Algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

AGUDA

insuficiência hepática, grave (escore de Nazer ≥10 ou Novo Índice de Wilson ≥11)

1ª linha – transplante de fígado

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AGUDA
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insuficiência hepática, grave (escore de Nazer ≥10 ou Novo Índice de Wilson ≥11)
1ª linha – 

transplante de fígado

Cerca de 20% dos pacientes com doença de Wilson apresentam insuficiência hepática aguda (icterícia, coagulopatia, ascite, insuficiência renal e encefalopatia).[24] Adultos e crianças com insuficiência hepática aguda devido à doença de Wilson devem ser encaminhados com urgência para um centro de transplante de fígado.[5][24]

Escores como o escore de Nazer e o Novo Índice de Wilson (NIW) podem ser úteis na triagem de pacientes que apresentam insuficiência hepática aguda.[52][53]​ O escore pode fornecer informações sobre a necessidade de transplante de fígado versus terapia de resgate com tratamento de quelação.

O escore de Nazer se baseia na gravidade da anormalidade de aspartato aminotransferase (AST) sérica, bilirrubina e tempo de protrombina (TP) na internação.[52] Um escore de 0 a 4 é atribuído para cada parâmetro sanguíneo, dependendo do grau de anormalidade. O escore máximo é 12.

Escore de Nazer:

0 pontos para bilirrubina <100 micromoles/L; AST <100 unidades/L; TP <4

1 ponto para bilirrubina de 100-150 micromoles/L; AST de 100-150 unidades/L; TP de 4-8

2 pontos para bilirrubina de 151-200 micromoles/L; AST de 151-200 unidades/L; TP de 9-12

3 pontos para bilirrubina de 201-300 micromoles/L; AST de 201-300 unidades/L; TP de 13-20

4 pontos para bilirrubina >300; AST >300 unidades/L; TP >30.

O NIW foi desenvolvido com base em casos pediátricos da doença de Wilson e foi validado em coortes de adultos.[53] O escore incorpora valores de bilirrubina, razão normalizada internacional (INR), AST, contagem de leucócitos e albumina para fornecer um escore entre 0 e 20. Um escore ≥11 sugere alta mortalidade sem transplante.[53][54]

O transplante é recomendado para pessoas com escore de Nazer ≥10 ou NIW ≥11.[52][53][54]

insuficiência hepática leve a moderada (escore de Nazer ≤9 ou Novo Índice de Wilson ≤10)

1ª linha – terapia de quelação oral associada a zinco

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AGUDA
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insuficiência hepática leve a moderada (escore de Nazer ≤9 ou Novo Índice de Wilson ≤10)
1ª linha – 

terapia de quelação oral associada a zinco

Escores como o escore de Nazer e o Novo Índice de Wilson (NIW) podem ser úteis na triagem de pacientes que apresentam insuficiência hepática aguda.[52][53]​ O escore pode fornecer informações sobre a necessidade de transplante de fígado versus terapia de resgate com tratamento de quelação.

O escore de Nazer se baseia na gravidade da anormalidade de aspartato aminotransferase (AST) sérica, bilirrubina e tempo de protrombina (TP) na internação.[52] Um escore de 0 a 4 é atribuído para cada parâmetro sanguíneo, dependendo do grau de anormalidade. O escore máximo é 12.

Escore de Nazer:

0 pontos para bilirrubina <100 micromoles/L; AST <100 unidades/L; TP <4

1 ponto para bilirrubina de 100-150 micromoles/L; AST de 100-150 unidades/L; TP de 4-8

2 pontos para bilirrubina de 151-200 micromoles/L; AST de 151-200 unidades/L; TP de 9-12

3 pontos para bilirrubina de 201-300 micromoles/L; AST de 201-300 unidades/L; TP de 13-20

4 pontos para bilirrubina >300; AST >300 unidades/L; TP >30.

O NIW foi desenvolvido com base em casos pediátricos da doença de Wilson e foi validado em coortes de adultos.[53] O escore incorpora valores de bilirrubina, razão normalizada internacional (INR), AST, contagem de leucócitos e albumina para fornecer um escore entre 0 e 20. Um escore ≥11 sugere alta mortalidade sem transplante.[53][54]

Adultos e crianças com insuficiência hepática descompensada, mas sem encefalopatia hepática, muitas vezes podem ser tratados com sucesso com terapia farmacológica.[5][25][55] Uma combinação de um quelante oral associado a zinco é usada.[5][25] O cobre urinário de 24 horas deve ser monitorado rigorosamente, além da melhora clínica e bioquímica. A resposta ao tratamento medicamentoso demora pelo menos 1 mês; a normalização do TP pode levar de 3 a 12 meses.[25][55]

