Etiologia

O linfoma não Hodgkin (LNH) tem sido associado a vírus e bactérias:[2][8][14][15][16][17][18][19][20][21][22]​​[23]

  • HIV com linfoma de células B (por exemplo, linfoma de Burkitt, linfoma primário do sistema nervoso central, linfoma difuso de grandes células B)

  • Vírus Epstein-Barr (EBV) com linfoma de Burkitt, linfoma primário do sistema nervoso central e linfoma nasal de células natural killer/células T

  • Vírus da hepatite C (HCV) com linfoma da zona marginal esplênico e linfoma difuso de grandes células B

  • Vírus linfotrópico humano de células T do tipo 1 (HTLV-1) com linfoma de células T

  • Herpes-vírus humano tipo 8 (herpes-vírus associado ao sarcoma de Kaposi) com linfoma primário de efusão/cavidade corporal em pacientes com HIV

  • Coxiella burnetii com linfoma de células B

  • Helicobacter pylori com linfoma gástrico do tecido linfoide associado à mucosa (MALT)

  • Borrelia burgdorferi com linfoma MALT (tipo cutâneo)

  • Chlamydia psittaci com linfoma MALT (anexos oculares)

  • Campylobacter jejuni com linfoma MALT (intestinal)

O LNH tem sido associado a outros distúrbios do sistema imunológico:[24][25][26][27][28][29][30][31][32][33][34][35]

  • Distúrbios autoimunes (incluindo síndrome de Sjögren, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e doença celíaca)

  • Estados de imunodeficiência adquirida (pós-transplante de órgãos e imunodeficiência variável comum)

  • Doenças de imunodeficiência hereditária (síndrome de Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectasia, síndrome de Chediak-Higashi e síndrome de Klinefelter).

Fatores ambientais e outros

Pesticidas e herbicidas à base de fenóxidos têm sido associados a LNH em agricultores.[36][37][38]

O uso de medicamentos antifator de necrose tumoral (anti-TNF) (por exemplo, infliximabe, adalimumabe) está associado a um aumento no risco de LNH.[39]

Os implantes mamários (reconstrução ou aumento) estão associados a um aumento do risco de linfoma anaplásico de grandes células (LAGC).​[10][13][40][41][42]​​​​​​​A maioria dos casos de linfoma anaplásico de grandes células associado a implantes mamários (BIA-ALCL) ocorreu com implantes texturizados, mas houve relatos de BIA-ALCL com implantes de superfície lisa.​​[11]​​ O tempo mediano desde o implante até o diagnóstico de BIA-ALCL é de aproximadamente 8 anos.[11]

Fisiopatologia

As neoplasias malignas linfoides podem se originar de células B, células T ou células NK.

Linfoma de células B

  • As células B têm origem e amadurecem na medula óssea (compartimento tecidual linfoide central). Elas deixam a medula óssea para sofrer diferenciação subsequente em tecidos linfoides secundários (por exemplo, linfonodos, baço) e passam a desempenhar sua função nesses tecidos (compartimento tecidual linfoide periférico).

  • O fenótipo maligno no LNH é devido a um acúmulo de anormalidades genéticas em várias etapas (por exemplo, devido a translocações cromossômicas, infecção por vírus oncogênicos) que conferem uma vantagem de crescimento e expansão de uma população monoclonal de linfócitos malignos.

  • Anormalidades genéticas podem ocorrer na fase dos precursores iniciais e levar a subtipos correspondentes de leucemia linfoide aguda. Da mesma forma, células B imaturas, células B maduras virgens (nunca expostas a antígenos) e células B maduras ativadas por antígenos podem se transformar em vários tipos de LNH, como linfoma de Burkitt, linfoma difuso de grandes células B e linfoma de células do manto.

  • Em termos de transformação de linfoma folicular indolente para de células grandes, 84% das células de linfoma folicular transformadas são do fenótipo de células B semelhantes às do centro germinativo, ao passo que 16% são do fenótipo de células B não semelhantes às do centro germinativo (ativadas). O fenótipo de células B ativadas decorre preferencialmente de linfomas foliculares sem translocação do gene BCL2.[43]

Linfoma de células T

  • As células T se originam na medula óssea e depois migram para o timo, onde amadurecem. O processo de maturação começa com as células T desenvolvendo um receptor de célula T (TCR) funcional, e depois se desenvolvendo em células CD4+/CD8+.[44] A interação entre o TCR e o peptídeo/complexo principal de histocompatibilidade (MHC) gera um comprometimento com a linhagem de células CD4+ ou CD8+. Subsequentemente, as células T passam por uma seleção positiva (para reconhecer o MHC do hospedeiro, restrição ao MHC próprio) e por uma seleção negativa (para não se ligarem ao MHC muito fortemente, o que originaria um clone autorreativo, tolerância ao MHC próprio). A partir desse momento, as células T estão prontas para sair do timo. Aquelas que não passam na dupla seleção morrem no timo por apoptose.

