Abordagem
O tratamento para linfoma não Hodgkin (LNH) varia dependendo do subtipo histológico e do estádio. A gravidade dos sintomas informa as decisões sobre quando iniciar a terapia.
Ferramentas de prognóstico podem ser usadas para estratificação de risco para ajudar a orientar decisões de tratamento para certos subtipos.
A inclusão em um ensaio clínico deve ser considerada para todos os pacientes, sempre que possível, particularmente aqueles com linfomas agressivos e aqueles com doença recidivante ou refratária.
Linfoma de células B agressivo: linfoma difuso de grandes células B (LDGCB)
O tratamento inicial depende do estádio e da estratificação de risco (por exemplo, usando o Índice Prognóstico Internacional [IPI] ou o IPI modificado por estádio [smIPI]). Consulte Critérios.
Estádios I-II (excluindo estádio II com doença mesentérica extensa), não volumoso (<7.5 cm) e doença de baixo risco (ou seja, smIPI 0-1)
O tratamento recomendado é de 3 ciclos de R-CHOP-21 (rituximabe associado a ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona administrados no dia 1 de um ciclo de 21 dias), seguidos por novo estadiamento interino por tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET-CT).[48]
Dependendo da resposta, são indicados ciclos adicionais de R-CHOP-21 (até um total de 4 a 6 ciclos) com ou sem radioterapia de sítio envolvido, ou radioterapia de sítio envolvido isolada, ou uma biópsia repetida (para orientar o tratamento posterior).[48] Para mulheres jovens nas quais a radiação na mama apresenta risco potencial de câncer de mama, o R-CHOP-21 isolado pode ser preferível.[88]
Estádios I-II (excluindo estádio II com doença mesentérica extensa), volumoso (≥7.5 cm) e doença de baixo risco (ou seja, smIPI 0-1)
O tratamento recomendado é de 3 a 4 ciclos de R-CHOP-21, seguido por reestadiamento interino com PET-CT.[48] Dependendo da resposta, são indicados ciclos adicionais de R-CHOP-21 (até um total de 6 ciclos) com ou sem radioterapia de sítio envolvido, ou biópsia repetida (para orientar o tratamento posterior).[48]
Estádios I-II (excluindo estádio II com doença mesentérica extensa), não volumoso ou volumoso e doença de alto risco (ou seja, smIPI >1)
O tratamento recomendado é R-CHOP-21 ou Pola-R-CHP (polatuzumabe vedotina associado a rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisolona) por 2 a 4 ciclos, seguido por reestadiamento interino com PET-CT ou TC.[48] Dependendo da resposta, são indicados ciclos adicionais do esquema inicial (até um total de 6 ciclos) ou repetição da biópsia (para orientar o tratamento posterior).[48]
Estádio II com doença mesentérica extensa, ou estádios III-IV
O tratamento recomendado é R-CHOP-21 ou Pola-R-CHP (IPI ≥2) por 2 a 4 ciclos, seguido por reestadiamento interino com PET-CT ou TC.[48] Dependendo da resposta, são indicados ciclos adicionais do esquema inicial (até um total de 6 ciclos) ou repetição da biópsia (para orientar o tratamento posterior).[48]
Outros esquemas de tratamento recomendados incluem rituximabe associado a etoposídeo, prednisolona, vincristina, ciclofosfamida e doxorrubicina (R-EPOCH) com dose ajustada. O R-EPOCH com dose ajustada deve ser considerado para pacientes com prognóstico desfavorável (por exemplo, aqueles com translocações em MYC e rearranjos em BCL2 e/ou BCL6 [ou seja, "double-hit" ou "triple-hit"]) ou aqueles com infecção por HIV.[48][89][90]
Esquemas terapêuticos alternativos de primeira linha são recomendados para determinados pacientes (por exemplo, aqueles com função ventricular esquerda deficiente; aqueles que são muito frágeis; aqueles com idade >80 anos com comorbidades).[48][51]
LDGCB: profilaxia do sistema nervoso central (SNC)
A recidiva do SNC ocorre em aproximadamente 5% dos pacientes com LDGCB após o tratamento inicial e está associada a um prognóstico desfavorável.[91]
O uso da profilaxia do SNC é controverso e não é recomendado rotineiramente. A profilaxia do SNC pode ser considerada para pacientes com doença de alto risco, incluindo aqueles com o seguinte:[48][87][92][93]
Escore de alto risco no Índice Prognóstico Internacional do SNC (ou seja, IPI-SNC de 4-6)
Envolvimento dos rins ou da glândula adrenal
Linfoma testicular
LDGCB cutâneo primário, do tipo perna
LDGCB em estágio IE da mama
A abordagem ideal para a profilaxia do SNC não é clara. Geralmente, altas doses de metotrexato sistêmico e/ou metotrexato intratecal e/ou citarabina intratecal são administradas durante ou após o tratamento.[48][93] Em pacientes com LDGCB que recebem profilaxia do SNC, as taxas de recidiva do SNC são semelhantes, independentemente da via de administração (intratecal vs intravenosa) e do momento (durante vs após o tratamento).[94][95]
LDGCB refratário ou recidivado
Aproximadamente 40% dos pacientes com LDGCB terão doença refratária ou recidiva, a maioria dos quais acabará por morrer em decorrência de seu linfoma.[96][97] A recidiva deve ser confirmada por biópsia antes de prosseguir com o tratamento.