A penicilamina e a trientina são quelantes orais que promovem a excreção renal de cobre. Um agravamento paradoxal dos sintomas neurológicos pode ocorrer em 10% a 50% dos pacientes que iniciam o tratamento com penicilamina.[5] Os efeitos adversos iniciais incluem febre, linfadenopatia, trombocitopenia e proteinúria, e as reações de sensibilidade devem levar à descontinuação dos medicamentos. Outros efeitos adversos em longo prazo incluem nefrotoxicidade, toxicidade da medula óssea e alterações dermatológicas. Aproximadamente 30% dos pacientes descontinuam o tratamento com penicilamina devido a efeitos adversos.[5] A trientina está associada a um risco muito menor de agravamento dos sintomas neurológicos após o início da terapia, em comparação com a penicilamina.[5] As diretrizes recomendam o uso de trientina para pacientes intolerantes à penicilamina.[5][24][42][43][44] Entretanto, a trientina é cada vez mais utilizada como terapia inicial, devido ao seu melhor perfil de efeitos adversos.[45] Os efeitos adversos raros de trientina incluem pancitopenia, colite, deficiência de ferro, lúpus eritematoso sistêmico, distonia, espasmo muscular e miastenia gravis.[45][46]

Os pacientes devem ser monitorados rigorosamente quanto ao agravamento paradoxal dos sintomas neurológicos durante o início da terapia de quelação. Inicie a terapia de quelação lentamente em pacientes que apresentam sintomas neurológicos; esses pacientes podem ter maior probabilidade de apresentar agravamento paradoxal durante o início.[5][49][50]​

Os quelantes orais devem ser tomados 1 hora antes ou 2 horas após as refeições. Penicilamina, trientina ou zinco podem ser usados durante a gravidez. A dose de penicilamina ou trientina deve ser reduzida para a dose mínima necessária, que geralmente é de 25% a 50% da dose pré-gestacional. Não é necessária uma redução da dose de zinco.[5]

O zinco inibe a absorção intestinal de cobre. A irritação gástrica é o principal efeito adverso.[5] Mudar para um sal de zinco diferente pode ajudar a aliviar os sintomas.[42][47]

A resposta ao tratamento é avaliada pela medição da excreção urinária de cobre de 24 horas. Isso pode exceder 16 micromol/dia (1000 microgramas/dia) inicialmente, estabilizando para 3-8 micromoles/dia (200-500 microgramas/dia) no tratamento de manutenção com penicilamina e 2.4 a 8 micromoles/dia (150-500 microgramas/dia) no tratamento de manutenção com trientina.[5]​ A concentração de cobre não ligado à ceruloplasmina normaliza com o tratamento efetivo. Uma excreção de cobre na urina <1.6 micromoles/dia (<100 microgramas/dia) pode indicar excesso de tratamento ou não adesão.[5]

Opções primárias

hidrocloridrato de trientina: crianças <13 anos de idade: 20 mg/kg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas, máximo de 1500 mg/dia; crianças ≥13 anos de idade e adultos: 750-1250 mg/dia por via oral administrados em 2-4 doses fracionadas, máximo de 2000 mg/dia

Mais

ou

penicilamina: crianças: 20 mg/kg/dia por via oral administrados em 2-4 doses fracionadas, máximo de 1000 mg/dia; adultos: 750-1500 mg/dia por via oral administrados em 3-4 doses fracionadas

Mais

--E--

acetato de zinco: crianças <10 anos de idade: 25 mg por via oral duas a três vezes ao dia; crianças ≥10 anos de idade e adultos: 25-50 mg por via oral três vezes ao dia

associado a – restrição alimentar de cobre

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AGUDA
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insuficiência hepática leve a moderada (escore de Nazer ≤9 ou Novo Índice de Wilson ≤10)
associado a – 

restrição alimentar de cobre

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

A maioria dos pacientes deve ser aconselhada sobre alimentos com altas concentrações de cobre: eles incluem nozes, chocolate, a maioria dos mariscos, produtos à base de soja, vísceras e cogumelos. Suplementos e abastecimento de água devem ser analisados em relação aos altos níveis de cobre. A dieta tem o impacto mais importante na fase inicial do tratamento, e uma dieta com baixo teor de cobre é recomendada para o primeiro ano de tratamento.[5] Existem poucos estudos que dão suporte a uma dieta prolongada com restrição de cobre. O encaminhamento para um nutricionista pode ser considerado. A restrição alimentar de cobre isolada não é suficiente para tratar a doença de Wilson.

