Doença renal diabética - Novos tratamentos

Pentoxifilina

Vários estudos pequenos sugeriram que a pentoxifilina pode diminuir a proteinúria e possivelmente desacelerar o declínio da função renal na doença renal diabética. Uma metanálise e revisão Cochrane sobre a pentoxifilina na doença renal diabética concluiu que há evidências insuficientes para apoiar o uso da pentoxifilina, porém os autores da revisão enfatizaram a necessidade de ensaios clínicos randomizados multicêntricos de grande escala, rigorosamente desenvolvidos para avaliar melhor seu uso na doença renal diabética.[212] [ ] O estudo PREDIAN relatou que o tratamento com pentoxifilina retardou a progressão da doença renal diabética em pacientes com diabetes do tipo 2 em estágio 3 a 4 da doença renal crônica (DRC) que recebiam assistência médica padrão, incluindo bloqueio máximo do sistema renina-angiotensina (SRA).[213] A pentoxifilina diminuiu a proteinúria e a concentração urinária de fator de necrose tumoral alfa e retardou o declínio da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) em 4.3 mL/minuto/1.73 m² em comparação com os cuidados médicos padrão (P=0.001). Nenhum evento adverso grave foi relatado. Os eventos adversos mais comuns no braço de tratamento em comparação com o placebo foram, principalmente, sintomas digestivos (por exemplo, desconforto abdominal, gases, dispepsia, náuseas e vômitos). O perfil de segurança favorável da pentoxifilina é respaldado por sua extensa experiência e uso clínicos no tratamento de doença vascular periférica. Um ensaio clínico da Veterans Affairs (VA) Cooperative (PTXRx) para testar os efeitos desse agente em pacientes de alto risco com doença renal diabética está em andamento (NCT03625648).[214] O VA PTXRx é um ensaio clínico randomizado e multicêntrico controlado por placebo e duplo-cego, desenvolvido para avaliar a utilidade de pentoxifilina quando adicionada aos cuidados habituais em termos de tempo até a doença renal em estágio terminal (DRET) ou morte em pacientes com diabetes do tipo 2 com doença renal diabética.[214] A inscrição de pacientes para esse estudo começou em 2019, e a data de conclusão primária será no início de 2028.

Paricalcitol

Um análogo ativo da vitamina D, o paricalcitol foi relatado como capaz de reduzir a albuminúria em pacientes com diabetes e pode ser renoprotetor.[215][216] Um estudo demonstrou que o paricalcitol em conjunto com restrição de sal reduz a albuminúria.[217] No entanto, ensaios clínicos adicionais que usam desfechos definitivos são necessários antes que essa terapia seja amplamente recomendada.

Sevelamer

A inflamação aumentada e o estresse oxidativo podem ser causados por proteínas e lipídios modificados por produtos finais da glicação avançada (AGEs) citotóxicos presentes nos alimentos. O sevelamer, um agente ligador de fosfato usado em pacientes com doença renal crônica (DRC) e doença renal em estágio terminal, sequestra os AGEs citotóxicos no intestino, evitando sua captação e, assim, reduzindo as anormalidades induzidas pelos AGEs. Em um estudo cruzado, aberto e randomizado, monocêntrico, com intenção de tratamento de 2 meses que comparou os tratamentos com sevelamer e carbonato de cálcio na DRC diabética nos estágios 2 a 4, o sevelamer reduziu consideravelmente a HbA1c, o fator de crescimento de fibroblastos 23, os lipídios e os marcadores da inflamação e estresse oxidativo; ele também aumentou significativamente os marcadores antioxidantes, independentemente do fósforo, nos pacientes com diabetes e doença renal inicial. Estudos adicionais são necessários para confirmar se essas mudanças afetam ou não a evolução da DRC diabética inicial.[218]

Genômica/proteômica/metabolômica

Com o desenvolvimento da espectroscopia de massas, da cromatografia líquida e dos protocolos de microarray, a avaliação do ácido desoxirribonucleico (DNA), do ácido ribonucleico (RNA) ou de proteínas é cada vez mais aplicada a todos os estados patológicos. A genômica tem, por exemplo, se apresentado como uma possível substituição para biópsias de rim no diagnóstico de rejeição celular aguda em pacientes com transplante de rim. Da mesma forma, microRNAs na doença renal diabética prepararão o caminho para o desenvolvimento de futuros biomarcadores e opções terapêuticas.[219]

Antagonistas dos receptores de endotelina 1

Estudos pré-clínicos e clínicos descreveram que a atividade de endotelina 1 é elevada em pacientes com diabetes, e que os antagonistas do receptor de endotelina 1 reduzem a albuminúria e protegem a função renal.[220] Os antagonistas do receptor de endotelina 1 podem melhorar a pressão intraglomerular para preservar a função renal e reduzir o risco de insuficiência cardíaca devido à hipervolemia ao inibir os receptores de endotelina A.[220] Foi confirmado que os antagonistas do receptor de endotelina 1 protegem a função do glicocálice em ambientes hiperglicêmicos, o que pode ser um dos mecanismos que levam à melhora da albuminúria em pacientes com diabetes.[220] Os antagonistas do receptor de endotelina 1 pode preservar a função de podócitos e reduzir a liberação de endotelina 1 nos rins.[220] Os antagonistas do receptor de endotelina 1 experimentais avosentana e atrasentana foram avaliados por sua eficácia e segurança em estudos de nefropatia diabética, e uma metanálise de dados de pacientes com doença renal diabética que receberam tratamento combinado com antagonistas do receptor de endotelina 1 e inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona mostrou uma redução na albuminúria, melhora da TFGe e redução da pressão arterial.[220] Os antagonistas do receptor de endotelina 1 podem ser uma intervenção eficaz para controlar a pressão arterial e a albuminúria em pacientes com doença renal diabética com TFGe reduzida.[220] No entanto, a presença de efeitos adversos, como insuficiência cardíaca, anemia e hipoglicemia, deve ser abordada antes que os antagonistas do receptor de endotelina 1 sejam colocados em uso clínico.[220]

GMA131/GMA301

O GMA131 é o primeiro anticorpo monoclonal específico para o receptor de endotelina A a ser aprovado para o estudo clínico da doença renal diabética. Ensaios clínicos de antagonistas do receptor de endotelina de moléculas pequenas demonstraram que os antagonistas seletivos do receptor de endotelina A podem reduzir a proteinúria e melhorar a função renal nos pacientes com doença renal diabética. No entanto, a retenção de água/sódio devido à ligação inespecífica com o receptor de endotelina B e os efeitos adversos devidos à estrutura específica das moléculas pequenas são os principais obstáculos para a aplicação clínica dos antagonistas do receptor de endotelina de moléculas pequenas. Em ensaios clínicos, GMA301 (que é a mesma molécula de GMA131) apresentou um perfil de segurança superior em voluntários saudáveis e pacientes com hipertensão arterial pulmonar, sem retenção de água/sódio e edema comumente associado com os antagonistas do receptor de endotelina de moléculas pequenas.[221][222]