O tratamento para LDGCB refratário ou recidivante pode ser orientado pela resposta ao tratamento inicial, tempo até a recidiva (ou seja, precoce vs tardia) e intenção de prosseguir para transplante autólogo de células-tronco (TACT).
LDGCB refratário ou recidivante: doença refratária primária ou recidiva precoce (<12 meses)
A terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) é recomendada para pacientes com doença refratária primária ou recidiva precoce.[48] As opções incluem:
Axicabtagene ciloleucel
Lisocabtagene maraleucel
Os pacientes devem receber terapia-ponte (por exemplo, com quimioterapia) conforme indicação clínica, enquanto aguardam a administração da terapia com células T CAR.[48]
Os pacientes devem ser cuidadosamente avaliados quanto à adequação à terapia com células T CAR. As toxicidades incluem síndrome de liberação de citocinas, neurotoxicidade e citopenias prolongadas, que podem limitar a viabilidade do uso para pacientes mais jovens ou mais velhos em boa forma. Nos EUA, a terapia com células T CAR só está disponível por meio de um programa de Estratégias de Avaliação e Mitigação de Riscos (REMS).
Pacientes não elegíveis para terapia com células T CAR podem ser considerados para um ensaio clínico ou quimioterapia de resgate.[48] Os esquemas de quimioterapia de resgate incluem:
Dexametasona e citarabina (DHA) e um agente de platina (cisplatina, carboplatina ou oxaliplatina) ± rituximabe
Gencitabina associada a dexametasona e um agente de platina (cisplatina ou carboplatina) ± rituximabe
Ifosfamida associada a carboplatina e etoposídeo (ICE) ± rituximabe
LDGCB recidivado: recidiva tardia (>12 meses) e intenção de prosseguir para TACT
Esquemas de quimioterapia de resgate são recomendados para pacientes com recidiva tardia, que são elegíveis para consolidação intensiva e com previsão de TACT.[48]
Se uma resposta completa ou parcial for alcançada após a quimioterapia de resgate, a terapia de consolidação com TACT (com ou sem radioterapia de sítio envolvido) é recomendada, se adequada (por exemplo, com base na idade, aptidão geral, comorbidades).[48]
A terapia com células T CAR (por exemplo, axicabtagene ciloleucel; tisagenlecleucel; lisocabtagene maraleucel) é uma opção se uma resposta parcial for alcançada após quimioterapia de resgate.[48]
LDGCB recidivado: recidiva tardia (>12 meses) e sem intenção de prosseguir para TACT
Terapia com células T CAR, terapia com anticorpos monoclonais e esquemas de quimioterapia de segunda linha podem ser considerados para pacientes com recidiva tardia sem previsão de TACT.
As opções incluem:[48][98][99][100][101]
Lisocabtagene maraleucel
Polatuzumabe vedotina ± bendamustina ± rituximabe
Tafasitamabe associado a lenalidomida
Quimioterapia de segunda linha
CEOP (ciclofosfamida, etoposídeo, vincristina, prednisolona) ± rituximabe
EPOCH com dose ajustada (etoposídeo, prednisolona, vincristina, ciclofosfamida e doxorrubicina) ± rituximabe
GemOx (gencitabina associada a oxaliplatina) ± rituximabe
Gencitabina associada a dexametasona e um agente de platina (cisplatina ou carboplatina) ± rituximabe, se não for usado como primeira linha
LDGCB refratário ou recidivado: tratamento após ≥2 linhas de terapia sistêmica
As opções de tratamento subsequente incluem:[48][102][103][104][105]
Terapia com células T CAR (axicabtagene ciloleucel; tisagenlecleucel; lisocabtagene maraleucel) se não tiver sido usada anteriormente
Terapia com anticorpos biespecíficos (epcoritamabe, glofitamabe)
Loncastuximabe tesirine
Selinexor (incluindo pacientes com progressão da doença após transplante ou terapia com células T CAR)
Linfoma agressivo de células B: linfoma primário difuso de grandes células B do mediastino (PMBCL)
As opções de tratamento de primeira linha para LPMGC incluem:[48]
R-EPOCH com dose ajustada (para 6 ciclos)
R-CHOP-21 (por 6 ciclos) ± radioterapia de sítio envolvido para o mediastino
R-CHOP-14 (por 4-6 ciclos)
R-EPOCH é o esquema preferencial em pacientes saudáveis (que podem tolerar quimioterapia mais intensiva) e em pacientes mais jovens (pois evita a necessidade de radioterapia, que está associada a complicações em longo prazo).[106]
Os pacientes tratados com 4 ciclos de R-CHOP-14 (administrados em um ciclo de 14 dias) que alcançam uma resposta completa recebem terapia de consolidação com ICE (ifosfamida, carboplatina e etoposídeo) com ou sem rituximabe.[48][107]
Os pacientes que obtiveram apenas uma resposta parcial com o tratamento inicial ou que apresentaram doença progressiva, recidivante ou refratária (confirmada por biópsia) podem ser considerados para tratamento de segunda linha, que inclui:[48]
Pembrolizumabe
Nivolumabe com ou sem brentuximabe vedotina
Opções de tratamento para LDGCB recidivante ou refratário também podem ser consideradas nesses pacientes.
