Abordagem
Não há uma abordagem padronizada para o tratamento clínico de humanos com infecção pelo vírus da influenza aviária altamente patogênica (IAAP) A(H5N1). Os cuidados de suporte ideais e o início imediato da terapia antiviral são considerados a base do tratamento.
Os pacientes com doença grave decorrente de infecção pelo vírus da IAAP A(H5N1) apresentam achados clínicos semelhantes aos da pneumonia causada por outras etiologias infecciosas. Considerando-se que a infecção humana pelo vírus da IAAP A(H5N1) é rara (mesmo entre pessoas com exposições de alto risco), a avaliação diagnóstica e a terapia também devem considerar as etiologias alternativas.
A infecção pelo vírus da influenza aviária em humanos é uma doença de notificação compulsória. Os departamentos de saúde pública locais ou nacionais devem ser contatados para orientação. Muitos departamentos de saúde locais podem auxiliar diretamente os médicos para determinar quais pessoas precisam ser examinadas, facilitando a testagem e ajudando no tratamento dos casos.
Profilaxia antiviral pós-exposição para contatos próximos
A decisão de iniciar a profilaxia antiviral pós-exposição deve ser considerada caso a caso e orientada pela natureza da exposição ao vírus IAAP A(H5N1) e pelo risco subsequente de desenvolvimento de infecção. Os departamentos de saúde pública locais ou nacionais devem ser contatados para orientação.
Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA recomendam a profilaxia pós-exposição para os contatos próximos assintomáticos de casos humanos, de acordo com o risco de exposição (veja as categorias abaixo).[130]
Um contato próximo é definido como uma pessoa com contato próximo (até 2 metros [6 pés]) dentro de uma sala ou área de atendimento, ou outro espaço fechado, que tiver tido exposição desprotegida (ou seja, sem o uso de equipamento de proteção individual recomendado) a uma pessoa que for um caso humano sintomático confirmado ou provável de infecção pelo novo vírus influenza A por um período prolongado de tempo, ou que tiver tido contato direto com secreções infecciosas enquanto o caso provavelmente era infeccioso (começando 1 dia antes do início da doença e continuando até a resolução da doença).
Grupos com exposição de maior risco
Inclui membros da família ou outras pessoas, incluindo profissionais da saúde, com contato próximo prolongado e desprotegido com um caso sintomático confirmado ou provável em uma sala ou outro espaço fechado, incluindo um cenário de saúde.
Essas pessoas têm um risco reconhecido de transmissão, e a profilaxia pós-exposição é recomendada.
Grupos com exposição de risco moderado
Inclui pessoas com contato próximo prolongado e desprotegido com um caso sintomático confirmado ou provável, fora de uma sala ou outro espaço fechado. Inclui também pessoal de laboratório com exposição direta ou próxima desprotegida a um novo vírus da influenza A.
Essas pessoas têm um risco variável de transmissão, e a profilaxia pós-exposição pode ser considerada caso a caso.
Grupos com exposição de baixo risco
Inclui pessoas e profissionais da saúde usando todos os equipamentos de proteção individual recomendados, com contato próximo prolongado com um caso sintomático confirmado, provável ou suspeito em uma sala ou outro espaço fechado, incluindo cenários de saúde. Também inclui pessoas que não são membros da família (por exemplo, contatos de trabalho, escola ou sociais) com curta duração de contato próximo desprotegido com um caso sintomático confirmado ou provável em um cenário não hospitalar fora de casa.
A transmissão é improvável nessas pessoas, e a profilaxia pós-exposição não é rotineiramente recomendada.
A profilaxia pós-exposição pode ser considerada para qualquer pessoa que atenda aos critérios epidemiológicos de exposição. A decisão de iniciar a profilaxia pós-exposição nos grupos de risco baixo ou moderado deve ser baseada no julgamento clínico, na consideração do tipo de exposição e em se o contato é de alto risco para complicações.[130]
O CDC não recomenda rotineiramente a profilaxia pós-exposição para pessoas que manuseiam aves doentes ou potencialmente infectadas ou outros animais doentes ou mortos ou que descontaminam ambientes infectados e que usam adequadamente (incluindo a remoção) o equipamento de proteção individual recomendado, desde que não haja violações. No entanto, a profilaxia pós-exposição e os testes de influenza A(H5) podem ser oferecidos a pessoas assintomáticas que apresentam alto risco de exposição a animais com infecção confirmada ou altamente suspeita pelo vírus IAAP A(H5N1) sem o uso do equipamento de proteção individual recomendado (ou se houver violações ou falhas no equipamento de proteção individual recomendado).[41]
O CDC recomenda o oseltamivir oral para a profilaxia pós-exposição. Ele é recomendado para pessoas de qualquer idade, incluindo neonatos e gestantes. A administração deve começar o mais rapidamente possível, de preferência dentro de 48 horas após a primeira exposição.[130]
O tratamento deve continuar por 5 ou 10 dias. Se a exposição tiver sido de duração limitada e já tiver cessado, recomenda-se a profilaxia pós-exposição por 5 dias a partir da última exposição conhecida. Se houver probabilidade de que a exposição continue ocorrendo (por exemplo, no ambiente domiciliar), são recomendados 10 dias.