  • Anormalidades genéticas podem ocorrer em diferentes estágios do desenvolvimento das células T e podem levar a diferentes fenótipos malignos.

Classificação

5a edição da classificação de tumores hematolinfoides da Organização Mundial da Saúde: neoplasias linfoides.[2]

Neoplasias de células B maduras

  • Pequenas proliferações linfocíticas pré-neoplásicas e neoplásicas

    • Linfocitose de células B monoclonal

    • Leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico de pequenas células

  • Linfomas de células B esplênicos e leucemias

    • Leucemia de células pilosas

    • Linfoma da zona marginal esplênico

    • Linfoma esplênico difuso da polpa vermelha, de linfócitos B pequenos

    • Linfoma de células B esplênico/leucemia com nucléolos proeminentes

  • Linfoma linfoplasmacítico

    • Linfoma linfoplasmacítico por IgM (macroglobulinemia de Waldenström)

    • Linfoma linfoplasmacítico do tipo não macroglobulinemia Waldenström

  • Linfoma da zona marginal

    • Linfoma extranodal da zona marginal do tecido linfoide associado à mucosa

    • Linfoma cutâneo primário da zona marginal

    • Linfoma de zona marginal nodal

    • Linfoma de zona marginal pediátrico

  • Linfoma folicular

    • Neoplasia folicular de células B in situ

    • Linfoma folicular

      • Linfoma folicular clássico

      • Linfoma folicular de grandes células B

      • Linfoma folicular com características incomuns (por exemplo, características citológicas variantes de blastoides ou grandes centrócitos; ou padrão de crescimento predominantemente difuso)

    • Linfoma folicular do tipo pediátrico

    • Linfoma folicular do tipo duodenal

  • Linfoma do centro folicular cutâneo

    • Linfoma cutâneo primário centrofolicular

  • Linfoma de células do manto

    • Neoplasia de células do manto in situ

    • Linfoma de células do manto

    • Linfoma de células do manto leucêmico não nodal

  • Transformações de linfomas de células B indolentes

  • Linfomas de grandes células B

    • Linfoma difuso de grandes células B, sem outra especificação (SOE)

    • Linfoma de grandes células B rico em células T/histiócitos

    • Linfoma difuso de grandes células B/linfoma de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL2

    • Linfoma de grandes células B positivo para ALK

    • Linfoma de grandes células B com rearranjo IRF4

    • Linfoma de células B de alto grau com aberrações 11q

    • Granulomatose linfomatoide

    • Linfoma difuso de grandes células B positivo para vírus Epstein-Barr (EBV)

    • Linfoma difuso de grandes células B associado à inflamação crônica

    • Linfoma de grandes células B associado à fibrina

    • Linfoma de grandes células B associado à sobrecarga hídrica

    • Linfoma plasmablástico

    • Linfoma primário de grandes células B de locais com privilégios imunológicos (por exemplo, sistema nervoso central [SNC], vitreoretina, testículos)

    • Linfoma difuso de grandes células B cutâneo primário

    • Linfoma intravascular de grandes células B

    • Linfoma difuso de grandes células B do mediastino primário

    • Linfoma da zona cinzenta mediastinal

    • Linfoma de células B de alto grau, SOE

  • Linfoma de Burkitt

  • Proliferações e linfomas linfoides de células B associados ao herpesvírus do sarcoma de Kaposi (KSHV)/herpes-vírus humano tipo 8 (HHV-8)

    • Linfoma de efusão primária

    • Linfoma difuso de grandes células B positivo para KSHV/HHV-8

    • Distúrbio linfoproliferativo germinotrópico positivo para KSHV/HHV-8

  • Proliferações linfoides e linfomas associados à deficiência imunológica e desregulação

    • Hiperplasias decorrentes de imunodeficiência/desregulação

    • Distúrbios linfoproliferativos polimórficos decorrentes de imunodeficiência/desregulação

    • Úlcera mucocutânea positiva para EBV

    • Linfomas decorrentes de deficiência/desregulação imunológica (por exemplo, linfomas associados à infecção por HIV)

    • Proliferações linfoides e linfomas associados a erro inato da imunidade

Neoplasias de células T e células Natural Killer (NK) maduras

  • Leucemias de células NK ou células T maduras

    • Leucemia prolinfocítica T

    • Leucemia linfocítica granular de células grandes T

    • Leucemia linfocítica granular de grandes células NK

    • Leucemia/linfoma de células T do adulto

    • Síndrome de Sézary

    • Leucemia de células NK agressiva

  • Linfomas cutâneos de células T primários

    • Distúrbio linfoproliferativo cutâneo primário de células T CD4+ pequenas ou médias

