Etiologia
O reservatório natural para quase todos os vírus da influenza A são as aves aquáticas silvestres (patos, gansos). Dos 18 subtipos de hemaglutinina e 11 de neuraminidase do vírus da influenza A identificados até o momento, quase todos (com exceção de H17N10, H18N11 identificados em morcegos) foram identificados em aves.[73] Outras espécies animais também podem ser infectadas pelo vírus da influenza A, incluindo porcos, vacas, mamíferos marinhos e terrestres silvestres, cavalos, cachorros, gatos e morcegos.[74] O vírus da influenza aviária altamente patogênica (IAAP) A pode causar desde uma infecção assintomática a uma doença fatal nos pássaros selvagens e nas aves domésticas. O vírus da IAAP A(H5N1) foi identificado pela primeira vez na Escócia em 1959. Entretanto, o vírus progenitor da IAAP A(H5N1) para todos os vírus da IAAP A(H5N1) que circulam em aves foi identificado em 1996 a partir de um ganso infectado no sul da China.
A maioria dos casos humanos de IAAP A(H5N1) são esporádicos e associados ao contato direto (por exemplo, toque) ou exposição muito próxima (dentro de ≤1 metro [≤3 pés]) com aves de criação doentes ou mortas (geralmente galinhas), e uma variação sazonal observada em casos humanos é semelhante aos surtos em aves.[26][75][76][77] No entanto, os outros fatores de risco incluem a visita a um mercado de aves de criação vivas e o contato próximo prolongado e desprotegido com um caso humano sintomático de IAAP A(H5N1).[78][79][80] A exposição à água de lagos em regiões onde o vírus da IAAP A(H5N1) foi disseminado entre aves também foi sugerida como um possível fator de risco.[81] Em alguns casos, um possível risco de exposição não foi identificado, sugerindo uma possível exposição ambiental ou contato próximo com uma pessoa desconhecidamente infectada.[82] O agrupamento de casos de IAAP A(H5N1) entre membros da família geneticamente relacionados sugere o potencial para aumento da suscetibilidade genética. No entanto, a transmissão entre humanos permanece rara.[83][84][85][86][87] A transmissão nosocomial também foi raramente documentada.[1][2][88] No momento, não há evidências de transmissão contínua entre humanos do vírus da IAAP A(H5N1). Até maio de 2024, nenhuma evidência de transmissão entre humanos do vírus da IAAP A(H5N1) foi relatada desde 2007.
O vírus da influenza aviária A, incluindo o vírus da IAAP A(H5N1), pode ser potencialmente transmitido a seres humanos por diferentes modalidades.
Acredita-se que o contato direto (toque) e a exposição próxima a aves doentes ou mortas ou a produtos aviários infectados constituam o principal risco de transmissão dos vírus da influenza aviária A para humanos.
A inalação de material aerossolizado (por exemplo, fezes de aves) contendo vírus da IAAP A(H5N1) infecciosos constitui uma provável via de transmissão de aves de criação para humanos.
Também foi levantada a hipótese da autoinoculação das membranas mucosas após contato direto com material contendo o vírus da IAAP A(H5N1) (ao tocar ou limpar aves infectadas) ou da transmissão para membranas mucosas através do contato indireto (fômites) de superfícies contaminadas com fezes de aves ou produtos contendo o vírus da IAAP A(H5N1).
O consumo de produtos aviários mal cozidos, incluindo sangue de aves infectadas, foi identificado como potencial fator de risco em investigações de campo, mas não se sabe se a transmissão pode ocorrer por infecção primária pelo vírus H5N1 da IAAP do trato gastrointestinal humano.
A transmissão de mamíferos para humanos pode ser possível, mas acredita-se que seja rara. O primeiro caso de provável transmissão de mamífero para humano foi relatado no Texas, EUA, em abril de 2024.[3] A pessoa desenvolveu conjuntivite como único sintoma após exposição a gado leiteiro que se presumia estar infectado com o vírus da IAAP A(H5N1).[43][44] Outros casos de transmissão proveniente de gado leiteiro foram relatados nos EUA desde então.