O CDC recomenda que a profilaxia pós-exposição seja administrada duas vezes ao dia (ou seja, a frequência de doses do tratamento) em vez de uma vez ao dia (ou seja, a dose típica de profilaxia antiviral pós-exposição para a influenza sazonal), devido à possibilidade de que a infecção pelo vírus da IAAP A(H5N1) já tenha ocorrido. No entanto, a dose pode variar a depender da localização, e as diretrizes locais devem ser consultadas.
Os contatos de casos sintomáticos confirmados ou prováveis devem ser monitorados rigorosamente quanto a sinais e sintomas de doença por até 10 dias após a data da última exposição.[130]
Isso inclui avaliação diária de sintomas respiratórios agudos e medição da temperatura.
Os contatos próximos dos casos suspeitos também podem ser monitorados até que os resultados dos testes estejam disponíveis, se houver recursos disponíveis para isso.
Se a pessoa desenvolver uma doença compatível durante esse período, ela deve ser encaminhada para avaliação médica e testes imediatos e tratada como um caso suspeito (incluindo isolamento e início de profilaxia pós-exposição antiviral, caso ainda não esteja em uso).[130]
Se um contato próximo apresentar sintomas ou apresentar agravamento dos sintomas durante ou após o uso de profilaxia pós-exposição, medidas adequadas de prevenção e controle de infecções devem ser instituídas e amostras respiratórias coletadas para teste o quanto antes possível.
Caso um contato próximo tenha um resultado de teste positivo e tenha recebido profilaxia pós-exposição com oseltamivir por ≥3 dias antes de apresentar sintomas, o oseltamivir deve ser interrompido, e o zanamivir por via inalatória ou baloxavir por via oral devem ser iniciados, pois alguns vírus da influenza A novos podem se tornar resistentes ao oseltamivir rapidamente.
A profilaxia pós-exposição também pode ser considerada para as pessoas com exposição próxima (aproximadamente 2 metros [6 pés]) a animais infectados pelo vírus A(H5) recente.
Uma exposição pode incluir animais ou partes de animais, produtos alimentícios, superfícies ou ambientes contaminados (por exemplo, fazendas).
A decisão de iniciar a profilaxia pós-exposição nessas pessoas deve ser baseada no julgamento clínico, levando em consideração o tipo (por exemplo, sem uso ou equipamento de proteção individual) e a duração da exposição, o tempo desde a exposição, o status de infecção conhecido da(s) ave(s) ou outros animais e se a pessoa exposta tem maior risco de complicações.
A Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda condicionalmente o uso de oseltamivir para pessoas assintomáticas expostas a vírus influenza zoonóticos associados a alta mortalidade em humanos, ou com risco de causar doença grave desconhecido, nos 2 dias anteriores (com base em evidências de baixa qualidade).[123] A OMS também recomenda condicionalmente o zanamivir, o baloxavir ou o laninamivir como outras opções, mas o CDC não recomenda esses agentes atualmente.[123][130]
Prevenção e controle de infecção
Os pacientes com infecção pelo vírus da IAAP A(H5N1) suspeita, provável ou confirmada devem ser isolados e as recomendações locais de controle de infecção devem ser seguidas. Se um quarto de isolamento para infecções transmitidas pelo ar (por exemplo, com pressão negativa e filtração HEPA) não estiver disponível, o paciente deverá ser isolado em um quarto privado.[125]
Dada a potencial infecciosidade e virulência do vírus da IAAP A(H5N1), são recomendadas precauções aprimoradas de controle de infecções, incluindo precauções de contato e de transmissão pelo ar (com o uso de proteção para os olhos), além das precauções padrão.[125]
É possível haver ligeiras diferenças na recomendação de controle de infecções entre as organizações de saúde pública nacionais; portanto, se houver suspeita de infecção pelo vírus da IAAP A(H5N1) em um paciente, recomenda-se que os médicos consultem as diretrizes nacionais para controle de infecções.