Linfoma de células B agressivo: linfoma primário do SNC (LPSNC)
O LPSNC é uma forma agressiva de LNH que surge e fica confinado no cérebro, nas leptomeninges, na medula espinhal, na retina, no humor vítreo e, ocasionalmente, no nervo óptico. Embora a maioria dos tumores LPSNC estejam em estádio clínico IE (1 sítio extranodal) e a disseminação sistêmica seja incomum, a taxa de resposta à quimioterapia é muito menor do que em outros linfomas de células B de alto grau que estão em estádio IE.
Se o paciente for HIV-positivo, a terapia antirretroviral (TAR) deve ser administrada concomitantemente com a terapia sistêmica.[53]
O tratamento ideal para LPSNC envolve duas fases: indução e consolidação.
LPSNC: terapia de indução
Todos os pacientes clinicamente aptos devem ser tratados com terapia de indução baseada em altas doses de metotrexato.[53]
Os esquemas de terapia de indução incluem:[53][108]
Alta dose de metotrexato associado ao rituximabe (com ou sem temozolomida)
Alta dose de metotrexato associado a vincristina, procarbazina e rituximabe (R-MPV)
Alta dose de metotrexato associado a citarabina, tiotepa e rituximabe
A radioterapia de cérebro total (RCT) pode ser usada como parte da terapia de indução (dependendo do esquema e da dose de metotrexato) ou usada para tratamento paliativo de pacientes idosos e clinicamente inaptos que não são candidatos à terapia sistêmica.[53] Embora o LPSNC seja sensível à RCT, a resposta geralmente é de curta duração e pode ocorrer neurotoxicidade (particularmente em pacientes mais velhos).[108]
LPSNC: terapia de consolidação
Os pacientes que obtiverem uma resposta completa à terapia de indução podem ser considerados para terapia de consolidação. As opções incluem:[108][109][110][111]
Quimioterapia de alta dose (por exemplo, tiotepa associado a citarabina e carmustina; ou tiotepa associado a bussulfano e ciclofosfamida) com resgate de células-tronco autólogas
Alta dose de citarabina com ou sem etoposídeo
A RCT de baixa dosagem pode ser considerada para consolidação se a terapia de consolidação sistêmica não for uma opção.[112]
Linfoma de células B agressivo: linfoma de efusão primária (LEP)/linfoma de cavidades corporais
O tratamento inclui EPOCH ou CHOP.[48]
O rituximabe não é indicado porque a maioria dos casos de LEP são CD20-negativos.
O LEP ocorre mais comumente em pacientes imunocomprometidos (por exemplo, aqueles com infecção por HIV). A TAR é importante (juntamente com a quimioterapia) no tratamento de pacientes HIV-positivos com LEP. Para obter mais informações sobre a TAR, consulte Infecção por HIV.
Linfoma de células B agressivo: linfoma de Burkitt
O linfoma de Burkitt é um LNH altamente agressivo que requer tratamento com esquemas de quimioterapia intensivos e com múltiplos agentes.
O tratamento é baseado na idade e na estratificação de risco (ou seja, baixo risco ou alto risco).[48] Os pacientes com lactato desidrogenase (LDH) sérica normal ou doença em estádio I e lesão abdominal completamente removida, ou massa extra-abdominal única <10 cm, são considerados de baixo risco.[48] Todos os outros pacientes são considerados de alto risco.
O tratamento inicial para pacientes com idade <60 anos com doença de baixo risco inclui:[48]
R-CODOX-M (rituximabe associado a ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e metotrexato)
R-EPOCH
R-Hyper-CVAD (rituximabe associado a ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina e dexametasona, alternando com metotrexato e citarabina)
O tratamento inicial para pacientes com idade <60 anos com doença de alto risco inclui:[48]
R-CODOX-M alternando com R-IVAC (rituximabe associado a ifosfamida, etoposídeo e citarabina)
R-hyper-CVAD
R-EPOCH (para aqueles que não toleram esquemas agressivos)
O tratamento inicial para pacientes com idade ≥60 anos com doença de baixo ou alto risco é R-EPOCH.[48]
Um ensaio clínico (se disponível) ou radioterapia de sítio envolvido paliativa são recomendados para pacientes que não alcançam uma resposta completa após o tratamento inicial.[48]
Linfoma de Burkitt: profilaxia do SNC
O linfoma de Burkitt tem propensão a se disseminar para o SNC. A profilaxia do SNC (com altas doses de metotrexato sistêmico e metotrexato e/ou citarabina intratecal) é normalmente incluída em esquemas de quimioterapia para linfoma de Burkitt.