Estudos experimentais em furões demonstraram que o vírus da IAAP A(H5N1) pode adquirir características que aprimoram a transmissibilidade através de gotículas respiratórias e, assim, elevam o risco de transmissão entre humanos.[89] Eles também mostraram o potencial dos vírus H5N1 para causar infecção após exposição ao vírus através dos olhos.[90] Estudos com furões usando o vírus A(H5N1) de um caso humano no surto de gado leiteiro de 2024-2025 sugerem que o vírus não é capaz de se espalhar eficientemente entre pessoas por meio de gotículas respiratórias ou fômites, mas se espalha eficientemente entre furões em contato direto.[91]
Das várias substituições de aminoácidos associadas ao aumento da transmissão respiratória neste modelo de mamíferos, algumas foram encontradas em vírus da IAAP A(H5N1) que circulam entre aves de criação.[92] As chances de mutações espontâneas, resultando em capacidade de transmissão elevada, são muito baixas.[93] Uma mudança na epidemiologia atual dos casos humanos de IAAP A(H5N1), incluindo um grande aumento de grupos epidemiologicamente relacionados ou de casos não relacionados, poderia sugerir um aumento da capacidade de transmissão resultante de mutações virais e um aumento do potencial pandêmico.[94] No entanto, as investigações de um grande aumento de casos humanos de IAAP A(H5N1) relatados no Egito durante 2014-2015 atribuíram o aumento dos testes diagnósticos de pessoas expostas, e não as mutações virais como a causa provável do aumento da detecção de casos.[67][95]
Os vírus da influenza A estão sujeitos a rearranjo genético. Acredita-se que vírus pandêmicos prévios tenham surgido em populações humanas através de mutação de um reservatório zoonótico (H1N1 de 1918), de rearranjo genético entre os vírus da influenza aviária de baixa patogenicidade e da influenza A sazonal (H2N2 de 1957, H3N2 de 1968) e de rearranjo genético entre a gripe suína A (H1N1) triplamente rearranjada e outros vírus da gripe suína A (H1N1 de 2009).[96][97]
Fisiopatologia
O período de incubação foi estimado entre 2 e 10 dias (média de 3.3 dias, mediana de 5 dias), e o período infeccioso foi estimado entre 5 e 13 dias. Entretanto, há evidências muito limitadas disponíveis.[98]
O vírus da influenza aviária altamente patogênica (IAAP) A(H5N1) se liga a receptores com ácidos siálicos ligados a galactose pelas ligações alfa-2,3, que são principalmente, mas não totalmente, distribuídos no trato respiratório inferior humano.[99][100] Tais receptores também foram relatados no trato gastrointestinal humano.[101] Em contraste, a maioria dos vírus da influenza sazonal A e B ligam-se preferencialmente a receptores com ácidos siálicos ligados à galactose por ligações alfa-2,6, que estão distribuídos principalmente no trato respiratório superior humano. Além disso, a conformação estrutural específica, não só a afinidade da ligação do receptor, pode ser importante na ligação dos receptores no trato respiratório superior.[102] O vírus da IAAP A(H5N1), obtido de amostras clínicas humanas com a capacidade de se ligar aos tecidos do trato respiratório superior, também foi relatado.[99][103] A replicação viral alta e prolongada da IAAP A(H5N1) no trato respiratório inferior induz citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias em níveis muito mais elevados do que na infecção pelo vírus da influenza sazonal A, resultando em extravasamento capilar pulmonar, dano alveolar difuso e lesão pulmonar aguda, e pode levar ao desenvolvimento da síndrome do desconforto respiratório agudo.[104][105] A viremia da IAAP A(H5N1) foi relatada em casos fatais, assim como foi relatado que a disseminação do vírus da IAAP A(H5N1) infecta o tecido cerebral; foram documentados isolamento viral no líquido cefalorraquidiano, infecção gastrointestinal e transmissão vertical com evidências de vírus na placenta e nas células pulmonares do feto.[28][105][106] A hemofagocitose reativa também foi relatada.[106]
Classificação
Patogenicidade
As cepas do vírus da influenza aviária A são classificadas como influenza aviária de baixa patogenicidade (IABP) ou influenza aviária A altamente patogênica (IAAP) com base nos critérios moleculares e de patogenicidade.