Os pacientes podem ser tratados de maneira ambulatorial ou com internação hospitalar, dependendo da gravidade da doença e do quadro clínico.
Tratamento antiviral
O tratamento antiviral é recomendado o quanto antes possível para pacientes ambulatoriais e hospitalizados que sejam casos suspeitos, prováveis ou confirmados de infecção pelo vírus IAAP A(H5N1). O tratamento antiviral não deve ser protelado pela coleta de amostras diagnósticas ou por exames laboratoriais.[112] As evidências disponíveis sugerem que o diagnóstico precoce está associado a desfechos clínicos melhores.[131] A terapia antiviral pode ser descontinuada nos pacientes não hospitalizados que tiverem um teste negativo para infecção pelo vírus da IAAP A(H5N1) (ou outros vírus influenza).
Pessoas assintomáticas, mas que apresentam resultado positivo para infecção por influenza A (H5) após exposição a animais infectados (e que relatam não usar ou ter violado o equipamento de proteção individual recomendado) devem receber tratamento antiviral, a menos que já estejam recebendo profilaxia pós-exposição, e devem ser monitoradas ativamente quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas por 10 dias após a última exposição conhecida.[41]
Os inibidores da neuraminidase estão amplamente disponíveis e são ativos contra todos os vírus zoonóticos da influenza A circulando no momento. Há quatro inibidores da neuraminidase disponíveis comercialmente (dependendo do local), e eles podem variar por via de administração, dosagem e duração do tratamento, contraindicações e efeitos adversos:
Oseltamivir
Zanamivir
Peramivir
Laninamivir.
O oseltamivir administrado por via oral ou entérica é o mais amplamente estudado e disponível, e é recomendado como primeira linha em todos os pacientes com infecção suspeitada, provável ou confirmada pelo vírus da IAAP A(H5N1).
A OMS recomenda condicionalmente o oseltamivir para as pessoas com suspeita ou confirmação de infecção grave pelo vírus influenza, com base em evidências de qualidade muito baixa. Isso inclui pacientes com uma nova infecção por vírus influenza A associado a alta mortalidade, ou com um risco desconhecido de doença grave, mesmo que não atendam aos critérios para infecção grave. O tratamento deve ser administrado o quanto antes possível e dentro de 2 dias do início dos sintomas.[123]
O CDC recomenda o tratamento com oseltamivir para todos os pacientes hospitalizados, independentemente do tempo desde o início da doença, e todos os pacientes ambulatoriais sintomáticos. O oseltamivir é recomendado para todos os pacientes com conjuntivite ou doença respiratória aguda devido ao potencial de progressão para doença grave, mas o julgamento clínico pode ser usado para decidir se deve-se iniciar o tratamento nos pacientes não tratados com doença não complicada nos quais os sintomas estiverem quase resolvidos e não houver febre.[112]
Oseltamivir é recomendado para pessoas de qualquer idade, incluindo neonatos. Ele é a opção de escolha nas gestantes.[132]
Não existe nenhum ensaio clínico randomizado controlado por placebo para o oseltamivir em pacientes hospitalizados com influenza. Entretanto, estudos observacionais não controlados sugeriram um benefício na sobrevida pela terapia precoce com oseltamivir nesses pacientes, especialmente quando os antivirais são administrados no início da evolução clínica, ou antes do início da síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA).[30][32][82][105][133][134]
O zanamivir por via inalatória pode ser uma opção alternativa nos pacientes não intubados que não têm uma doença das vias aéreas subjacente (por exemplo, DPOC, asma).
A OMS sugere não administrar zanamivir por via inalatória a pessoas com suspeita ou confirmação de infecção grave pelo vírus influenza, com base em evidências de qualidade muito baixa. A recomendação se baseia na certeza muito baixa de benefício nos desfechos críticos de mortalidade, hospitalização ou internação em unidade de terapia intensiva, e não em evidências de danos. A OMS reconhece que esta recomendação não se aplica às situações em que a cepa causadora seja conhecida ou com alto risco de resistência ao oseltamivir.[123]
Atualmente, o CDC não recomenda o zanamivir por via inalatória em pacientes ambulatoriais ou em pacientes hospitalizados devido à ausência de dados sobre esses pacientes.[112]
Outros inibidores da neuraminidase podem estar disponíveis em certas jurisdições.