Linfoma de Burkitt recidivado
O tratamento ideal para a recidiva do linfoma de Burkitt não está claro.
Se a recidiva ocorrer >6-18 meses após o tratamento inicial, os seguintes esquemas podem ser considerados para tratamento de segunda linha (se não tiverem sido usados anteriormente):[48]
R-EPOCH
R-ICE (rituximabe, ifosfamida, carboplatina e etoposídeo)
R-IVAC
A terapia de consolidação com TACT (com ou sem radioterapia de sítio envolvido) deve ser considerada após o tratamento de segunda linha, dependendo da resposta.[48] O transplante alogênico de células-tronco (com ou sem radioterapia de sítio envolvido) pode ser considerado para terapia de consolidação em pacientes selecionados (se um doador estiver disponível).
Pacientes com recidiva ocorrendo <6 meses após a terapia inicial, ou que não respondem ao tratamento de segunda linha, devem ser considerados para um ensaio clínico ou cuidados de suporte/paliativos.[48]
Linfoma de células B agressivo: linfoma de células do manto (LCM)
O tratamento para o LCM deve ser individualizado com base no estádio da doença, nas características da doença (por exemplo, estado de mutação em TP53), nos sintomas e nos fatores do paciente (por exemplo, idade, capacidade funcional, comorbidades, desejo/elegibilidade para terapia agressiva).
Uma pequena proporção de pacientes com LCM (10% a 15%) apresenta doença indolente e pode ser observada se for assintomática, mas a maioria tem doença avançada de rápida progressão e precisa de tratamento no momento do diagnóstico.[48][96]
A inclusão em um ensaio clínico deve ser considerada, principalmente para pacientes com doença avançada e aqueles com mutação em TP53.
LCM localizado (estádio I ou estádio II [não volumoso])
A terapia de indução menos agressiva (com ou sem radioterapia de sítio envolvido) é recomendada para pacientes com doença localizada.[48] As opções incluem:[48]
bendamustina associada a rituximabe
VR-CAP (bortezomibe, rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisolona)
R-CHOP
Lenalidomida associada a rituximabe
Acalabrutinibe associado a rituximabe
A radioterapia de sítio envolvido isolada também é uma opção para pacientes com doença em estádio I ou estádio II contíguo (não volumoso).[48]
Pacientes selecionados (por exemplo, aqueles com boa capacidade funcional) com doença assintomática não contígua em estádio II (não volumosa) podem ser observados.[48]
LCM avançado (estádio II [volumoso, não contíguo]; estádio III-IV): adequado para terapia de indução agressiva e transplante de células-tronco
A terapia de indução agressiva é recomendada para pacientes com doença avançada.[48] As opções incluem:[48]
Esquema LyMA: R-DHA (rituximabe, dexametasona e citarabina) associado a um agente de platina (carboplatina, cisplatina ou oxaliplatina) seguido de R-CHOP (rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona)
Esquema NORDIC: imunoquimioterapia de indução de dose intensificada com rituximabe associado a ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, prednisolona (conhecida como maxi-CHOP) alternando com rituximabe associado à alta dose de citarabina
Rituximabe associado a bendamustina seguido por rituximabe associado à alta dose de citarabina
Esquema TRIANGLE: R-CHOP associado a um inibidor covalente da tirosina quinase de Bruton (BTK) (ibrutinibe, acalabrutinibe ou zanubrutinibe) alternando com R-DHA associado a um agente de platina (carboplatina, cisplatina ou oxaliplatina)
R-hyper-CVAD
Esquema RBAC500 (rituximabe, bendamustina, associado à citarabina)
A terapia de manutenção com um inibidor covalente de BTK (ibrutinibe, acalabrutinibe ou zanubrutinibe) associado a rituximabe é recomendada se os pacientes atingirem uma resposta completa após terapia de indução agressiva.[48]
A terapia de consolidação com TACT (seguida por terapia de manutenção com um inibidor covalente de BTK associado a rituximabe) também é uma opção se os pacientes atingirem uma resposta completa após terapia de indução agressiva.[48] Estão em andamento ensaios clínicos para avaliar quais pacientes com LCM têm maior probabilidade de se beneficiar do TACT.