    • Distúrbios linfoproliferativos cutâneos acrais primários CD8+

    • Micose fungoide

    • Distúrbio linfoproliferativo cutâneo primário CD30+ de células T

      • Papulose linfomatoide

      • Linfoma anaplásico cutâneo primário de grande célula

    • Linfoma de células T subcutâneo do tipo paniculite

    • Linfoma cutâneo primário de células T gama/delta

    • Linfoma de células T citotóxicas CD8+ epidermotrópicas cutâneo primário agressivo

    • Linfoma de células T periférico cutâneo primário, SOE

  • Proliferações linfoides e linfomas intestinais de células T e células NK

    • Linfoma de células T indolente do trato gastrointestinal

    • Distúrbio linfoproliferativo indolente de células NK do trato gastrointestinal

    • Linfoma de células T associado à enteropatia

    • Linfoma intestinal de células T epiteliotrópico monomórfico

    • Linfoma intestinal de células T, SOE

  • Linfoma de células T hepatoesplênico

  • Linfoma anaplásico de grandes células

    • Linfoma anaplásico de grandes células positivo para ALK

    • Linfoma anaplásico de grandes células negativo para ALK

    • Linfoma anaplásico de grandes células associado a implante de mama

  • Linfoma nodal de células T foliculares auxiliares (TFH)

    • Linfoma nodal de células TFH, tipo angioimunoblástico

    • Linfoma nodal de células TFH, tipo folicular

    • Linfoma nodal de células TFH, SOE

  • Outros linfomas de células T periférico

    • Linfoma de células T periférico, SOE

  • Linfoma de células T/NL positivo para EBV

    • Linfoma nodal de células NK e T positivo para EBV

    • Linfoma de células T/NK extranodal

  • Proliferações linfoides e linfomas da infância de células NK e T positivos para EBV

    • Alergia grave a picadas de mosquitos

    • Distúrbio linfoproliferativo tipo hidroa vaciniforme

    • Doença por EBV ativa crônica sistêmica

    • Linfoma de células T positivo para EBV sistêmico da infância

Classificação de Consenso Internacional de neoplasias de células linfoides e histiocíticas/dendríticas maduras[3]

Neoplasias de células B maduras

  • Leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico de pequenas células

  • Linfocitose de células B monoclonal

    • Tipo leucemia linfocítica crônica

    • Tipo não leucemia linfocítica crônica

  • Leucemia prolinfocítica de células B

  • Linfoma da zona marginal esplênico

  • Leucemia de células pilosas

  • Leucemia/linfoma de células B esplênico, inclassificável

    • Linfoma esplênico difuso da polpa vermelha, de linfócitos B pequenos (provisório)

    • Variante de leucemia de células pilosas (provisório)

  • Linfoma linfoplasmacítico

    • Macroglobulinemia de Waldenström

  • Linfoma de zona marginal extranodal do tecido linfoide associado à mucosa (linfoma do tecido linfoide associado à mucosa [MALT])

  • Distúrbio linfoproliferativo de zona marginal cutâneo primário

  • Linfoma de zona marginal nodal

    • Linfoma de zona marginal nodal pediátrico (provisório)

  • Linfoma folicular

    • Neoplasia folicular in situ

    • Linfoma folicular do tipo duodenal

  • Linfoma de centro folicular negativo para BCL2-R e positivo para CD23 (provisório)

  • Linfoma cutâneo primário centrofolicular

  • Linfoma folicular do tipo pediátrico

  • Linfoma folicular testicular

  • Linfoma de grandes células B com rearranjo IRF4

  • Linfoma de células do manto

    • Neoplasia de células do manto in situ

    • Linfoma de células do manto leucêmico não nodal

  • Linfoma difuso de grandes células B, sem outra especificação (SOE)

    • Subtipo de células B de centros germinativos

    • Subtipo de células B ativadas

  • Linfoma de grandes células B com aberração 11q (provisório)

  • Linfoma de células B com predominância de linfócitos nodulares

  • Linfoma de grandes células B rico em células T/histiócitos

  • Linfoma difuso de grandes células B primário do SNC

  • Linfoma difuso de grandes células B primário dos testículos

  • Linfoma difuso de grandes células B cutâneo primário

  • Linfoma intravascular de grandes células B

  • Linfoma de efusão primária negativo para herpes-vírus humano (HHV)-8 e vírus Epstein-Barr (provisório)]

  • Úlcera mucocutânea positiva para vírus Epstein-Barr

  • Linfoma difuso de grandes células B positivo para vírus Epstein-Barr, SOE

  • Linfoma difuso de grandes células B associado à inflamação crônica

    • Linfoma difuso de grandes células B difuso associado à fibrina

  • Granulomatose linfomatoide

  • Distúrbio linfoproliferativo de células B polimórfico positivo para vírus Epstein-Barr, SOE