A maioria das cepas são de vírus da IABP e causam infecções assintomáticas ou doença leve em aves de criação infectadas. As cepas dos vírus da IABP H3N8, H6N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H7N9, H9N2, H10N3, H10N7 e H10N8 infectaram humanos causando doenças diversas, desde conjuntivite até doenças não fatais do trato respiratório inferior e superior ou doenças graves do trato respiratório inferior e óbito (H3N8, H7N9, H9N2, H10N8).[4][5][6][7][8][9][10][11]
As cepas de IAAP identificadas até o momento são dos subtipos H5 e H7 e podem causar doença grave em aves de criação. As infecções pelo vírus da IAAP A em humanos variam de doenças assintomáticas a graves ou fatais. Casos esporádicos raros de infecção pelo vírus da IAAP A em humanos foram detectados com os vírus H5N1, H5N6, H7N3, H7N7 e H7N9 e causaram um amplo espectro de doenças, desde conjuntivite (H7N3, H7N7) até pneumonia grave, síndrome do desconforto respiratório agudo e desfechos fatais (H5N1, H5N6, H7N7, H7N9).[12][13][14][15] Vírus de linhagem asiática da IAAP H7N9 foram detectados e relatados na República Popular da China pela primeira vez em fevereiro de 2017.
Estrutura antigênica (clados)
Em 2014, o Grupo de Trabalho para a Evolução do H5N1 na Organização Mundial da Saúde/Organização Mundial para a Saúde Animal/Organização para Alimentação e Agricultura publicou uma revisão para a nomenclatura do vírus da IAAP A(H5N1).[16] De acordo com esse sistema de nomenclatura revisado, as cepas do vírus da IAAP A(H5N1) em circulação entre aves são classificadas em diversos clados e subdivididas em subclados e linhagens.[17][18] Essas alterações antigênicas têm implicações importantes para o desenvolvimento de vacinas. Os clados que infectaram humanos incluem o 0, 1, 2 e 7. O vírus da IAAP(H5N1) continua causando infecções humanas raras e esporádicas, incluindo desfechos fatais. A maioria das infecções humanas pelo vírus da IAAP A(H5N1) desde 2005 foi com as cepas do vírus de clado 2. As cepas do vírus da IAAP A(H5N1) continuam a evoluir entre as aves infectadas através de rearranjo genético e derivação antigênica.[19]
Em 2023, os vírus de clado 2.3.4.4b eram as cepas predominantes do vírus da IAAP A(H5N1) que circulavam entre as aves em todo o mundo, resultando em surtos em aves de criação comercial e doméstica, com repercussões para mamíferos terrestres e marinhos, e infecções humanas raras.[20][21] O clado 2.3.4.4b também é responsável pelo surto atual no gado leiteiro nos EUA e pelos casos humanos associados.[22][23][24]
O genótipo D1.1 foi detectado em infecções humanas associadas aos surtos atuais em aves domésticas e selvagens nos EUA e Canadá, e o genótipo B3.13 foi detectado em infecções humanas associadas aos surtos atuais em gado leiteiro nos EUA.[25]
Outras cepas do vírus da IAAP A(H5N1), tais como os vírus de clado 2.3.2.1c, estão circulando entre aves de criação em algumas áreas do mundo e também têm causado infecções humanas esporádicas.
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