LCM avançado (estádio II [volumoso, não contíguo]; estádio III-IV): não adequado para terapia de indução agressiva e transplante de células-tronco
A terapia de indução menos agressiva é recomendada para pacientes com doença avançada que não são elegíveis para terapia de indução agressiva.[48] As opções incluem:[48]
bendamustina associada a rituximabe
bortezomibe, rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisolona (VR-CAP)
R-CHOP
Lenalidomida associada a rituximabe
Acalabrutinibe associado a rituximabe
A terapia de manutenção com rituximabe é recomendada para pacientes em remissão e que não são candidatos ao TACT, após indução menos agressiva.[48]
LCM com mutação em TP53
Os pacientes com LCM com mutação em TP53 tratados com terapia convencional (incluindo transplante) apresentam um prognóstico desfavorável. O TACT consolidativo não é recomendado para esses pacientes. Recomenda-se fortemente a inclusão em um ensaio clínico.[48]
As seguintes opções podem ser consideradas (seguidas por terapia de manutenção):[48]
Zanubrutinibe associado a obinutuzumabe e venetoclax
Esquema TRIANGLE: R-CHOP associado a um inibidor covalente de BTK (ibrutinibe, acalabrutinibe ou zanubrutinibe) alternando com R-DHA associado a um agente de platina (carboplatina, cisplatina ou oxaliplatina) seguido por terapia de manutenção com um inibidor covalente de BTK associado a rituximabe
Terapia de indução menos agressiva se não for elegível para terapia de indução agressiva
LCM refratário ou recidivado
Embora o LCM inicialmente apresente resposta clínica à quimioterapia, a doença inevitavelmente apresenta recidiva.[113][114][115][116]
Os tratamentos de segunda linha de escolha incluem:[48][117][118][119]
Inibidores covalentes de BTK (acalabrutinibe; zanubrutinibe)
Lenalidomida associada a rituximabe
Para os pacientes com doença recidivante ou refratária após duas ou mais linhas de terapia sistêmica (incluindo um inibidor covalente de BTK), as opções incluem:[48][120][121]
Terapia com células T CAR (brexucabtagene autoleucel, lisocabtagene maraleucel)
Pirtobrutinibe (um inibidor de BTK não covalente [reversível])
Linfoma de células B de alto grau, sem outra especificação (SOE); linfoma "double-hit"; linfoma "triple-hit"
Os linfoma de células B de alto grau SOE parecem blastoides ou são intermediários entre LDGCB e linfoma de Burkitt, mas não apresentam rearranjo de MYC e BCL2 e/ou BCL6.
Os linfomas de células B de alto grau com rearranjos de MYC e BCL2 ou BCL6 são conhecidos como linfomas "double-hit"; se houver rearranjo nos três, eles são chamados de linfomas "triple-hit".
A abordagem de tratamento ideal para pacientes com linfoma de células B de alto grau (SOE, double-hit ou triple-hit) não foi estabelecida. Recomenda-se a inclusão em um ensaio clínico.[48]
Recomenda-se um esquema de quimioterapia baseado em rituximabe (por exemplo, EPOCH com dose R ajustada).[48][122] R-CHOP-21 é uma opção para pacientes de baixo risco e para aqueles que são idosos ou menos aptos.
Linfomas de células B de alto grau: profilaxia do SNC
Os pacientes apresentam alto risco de envolvimento do SNC. A profilaxia do SNC pode ser considerada em pacientes selecionados com cuidadoso equilíbrio entre risco e benefício. No entanto, não existem dados robustos para dar suporte a profilaxia de rotina do SNC, mesmo entre pacientes de alto risco, e não está claro se alguma terapia profilática reduz efetivamente os riscos de recidiva do SNC. O método ideal de profilaxia do SNC não está claro.
A profilaxia do SNC pode incluir altas doses de metotrexato sistêmico e/ou metotrexato intratecal e/ou citarabina, administrados durante ou após o tratamento.
Linfoma de células T agressivo: linfoma de células T associado a enteropatia [LTAE]/linfoma intestinal de células T; linfoma de células T periférico, sem outra especificação (LCTP SOE); linfoma anaplásico de grandes células sistêmico (LAGC sistêmico); linfoma de células T angioimunoblástico (LCTA)
O tratamento para linfomas de células T periféricos (incluindo LTAE, LCTP SOE, LAGC sistêmico, LCTA) é baseado na histologia (expressão de CD30), estádio e fatores do paciente (por exemplo, idade, aptidão física, comorbidades).[123] Muitos pacientes não são elegíveis para a quimioterapia devido à capacidade funcional desfavorável.[124]
Deve-se considerar a inclusão em um ensaio clínico.[49]
Os tratamentos de primeira linha de escolha incluem:[49]
Brentuximabe vedotina (um conjugado anticorpo-medicamento anti-CD30) associado a CHP (ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisolona), se a histologia CD30+ for confirmada
CHOEP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, etoposídeo, prednisolona)
CHOP
EPOCH com dose ajustada
A radioterapia de sítio envolvido pode ser combinada com esquemas de tratamento de primeira linha em certos pacientes (por exemplo, aqueles com doença localizada [estádio I-II]).[49]
Linfoma de células T periférico: terapia de consolidação