A OMS sugere não administrar peramivir intravenoso ou laninamivir por via inalatória aos pacientes com suspeita ou confirmação de infecção grave pelo vírus influenza, com base em evidências de qualidade muito baixa.[123]
O CDC recomenda o peramivir intravenoso como uma alternativa ao oseltamivir apenas nos pacientes hospitalizados que não tolerarem ou não absorverem o oseltamivir por via oral ou entérica devido a suspeita ou confirmação de estase gástrica, má absorção ou sangramento gastrointestinal. Se usado, recomenda-se no mínimo 5 dias de tratamento.[112]
O zanamivir intravenoso pode estar disponível em alguns países para pacientes hospitalizados com doença grave ou crítica, especialmente se houver suspeita de infecção por vírus resistente ao oseltamivir.
A terapia combinada com mais de um inibidor da neuraminidase não é recomendada devido ao potencial para antagonismo.[135]
O baloxavir oral é um agente antiviral mais recente com um mecanismo de ação diferente dos inibidores da neuraminidase (inibidor seletivo da endonuclease dependente de capsídeo do vírus da gripe (influenza)).
A OMS recomenda considerar o baloxavir como uma alternativa ao oseltamivir quando o oseltamivir não estiver disponível para os pacientes com suspeita ou confirmação de infecção grave pelo vírus influenza. No entanto, essa recomendação é baseada em evidências indiretas de influenza sazonal não grave e é de certeza muito baixa.[123]
Atualmente o CDC não recomenda a monoterapia com baloxavir em pacientes ambulatoriais ou hospitalizados devido à ausência de dados nesses pacientes.[112]
As recomendações para terapia antiviral são baseadas em estudos observacionais e evidências indiretas de estudos de tratamento antiviral da influenza sazonal. Não há dados de ensaios clínicos randomizados em pacientes com infecções pelos vírus influenza A novos.[112]
As crianças podem apresentar eventos adversos cutâneos, comportamentais e neurológicos singulares com inibidores da neuraminidase; portanto, deve-se ter cuidado extra com essa população.
O tratamento antiviral combinado com oseltamivir associado a baloxavir (medicamentos de duas classes diferentes) pode ser considerado nos pacientes imunocomprometidos e pacientes hospitalizados devido a preocupações com resistência. Procure orientação da autoridade de saúde pública local para o tratamento antiviral nos pacientes imunocomprometidos.[112]
A maioria dos vírus da influenza aviária, incluindo o IAAP A(H5N1), são suscetíveis aos inibidores da neuraminidase e ao baloxavir. Os inibidores de M2 (amantadina ou rimantadina) não são recomendados para o tratamento de infecções pelos novos vírus influenza A, incluindo a infecção pelo vírus da IAAP A(H5N1), devido à elevada prevalência de resistência a esta classe de antivirais em vírus que circulam entre aves silvestres e aves de criação.[112]
Cuidados de suporte
A maioria dos pacientes internados em hospital com infecção pelo vírus da IAAP A(H5N1) apresenta pneumonia viral de rápida progressão causando SDRA e insuficiência de múltiplos órgãos. Os pacientes com reconhecimento precoce da doença e que iniciam terapias antivirais e de suporte podem apresentar melhores desfechos clínicos.[136][137]
Embora não haja uma abordagem padronizada para o manejo clínico de seres humanos com infecção pelo vírus da IAAP A(H5N1), a OMS recomenda que os cuidados de suporte sigam as diretrizes baseadas em evidências publicadas para a síndrome clínica presente (por exemplo, choque séptico, insuficiência respiratória e SDRA).[138]
A OMS sugere não administrar corticosteroides aos pacientes com suspeita ou confirmação de infecção pelo vírus influenza grave, com base em evidências de qualidade muito baixa. Entretanto, há uma possibilidade de benefício importante, especialmente quando o diagnóstico clínico se sobrepõe a uma síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). Os corticosteroides possivelmente diminuem a mortalidade na fase tardia da SDRA, mas não houve evidência direta para pacientes com SDRA causada pelo vírus influenza. A OMS também sugere não administrar outras terapias imunomoduladoras adjuvantes (macrolídeos, anti-inflamatórios não esteroidais [AINEs], inibidores de mTOR ou terapia imunológica passiva).[123]
Resistência antiviral
Quando a evolução clínica permanece grave ou progressiva, investigações para resistência antiviral devem ser realizadas, se possível. Foram relatadas ocorrências de resistência ao oseltamivir e ao peramivir durante o tratamento de pacientes com infecção pelo vírus da IAAP A(H5N1).[112][139][140] Além disso, foi relatada a infecção pelo vírus da IAAP A(H5N1) com suscetibilidade reduzida de novo ao oseltamivir (antes da exposição ao oseltamivir).[141] É altamente recomendável entrar em contato com os departamentos de saúde pública locais ou nacionais para obter informações sobre resistência antiviral e orientação sobre tratamento antiviral.
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