualquer quantidade de perda de peso será benéfica, mas que perder de 3% a 7% do peso inicial melhora a glicemia e os outros fatores de risco cardiovascular. Uma perda sustentada de >10% do peso corporal pode resultar em efeitos modificadores da doença e remissão do diabetes tipo 2.[1]

As diretrizes da KDIGO recomendam a perda do peso para os pacientes com obesidade, diabetes e DRC, particularmente aqueles com TFGe ≥30 mL/minuto por 1.73 m².[47] Além disso, a perda de peso será necessária para aqueles que excederem os limites de IMC para a lista de transplante de rim.[47][48]

Ao selecionar um agente anti-hiperglicêmico para pacientes com diabetes mellitus do tipo 2, DRC e obesidade, um agonista do receptor de GLP-1 ou tirzepatida pode ser preferível para promover a perda de peso intencional.[1][48]

São necessárias pesquisas adicionais para determinar o efeito direto das intervenções para perda de peso sobre a função renal dos pacientes com obesidade e diabetes.[192]

Transplante de pâncreas e rim

O diabetes é a causa mais comum de DRET que requer terapia renal substitutiva (TRS). A TRS está associada a inflamação e a morbidade e mortalidade significativas. No entanto, frequentemente os pacientes se preocupam mais com fatores do dia a dia, como restrições de tempo e efeitos adversos como cólica, fadiga e estenose venosa central. O transplante de pâncreas e rim libera o paciente da necessidade de TRS, mas também tem um benefício de sobrevida significativo. Com os protocolos cirúrgicos e imunossupressores modernos, a sobrevida do paciente em 5 anos é de 95%, a sobrevida renal é de 90% e a sobrevida do pâncreas é superior a 80%.[193]

Os receptores de transplante simultâneo de pâncreas e rim (TSPR) são geralmente mais jovens (≤60 anos) do que os receptores de transplante renal (≤70 anos). Em geral eles são pacientes com diabetes do tipo 1 com hipoglicemia assintomática ou diabetes acentuadamente não controlado; geralmente fazem insulinoterapia (usualmente <1 unidade/kg/dia) e seu peptídeo C é <2 nanogramas/mL. Os pacientes com diabetes do tipo 2 podem ser considerados se não tiverem resistência insulínica significativa (peptídeo C >2 e IMC <30). Além disso, os receptores devem ter uma TFGe <20 mL/minuto/1.73 m² ou dependerem de diálise. Eles devem passar por uma rigorosa triagem cardiovascular, psicossocial e anatômica (angiotomografia).[193]

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