Os pacientes elegíveis em remissão completa após terapia inicial podem ser considerados para terapia de consolidação com TACT.[49][125] Entretanto, os benefícios do TACT no linfoma de células T periférico não são claros e podem ser limitados a certos subtipos.[126][127][128][129]
Linfoma de células T periférico recidivado ou refratário
Os tratamentos de segunda linha e linhas subsequentes recomendados para pacientes com doença recidivante ou refratária incluem:[49]
Belinostat
Brentuximabe vedotina (se não usado anteriormente e histologia CD30+ confirmada)
Duvelisibe
Pralatrexate
Romidepsina
Linfoma de células T agressivo: linfoma de células T periférico subcutâneo do tipo paniculite (SPTCL)
O manejo ideal do SPTCL não está claro devido à falta de evidências. O tratamento pode ser orientado pela presença de linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH) e pela carga tumoral.[49]
Os seguintes esquemas podem ser considerados para tratamento de primeira linha de pacientes com LHH, doença sistêmica ou alta carga tumoral:[49]
Ciclosporina com ou sem prednisolona
Pralatrexate com ou sem prednisolona
Romidepsina com ou sem prednisolona
CHOEP
EPOCH com dose ajustada
ESHA (etoposídeo, metilprednisolona e citarabina) associado a um agente de platina (cisplatina ou oxaliplatina)
ICE
As seguintes opções podem ser consideradas para tratamento de primeira linha de pacientes sem LHH que tenham baixa carga tumoral (doença subcutânea localizada ou limitada):[49]
Ciclosporina com ou sem prednisolona
Metotrexato com ou sem prednisolona
Bexaroteno com ou sem prednisolona
Terapia local (radioterapia de sítio envolvido ou corticoide intralesional)
Linfoma de células B indolente: linfoma folicular clássico (LFc)
O tratamento para o LFc é baseado no estádio, nas indicações de tratamento (incluindo sintomas; função de órgãos-alvo ameaçada; citopenia clinicamente significativa/progressiva secundária ao linfoma; doenças volumosas clinicamente significativas; progressão constante/rápida) e nos fatores do paciente (por exemplo, idade, aptidão física, comorbidades).[48]
Ferramentas de prognóstico (por exemplo, o Índice Prognóstico Internacional para Linfoma Folicular [FLIPI]) podem ajudar a orientar o tratamento. Consulte Critérios.
Doença localizada (estádio I ou II)
A terapia inicial inclui radioterapia de sítio envolvido e/ou rituximabe (com ou sem quimioterapia).[48][130]
A observação pode ser considerada para alguns pacientes (por exemplo, aqueles com doença em estádio II não contígua nos quais a toxicidade do tratamento supera o benefício).
Doença em estádio avançado (estádio III ou IV): sem indicação de tratamento
A observação é recomendada.[48]
Doença em estádio avançado (estádio III ou IV): com indicação de tratamento
Os esquemas de tratamento de primeira linha preferenciais para aqueles com alta carga tumoral incluem: CHOP associado a obinutuzumabe ou rituximabe; bendamustina associada a rituximabe ou obinutuzumabe; CVP (ciclofosfamida, vincristina e prednisolona) associado a obinutuzumabe ou rituximabe; ou lenalidomida associada a rituximabe.[48][131][132][133][134]
O tratamento de primeira linha preferencial para pacientes com baixa carga tumoral é o rituximabe isolado.[48]
Em pacientes idosos e/ou com comorbidades significativas, o rituximabe isolado pode ser uma boa escolha paliativa.[48] Clorambucila (com ou sem rituximabe) ou ciclofosfamida (com ou sem rituximabe) também podem ser consideradas para esses pacientes.
Terapia de consolidação e manutenção para o LFc
A consolidação com rituximabe pode ser considerada para pacientes que respondem ao tratamento inicial com rituximabe isolado.[48]
A terapia de manutenção com rituximabe ou obinutuzumabe pode ser considerada para pacientes que respondem à quimioimunoterapia (dependendo do esquema inicial usado e da resposta alcançada).[48]
LFc recidivante, progressivo ou refratário
Os pacientes com doença recidivante ou progressiva, sem indicação de tratamento, podem ser observados.[48]
Pacientes com doença recidivante, progressiva ou refratária, que tenham indicações para tratamento, podem ser considerados para tratamentos de segunda linha. As opções incluem (se não foram usadas anteriormente):[48]
CHOP associado a obinutuzumabe ou rituximabe
CVP associado a obinutuzumabe ou rituximabe
Bendamustina associada a rituximabe ou obinutuzumabe
Lenalidomida com ou sem rituximabe
Lenalidomida associada a obinutuzumabe
Obinutuzumabe isolado
Rituximabe isolado
Em pacientes previamente expostos à quimioterapia e à terapia com anticorpos monoclonais, a lenalidomida associada à terapia com anticorpos monoclonais seria a terapia de segunda linha padrão.
O rituximabe isolado pode ser uma boa escolha paliativa para pacientes idosos e/ou aqueles com comorbidades significativas.[48] Tazemetostate, ou ciclofosfamida com ou sem rituximabe, também podem ser considerados para esses pacientes.