  • Linfoma de grandes células B positivo para ALK

  • Linfoma plasmablástico

  • Distúrbios linfoproliferativos associados a HHV-8

    • Doença de Castleman multicêntrica

    • Distúrbio linfoproliferativo germinotrópico positivo para HHV-8

    • Linfoma difuso de grandes células B positivo para HHV-8, SOE

    • Linfoma de efusão primária

  • Linfoma de Burkitt

  • Linfoma de células B de alto grau, com rearranjos MYC e BCL2

  • Linfoma de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL6 (provisório)

  • Linfoma de células B de alto grau, SOE

  • Linfoma difuso de grandes células B do mediastino primário

  • Linfoma da zona cinzenta mediastinal

Neoplasias de células T e Natural Killer (NK) maduras

  • Leucemia prolinfocítica de células T

  • Leucemia linfocítica granular de células grandes tipo T

  • Distúrbio linfoproliferativo crônico de células NK (provisório)

  • Leucemia/linfoma de células T do adulto

  • Distúrbios linfoproliferativos de células T/NK positivos para vírus Epstein-Barr da infância

    • Distúrbio linfoproliferativo tipo hidroa vaciniforme

      • Clássico

      • Sistêmica

    • Alergia grave a picadas de mosquitos

    • Doença do vírus Epstein-Barr crônica ativa, sistêmica (fenótipo de células T e células NK)

    • Linfoma de células T sistêmico positivo para vírus Epstein-Barr da infância

  • Linfoma extranodal de células NK/T tipo nasal

  • Leucemia de células NK agressiva

  • Linfoma nodal primário de células T/NK positivo para vírus Epstein-Barr (provisório)

  • Linfoma de células T associado à enteropatia

    • Doença celíaca refratária tipo II

  • Linfoma intestinal de células T epiteliotrópico monomórfico

  • Linfoma intestinal de células T, SOE

  • Distúrbio linfoproliferativo indolente clonal de células T do trato gastrointestinal

  • Distúrbio linfoproliferativo indolente de células NK do trato gastrointestinal

  • Linfoma de células T hepatoesplênico

  • Micose fungoide

  • Síndrome de Sézary

  • Distúrbios linfoproliferativos cutâneos primários CD30+ de células T

    • Papulose linfomatoide

    • Linfoma anaplásico cutâneo primário de grande célula

  • Distúrbio linfoproliferativo cutâneo primário de células T CD4+ pequenas/médias

  • Linfoma de células T subcutâneo do tipo paniculite

  • Linfoma cutâneo primário de células T gama-delta

  • Distúrbio linfoproliferativo cutâneo acral primário de células T CD8+

  • Linfoma de células T citotóxicas CD8+ epidermotrópicas cutâneo primário agressivo

  • Linfoma de células T periférico, SOE

  • Linfoma de células T foliculares auxiliares

    • Linfoma de células T foliculares auxiliares, tipo angioimunoblástico (linfoma de células T angioimunoblástico)

    • Linfoma de células T foliculares auxiliares, tipo folicular

    • Linfoma de células T foliculares auxiliares, SOE

  • Linfoma anaplásico de grandes células, positivo para ALK

  • Linfoma anaplásico de grandes células, negativo para ALK

  • Linfoma anaplásico de grandes células associado a implante de mama

Classificação clínica

Linfomas agressivos de células B

  • Linfoma difuso de grandes células B (LDGCB)

  • Linfoma difuso de grandes células B do mediastino primário

  • Linfoma primário do SNC (95% são LDGCB)

  • Linfoma de efusão primária/linfoma de cavidades corporais

  • Linfoma de Burkitt

  • Linfoma de células do manto

  • Linfoma de célula B de alto grau

  • Linfoma de células B, inclassificável, com características intermediárias entre o linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) e o linfoma de Hodgkin clássico

Linfomas de células T agressivos

  • Linfoma de células T associado à enteropatia/linfoma intestinal de células T

  • Linfoma de células T periférico, SOE

  • Linfoma de células T subcutâneo do tipo paniculite

  • Linfoma anaplásico de grandes células T sistêmico

  • Linfoma de células T angioimunoblástico

Linfomas de células B indolentes

  • Linfoma folicular

  • Linfoma da zona marginal

  • Leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico de pequenas células

  • Linfoma linfoplasmacítico

    • Macroglobulinemia de Waldenström

Linfomas de células T indolentes

  • Micose fungoide/síndrome de Sézary

  • Linfoma anaplásico cutâneo primário de grande célula

  • Linfoma anaplásico de grandes células associado a implante de mama (BIA-ALCL)

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