2ª linha – transplante de fígado

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AGUDA
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insuficiência hepática leve a moderada (escore de Nazer ≤9 ou Novo Índice de Wilson ≤10)
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transplante de fígado

O transplante de fígado deve ser considerado para pacientes com insuficiência hepática cuja função hepática se deteriora durante o tratamento farmacológico. No entanto, a decisão para dar continuidade ao transplante deve se basear em critérios clínicos.

CONTÍNUA

sintomático (doença neurológica ou doença hepática sem insuficiência hepática)

1ª linha – terapia inicial: terapia de quelação oral ou zinco

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CONTÍNUA
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sintomático (doença neurológica ou doença hepática sem insuficiência hepática)
1ª linha – 

terapia inicial: terapia de quelação oral ou zinco

O principal objetivo do tratamento inicial é eliminar a toxicidade do cobre e evitar uma perda adicional da função neurológica ou hepática.

As diretrizes recomendam terapia de quelação inicial com penicilamina ou trientina para pacientes com doença de Wilson.[5][24][42]​ A trientina é frequentemente mais bem tolerada.[42] A monoterapia com zinco também pode ser usada inicialmente para sintomas neurológicos graves.[42][48]

A penicilamina e a trientina são quelantes orais que promovem a excreção renal de cobre. Um agravamento paradoxal dos sintomas neurológicos pode ocorrer em 10% a 50% dos pacientes que iniciam o tratamento com penicilamina.[5] Os efeitos adversos iniciais incluem febre, linfadenopatia, trombocitopenia e proteinúria, e as reações de sensibilidade devem levar à descontinuação dos medicamentos. Outros efeitos adversos em longo prazo incluem nefrotoxicidade, toxicidade da medula óssea e alterações dermatológicas. Aproximadamente 30% dos pacientes descontinuam o tratamento com penicilamina devido a efeitos adversos.[5] A trientina está associada a um risco muito menor de agravamento dos sintomas neurológicos após o início da terapia, em comparação com a penicilamina.[5] As diretrizes recomendam o uso de trientina para pacientes intolerantes à penicilamina.[5][24][42][43][44]​ Entretanto, a trientina é cada vez mais utilizada como terapia inicial, devido ao seu melhor perfil de efeitos adversos.[45] Os efeitos adversos raros de trientina incluem pancitopenia, colite, deficiência de ferro, lúpus eritematoso sistêmico, distonia, espasmo muscular e miastenia gravis.[45][46]​

Os pacientes devem ser monitorados rigorosamente quanto ao agravamento paradoxal dos sintomas neurológicos durante o início da terapia de quelação. Inicie a terapia de quelação lentamente em pacientes que apresentam sintomas neurológicos; esses pacientes podem ter maior probabilidade de apresentar agravamento paradoxal durante o início.[5][49][50]​

Os quelantes orais devem ser tomados 1 hora antes ou 2 horas após as refeições.

A monoterapia com zinco pode ser usada inicialmente para sintomas neurológicos graves.[42][48]​​ O zinco inibe a absorção intestinal de cobre. Ele tem efeitos adversos mínimos. A irritação gástrica é o principal efeito adverso.[5] Mudar para um sal de zinco diferente pode ajudar a aliviar os sintomas.[42][47]​​ O zinco parece ter eficácia comparável à penicilamina e é mais bem tolerado.[48] O agravamento paradoxal dos sintomas neurológicos que podem ocorrer com os quelantes é menos comum com o zinco.[5][49][50]

Pacientes com doença de Wilson que pretendem engravidar devem conversar com seus médicos antes de engravidar para garantir a estabilidade de sua doença antes da concepção. Pode haver alguma dificuldade em conceber se a doença não for tratada adequadamente. As pacientes com cirrose descompensada devem ser aconselhadas a evitar a gravidez, se possível, devido aos riscos à saúde da mãe e da criança. O tratamento deve ser mantido durante toda a gravidez.[5] Penicilamina, trientina ou zinco podem ser usados. A dose de penicilamina ou trientina deve ser reduzida para a dose mínima necessária, que geralmente é de 25% a 50% da dose pré-gestacional. Não é necessária uma redução da dose de zinco.[5] A mudança da terapia quelante para zinco deve depender do estado clínico da paciente, e uma abordagem multidisciplinar deve ser considerada.