A terapia de manutenção com rituximabe ou obinutuzumabe, ou a terapia de consolidação com TACT, podem ser consideradas para aqueles que respondem ao tratamento de segunda linha.[48]
As opções de tratamento de terceira linha e linhas subsequentes incluem:[48]
Terapia com anticorpos biespecíficos (epcoritamabe; mosunetuzumabe)
Terapia com células T CAR (axicabtagene ciloleucel; lisocabtagene maraleucel; tisagenlecleucel)
Tazemetostate
Zanubrutinibe associado a obinutuzumabe
Os tratamentos de segunda linha também podem ser considerados para uso de terceira linha, caso não tenham sido usados anteriormente.
Linfoma de células B indolente: linfoma da zona marginal (LZM); gástrico do tipo tecido linfoide associado à mucosa (MALT)
O LZM é geralmente indolente e frequentemente uma consequência da estimulação antigênica crônica de um patógeno (por exemplo, Helicobacter pylori, vírus da hepatite C).[135]
Linfoma de zona marginal (LZM)
LZM linfonodal: as opções de tratamento inicial incluem radioterapia de sítio envolvido, radioterapia de sítio envolvido associada a rituximabe (com ou sem quimioterapia) ou rituximabe (com ou sem quimioterapia).[48] Os esquemas de quimioterapia recomendados incluem bendamustina, CHOP, CVP ou lenalidomida.[48]
LZM esplênico: as opções de tratamento inicial incluem tratamento para hepatite C (se positivo para hepatite C), rituximabe, esplenectomia ou observação (por exemplo, se assintomático e/ou sem esplenomegalia).[48][136][137]
As opções de tratamento de segunda linha para LZM incluem (se não utilizadas anteriormente): bendamustina associada a obinutuzumabe (não recomendado se tratado previamente com bendamustina); bendamustina associada a rituximabe (não recomendado se tratado previamente com bendamustina); acalabrutinibe; zanubrutinibe (após, pelo menos, um esquema anterior baseado em anticorpo monoclonal anti-CD20); pirtobrutinibe (após terapia anterior com inibidor covalente de BTK); CHOP associado a rituximabe; CVP associado a rituximabe; lenalidomida associada a rituximabe.
O axicabtagene ciloleucel é uma terapia de terceira linha para pacientes com LZM.[48]
Linfoma MALT gástrico
Comumente associado à infecção por H pylori.
Linfoma MALT gástrico positivo para H pylori: o tratamento inicial é com antibióticos para erradicar a H pylori.[48]
Os pacientes que apresentam a translocação t(11;18) são frequentemente negativos para H pylori e apresentam tumores resistentes a antibióticos.[138]
Linfoma MALT gástrico resistente a antibióticos (ou seja, H pylori negativo ou t(11;18) positivo): as opções de tratamento inicial incluem radioterapia de sítio envolvido (preferencial) ou rituximabe (se a radioterapia de sítio envolvido for contraindicada).[48]
Os pacientes positivos para t(11;18) e para H pylori podem ser tratados com antibióticos (além de radioterapia de sítio envolvido ou rituximabe) para erradicar a infecção subjacente por H pylori.[48]
Consulte Linfoma MALT.
Linfomas cutâneos primários de células B
Esses linfomas de células B são relativamente raros (aproximadamente 20% de todos os linfomas primários da pele) e heterogêneos.
Os subtipos incluem linfoma cutâneo primário centrofolicular (PCFCL), linfoma cutâneo primário da zona marginal (PCMZL) e LDGCB cutâneo primário, tipo perna.
Linfoma cutâneo primário centrofolicular e linfoma da zona marginal
As opções de tratamento para PCFCL e PCMZL localizados incluem:[54]
Radioterapia de sítio envolvido local
Ressecção cirúrgica (para pequenas lesões isoladas)
Os pacientes com doença generalizada ou lesões cosmeticamente desfigurantes podem necessitar de tratamento sistêmico (por exemplo, rituximabe com ou sem CHOP [ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona]).[54]
LDGCB cutâneo primário, do tipo perna
O LDGCB cutâneo primário, tipo perna, está associado a uma evolução clínica agressiva e sobrevida desfavorável.
