Etiologia
A doença de Wilson é uma doença genética autossômica recessiva causada por mutações no gene ATP7B. Mais de 700 mutações causadoras foram descobertas, de modo que, na maioria dos países, a maioria dos pacientes são heterozigotos compostos.[1][2][4][11] O produto gênico do ATP7B está envolvido no transporte e na excreção do excesso de cobre na bile e na eliminação subsequente pelas fezes. O gene ATP7B está localizado no braço curto do cromossomo 13.[4]
Fisiopatologia
O cobre é um metal essencial que serve como cofator para enzimas envolvidas em múltiplos processos celulares. É absorvido através dos enterócitos do duodeno e do intestino delgado proximal. Em seguida, o cobre é transportado via albumina através do sistema porta hepático e removido da circulação pelo fígado. O fígado utiliza o cobre para certos processos metabólicos e incorpora o cobre na ceruloplasmina, proteína de transporte de cobre no sangue. O consumo alimentar de cobre geralmente excede a demanda metabólica.[12] O excesso de cobre é secretado na bile. A maior parte do cobre é removida do corpo pelas fezes, com uma pequena quantidade removida pelos rins.
A ATP7B carrega o cobre na apoceruloplasmina para criar ceruloplasmina e transporta o excesso de cobre para a bile.[13] A perda da função da ATP7B causa a falta de incorporação de cobre na ceruloplasmina, e o cobre não pode ser transportado para a bile e excretado nas fezes. A apoceruloplasmina tem uma meia-vida mais curta que a ceruloplasmina, causando baixos níveis de ceruloplasmina observados em pacientes com doença de Wilson.[14] Em última análise, o acúmulo de cobre excede a capacidade de armazenamento do fígado e o cobre é liberado no sangue. Este cobre não está ligado à ceruloplasmina, então se acumula mais facilmente nos tecidos, particularmente no cérebro, rins e córnea.[4] Altos níveis de cobre livre provavelmente causam toxicidade por danos oxidativos, que podem afetar as mitocôndrias, peroxissomos, microtúbulos, DNA e membranas plasmáticas.[15] O resultado é uma lesão celular, inflamação e morte celular.
A inflamação do fígado e a lesão celular resultam em hepatite. Com a exposição contínua a altos níveis de cobre, pode ocorrer fibrose e, eventualmente, cirrose. Clinicamente, isso evolui para doença hepática em estágio terminal e insuficiência hepática se o paciente não for tratado.
Os gânglios da base e as áreas do cérebro que coordenam os movimentos são especialmente sensíveis ao acúmulo de cobre. Ocasionalmente, a substância branca também é afetada.[16] A toxicidade do cobre resulta em inflamação, lesão neuronal e morte neuronal. As áreas inflamatórias são observadas como um sinal aumentado na RNM cranioencefálica. Posteriormente, a RNM pode mostrar uma perda de volume.[16]
É difícil determinar uma ligação clara entre a mutação genética e o fenótipo clínico para pacientes com doença de Wilson. Os pacientes podem apresentar doença hepática, doença neurológica ou doença psiquiátrica, com sobreposição potencial e tempo de apresentação variável.[17]
Classificação
Classificação fenotípica da doença de Wilson[6]
Manifestações hepáticas
H1: doença de Wilson hepática aguda: icterícia aguda em uma pessoa aparentemente saudável, devido a uma doença semelhante à hepatite ou à doença hemolítica com teste de Coombs negativo, ou uma combinação de ambas. Pode evoluir para insuficiência hepática necessitando de transplante de fígado de emergência.
H2: doença de Wilson hepática crônica: qualquer tipo de doença hepática crônica, com ou sem sintomas. Pode causar ou apresentar-se como cirrose descompensada. O diagnóstico é baseado em evidências bioquímicas e/ou radiológicas padrão ou de biópsia.
A classificação da apresentação hepática necessita da exclusão de sintomas neurológicos por um exame neurológico clínico detalhado no momento do diagnóstico.
Manifestações neurológicas
Pacientes nos quais sintomas neurológicos e/ou psiquiátricos estão presentes no momento do diagnóstico.
N1: associado a doença hepática sintomática. Geralmente os pacientes apresentam cirrose no momento do diagnóstico da doença de Wilson neurológica. A doença hepática crônica pode anteceder a ocorrência de sintomas neurológicos em muitos anos ou ser diagnosticada durante a investigação diagnóstica de um paciente neurologicamente assintomático.
N2: não associado a doença hepática sintomática. A documentação da ausência de doença hepática acentuada necessita de uma biópsia hepática.
NX: presença/ausência de doença hepática não investigada.
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