A penicilamina e a trientina têm sido associadas a malformações congênitas e são categorizadas como teratógenos.[56][57]​ Um estudo de coorte relatou uma taxa de malformações congênitas de 3% em mulheres tratadas com quelantes durante a gravidez.[57] Uma pequena série de casos também relatou malformações congênitas em crianças nascidas de mulheres que tomaram zinco durante a gravidez.[58] No entanto, devido à raridade da doença de Wilson, é difícil determinar se existe uma verdadeira relação causal entre as malformações congênitas e a terapia quelante ou se as malformações congênitas estão ocorrendo na mesma frequência que na população geral.[57]

A amamentação pode ser potencialmente prejudicial ao lactente devido à potencial falta de cobre no leite materno e quantidade inadequada para o desenvolvimento do neonato. A penicilamina também pode ser excretada no leite materno. Assim, o papel da amamentação deve ser discutido com os médicos individualmente.[59][60]

A resposta ao tratamento é avaliada pela medição da excreção urinária de cobre de 24 horas. Isso pode exceder 16 micromol/dia (1000 microgramas/dia) inicialmente, estabilizando para 3-8 micromoles/dia (200-500 microgramas/dia) no tratamento de manutenção com penicilamina e 2.4 a 8 micromoles/dia (150-500 microgramas/dia) no tratamento de manutenção com trientina.[5]​ A concentração de cobre não ligado à ceruloplasmina normaliza com o tratamento efetivo. Uma excreção de cobre na urina <1.6 micromoles/dia (<100 microgramas/dia) pode indicar excesso de tratamento ou não adesão.[5] A meta de excreção urinária de cobre em 24 horas é de <1.6 micromol/dia (<100 microgramas/dia) durante a administração de zinco.[5]

Opções primárias

hidrocloridrato de trientina: crianças <13 anos de idade: 20 mg/kg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas, máximo de 1500 mg/dia; crianças ≥13 anos de idade e adultos: 750-1250 mg/dia por via oral administrados em 2-4 doses fracionadas, máximo de 2000 mg/dia

Mais

ou

penicilamina: crianças: 20 mg/kg/dia por via oral administrados em 2-4 doses fracionadas, máximo de 1000 mg/dia; adultos: 750-1500 mg/dia por via oral administrados em 3-4 doses fracionadas

Mais

ou

acetato de zinco: crianças <10 anos de idade: 25 mg por via oral duas a três vezes ao dia; crianças ≥10 anos de idade e adultos: 25-50 mg por via oral três vezes ao dia

associado a – terapia de manutenção: zinco ou terapia de quelação oral

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sintomático (doença neurológica ou doença hepática sem insuficiência hepática)
associado a – 

terapia de manutenção: zinco ou terapia de quelação oral

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Após o tratamento inicial com um agente quelante, os pacientes estáveis podem continuar tomando uma dose menor de agente quelante ou mudar para o tratamento com zinco à dose completa.[5] O zinco é mais seletivo para remover o cobre do que a penicilamina ou a trientina e está associado a menos efeitos adversos.[5]

Os pacientes geralmente terão recebido 1-5 anos de terapia inicial antes da estabilização. Os pacientes podem mudar para o zinco quando estiverem clinicamente bem e tiverem função sintética hepática normal, e as concentrações séricas de aminotransferase e cobre não ligado à ceruloplasmina estiverem na faixa normal. A excreção urinária de cobre em 24 horas deve ser de 1.6 micromol/dia (<100 microgramas) durante a terapia de quelação.[5]

Pacientes com doença de Wilson que pretendem engravidar devem conversar com seus médicos antes de engravidar para garantir a estabilidade de sua doença antes da concepção. Pode haver alguma dificuldade em conceber se a doença não for tratada adequadamente. As pacientes com cirrose descompensada devem ser aconselhadas a evitar a gravidez, se possível, devido aos riscos à saúde da mãe e da criança. O tratamento deve ser mantido durante toda a gravidez.[5] Penicilamina, trientina ou zinco podem ser usados. A dose de penicilamina ou trientina deve ser reduzida para a dose mínima necessária, que geralmente é de 25% a 50% da dose pré-gestacional. Não é necessária uma redução da dose de zinco.[5] A mudança da terapia quelante para zinco deve depender do estado clínico da paciente, e uma abordagem multidisciplinar deve ser considerada.