Os tratamentos de primeira linha recomendados para pacientes mais jovens e idosos saudáveis com LDGCB cutâneo primário, tipo perna, incluem.[48]
R-CHOP associado a radioterapia de sítio envolvido (para doença localizada)
R-CHOP com ou sem radioterapia de sítio envolvido (para doença generalizada)
Em pacientes idosos ou com comorbidades significativas, a radioterapia paliativa para lesões localizadas pode ser utilizada.[48][139]
A profilaxia do SNC pode ser considerada para pacientes com LDGCB cutâneo primário, tipo perna, devido ao aumento do risco de recidiva do SNC com este subtipo.[48]
Linfoma de células T indolente: linfoma anaplásico cutâneo primário de grande célula (LAGC-CP)
Os tratamentos para LAGC-CP localizado (lesões solitárias ou agrupadas) incluem:
Radioterapia de sítio envolvido
Excisão cirúrgica com ou sem radioterapia de sítio envolvido (para pequenas lesões locais)
Brentuximabe vedotina é o tratamento inicial preferencial para pacientes com LAGC-CP com lesões multifocais ou envolvimento de linfonodos regionais.[54]
Se os pacientes apresentarem comprometimento dos linfonodos regionais, a radioterapia de sítio envolvido pode ser combinada com brentuximabe vedotina ou usada isoladamente em pacientes selecionados.[54]
Linfoma de células T indolente: linfoma anaplásico de grandes células associado a implante mamário (BIA-ALCL)
O tratamento para doença localizada (ou seja, confinada à cápsula da cicatriz fibrosa) é a ressecção cirúrgica completa do implante mamário, cápsula e massa associada.[49] Os linfonodos suspeitos detectados durante o explante devem ser submetidos à biópsia.
A remoção do implante mamário contralateral pode ser considerada porque a doença bilateral é relatada em aproximadamente 4.6% dos casos.[49][140]
A cirurgia com nova excisão isolada (sem terapia sistêmica) pode ser possível para recidiva local da doença.[49]
A terapia sistêmica (por exemplo, brentuximabe vedotina com ou sem CHP; CHOP; CHOEP; EPOCH com dose ajustada) pode ser considerada para doença em estádio avançado.[49]
A FDA recomenda que os casos de BIA-ALCL sejam relatados a um registro nacional de doenças (por exemplo, Registro PROFILE).[141]
Terapia de suporte
Considere cuidados de suporte para todos os pacientes, em todos os estágios de tratamento, para prevenir ou controlar as complicações.
Síndrome da lise tumoral (SLT): uma emergência oncológica, particularmente entre pacientes com linfoma de Burkitt. A hidratação vigorosa (com fluidoterapia intravenosa), agentes quelantes do fosfato e agentes hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) deve ser usada para prevenir ou tratar a SLT. A SLT é caracterizada por hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e/ou LDH sérica elevada, que pode ocorrer após o tratamento para LNH (ou espontaneamente em casos raros). Consulte Complicações.
Neutropenia relacionada ao tratamento: pacientes idosos recebendo quimioterapia curativa (por exemplo, R-CHOP) devem ser considerados para receber G-CSF profilático.[142][143] Pacientes recebendo esquemas de resgate devem receber G-CSF concomitantemente com a quimioterapia.[1]
Infecção: a profilaxia antibiótica é indicada para pacientes com neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos <500 células/microlitro [<0.5 × 10⁹/L]).
Cistite hemorrágica: mesna deve ser usada para tratar cistite hemorrágica em pacientes recebendo alta dose de ciclofosfamida ou ifosfamida. A mesna não é necessária para os esquemas contendo ciclofosfamida menos intensivos (por exemplo, CHOP, CHOEP).
Toxicidade relacionada ao metotrexato: a profilaxia com ácido folínico pode minimizar a toxicidade associada ao metotrexato (por exemplo, mielossupressão, toxicidade gastrointestinal, hepatotoxicidade). Todos os pacientes que recebem alta dose de metotrexato devem receber terapia de resgate com ácido folínico.[48]
Considerações de segurança
O regime que consiste em rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona (R-CHOP) apresenta tolerância relativamente boa, sendo que as principais toxicidades são hematológicas (por supressão da medula óssea), cardíacas (pela doxorrubicina), decorrentes de infecções (por neutropenia), alopecia, sintomas respiratórios relacionados à infusão (com ou sem broncoespasmo), calafrios, febre e hipotensão decorrente do rituximabe.[144]
Podem ocorrer arritmias cardíacas com os inibidores de BTK, principalmente em pacientes com fatores de risco cardíaco (por exemplo, hipertensão e diabetes mellitus).[145][146][147][148][149] A avaliação clínica da história e da função cardíacas deve ser realizada antes de se iniciarem os inibidores de BTK. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento para arritmias cardíacas e sinais de deterioração da função cardíaca, e tratados clinicamente conforme apropriado. Os riscos e benefícios de iniciar ou manter o tratamento com inibidores de BTK devem ser cuidadosamente avaliados; pode ser necessário considerar um tratamento alternativo.
Em 2023, o fabricante de ibrutinibe (um inibidor covalente de BTK) retirou voluntariamente a indicação nos EUA para LCM depois que um ensaio clínico confirmatório de fase 3, realizado com pacientes com LCM não tratados, não demonstrou melhora significativa na sobrevida global e na taxa de resposta completa, em comparação com placebo (apesar de alcançar o endpoint primário de sobrevida livre de progressão).[150] As diretrizes do NCCN dos EUA incluem o ibrutinibe como uma opção para pacientes com LCM (por exemplo, como parte do esquema TRIANGLE).[48] Na Europa, o ibrutinibe continua aprovado para uso em pacientes com LCM recidivante ou refratário.
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