A penicilamina e a trientina têm sido associadas a malformações congênitas e são categorizadas como teratógenos.[56][57]​ Um estudo de coorte relatou uma taxa de malformações congênitas de 3% em mulheres tratadas com quelantes durante a gravidez.[57] Uma pequena série de casos também relatou malformações congênitas em crianças nascidas de mulheres que tomaram zinco durante a gravidez.[58] No entanto, devido à raridade da doença de Wilson, é difícil determinar se existe uma verdadeira relação causal entre as malformações congênitas e a terapia quelante ou se as malformações congênitas estão ocorrendo na mesma frequência que na população geral.[57]

A amamentação pode ser potencialmente prejudicial ao lactente devido à potencial falta de cobre no leite materno e quantidade inadequada para o desenvolvimento do neonato. A penicilamina também pode ser excretada no leite materno. Assim, o papel da amamentação deve ser discutido com os médicos individualmente.[59][60]

Opções primárias

acetato de zinco: crianças <10 anos de idade: 25 mg por via oral duas a três vezes ao dia; crianças ≥10 anos de idade e adultos: 25-50 mg por via oral três vezes ao dia

Opções secundárias

hidrocloridrato de trientina: crianças <13 anos de idade: 20 mg/kg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas, máximo de 1500 mg/dia; crianças ≥13 anos de idade e adultos: 750-1250 mg/dia por via oral administrados em 2-4 doses fracionadas, máximo de 2000 mg/dia

Mais

ou

penicilamina: crianças: 20 mg/kg/dia por via oral administrados em 2-4 doses fracionadas, máximo de 1000 mg/dia; adultos: 750-1500 mg/dia por via oral administrados em 3-4 doses fracionadas

Mais

associado a – restrição alimentar de cobre

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CONTÍNUA
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sintomático (doença neurológica ou doença hepática sem insuficiência hepática)
associado a – 

restrição alimentar de cobre

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

A maioria dos pacientes deve ser aconselhada sobre alimentos com altas concentrações de cobre: eles incluem nozes, chocolate, a maioria dos mariscos, produtos à base de soja, vísceras e cogumelos. Suplementos e abastecimento de água devem ser analisados em relação aos altos níveis de cobre. A dieta tem o impacto mais importante na fase inicial do tratamento, e uma dieta com baixo teor de cobre é recomendada para o primeiro ano de tratamento.[5]​ Existem poucos estudos que dão suporte a uma dieta prolongada com restrição de cobre. O encaminhamento para um nutricionista pode ser considerado. A restrição alimentar de cobre isolada não é suficiente para tratar a doença de Wilson.

assintomático

1ª linha – zinco ou terapia de quelação oral

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assintomático
1ª linha – 

zinco ou terapia de quelação oral

Pacientes assintomáticos necessitam de tratamento com foco na manutenção do equilíbrio do cobre para evitar danos aos órgãos causados pela inflamação causada pela lesão do cobre. Penicilamina, trientina ou zinco podem ser usados como tratamento.[5] O tratamento deve ser iniciado em crianças assintomáticas aos 2-3 anos de idade.[25] O zinco pode ser usado em crianças assintomáticas identificadas por meio de rastreamento familiar, devido ao seu perfil de segurança favorável.[25] Não está claro se o zinco deve ser usado para crianças muito pequenas sem danos nos órgãos, devido a preocupações com o deficit de estatura e do desenvolvimento.

Opções primárias

acetato de zinco: crianças <10 anos de idade: 25 mg por via oral duas a três vezes ao dia; crianças ≥10 anos de idade e adultos: 25-50 mg por via oral três vezes ao dia

ou

hidrocloridrato de trientina: crianças <13 anos de idade: 20 mg/kg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas, máximo de 1500 mg/dia; crianças ≥13 anos de idade e adultos: 750-1250 mg/dia por via oral administrados em 2-4 doses fracionadas, máximo de 2000 mg/dia

Mais

ou

penicilamina: crianças: 20 mg/kg/dia por via oral administrados em 2-4 doses fracionadas, máximo de 1000 mg/dia; adultos: 750-1500 mg/dia por via oral administrados em 3-4 doses fracionadas

Mais

associado a – restrição alimentar de cobre

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assintomático
associado a – 

restrição alimentar de cobre

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

A maioria dos pacientes deve ser aconselhada sobre alimentos com altas concentrações de cobre: eles incluem nozes, chocolate, a maioria dos mariscos, produtos à base de soja, vísceras e cogumelos. Suplementos e abastecimento de água devem ser analisados em relação aos altos níveis de cobre. A dieta tem o impacto mais importante na fase inicial do tratamento, e uma dieta com baixo teor de cobre é recomendada para o primeiro ano de tratamento.[5] Existem poucos estudos que dão suporte a uma dieta prolongada com restrição de cobre. O encaminhamento para um nutricionista pode ser considerado. A restrição alimentar de cobre isolada não é suficiente para tratar a doença de Wilson.

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