História e exame físico
Principais fatores diagnósticos
comuns
presença de fatores de risco
Os fatores de risco principais são: infância, obstrução do trato urinário, diabetes mellitus, cirrose biliar primária, nefrocalcinose, nefrolitíase e determinados medicamentos/toxinas.
retardo de crescimento
Crianças com acidose tubular renal (ATR) hereditária (proximal ou distal) frequentemente apresentam retardo de crescimento. Esse quadro melhora com o tratamento da acidose. Uma revisão de 30 crianças nos Países Baixos e três centros na Bélgica constatou que a diminuição do escore de desvio-padrão de peso em crianças com menos de 3 anos de idade era uma indicação adequada para avaliação da gasometria, mas esta não se justificava em pacientes com mais de 3 anos de idade com alterações de peso na ausência de outros sintomas ou sinais.[134]
fraqueza muscular
Pode ser observada em crianças com síndrome de Fanconi causada por distúrbios metabólicos hereditários e, também, em doença adquirida. Um mecanismo proposto é a deficiência de carnitina causada por perda de carnitina na urina. A depleção de fosfato e a hipocalemia também podem contribuir. Adultos com ATR distal podem apresentar paralisia hipocalêmica, especialmente pacientes com síndrome de Sjögren primária.[12]
Incomuns
retardo do crescimento pôndero-estatural (crianças)
Pode suscitar uma investigação para a ATR. Pode também estar associado a retardo de crescimento e doença óssea, sobretudo se houver presença de síndrome de Fanconi.
hipoglicemia após ingestão de frutose
Característica de intolerância à frutose.
raquitismo
Crianças com síndrome de Fanconi e ATR proximal apresentam perda persistente de fosfato renal que é resistente à vitamina D. O geno valgo é o achado mais óbvio nesta complicação.
etnia/nacionalidade
Na síndrome de Fanconi atribuível à nefropatia dos Bálcãs, há história de residência por tempo prolongado na região dos Bálcãs.[135]
Além disso, sabe-se que algumas doenças metabólicas hereditárias associadas à síndrome de Fanconi ocorrem com alta frequência em populações específicas.
Pacientes com ascendência do sudeste asiático e história de ovalocitose também podem apresentar ATR distal.[111][112][113]
nefrolitíase
Os pacientes podem ter uma história de cálculos renais.
Outros fatores diagnósticos
Incomuns
perda auditiva neurossensorial
A ATR distal com perda auditiva neurossensorial pode ser herdada como condição autossômica recessiva ou autossômica dominante. A perda auditiva neurossensorial ocorre com frequência semelhante nas mutações de ATP6V1B1 e ATP6V0A4; ocasionalmente, pode-se constatar que pacientes com perda auditiva neurossensorial apresentem mutação de SLC4A1. Em casos graves, pode haver alargamento do aqueduto vestibular.[15][27][36][37]
disfunção hepática
A disfunção hepática é observada quando há intolerância à frutose não tratada, doença de Wilson, galactosemia e tirosinemia.
osteopenia, osteopetrose, nefrocalcinose e calcificações cerebrais
nefrocalcinose
respiração de Kussmaul
Em pacientes com acidose grave, pode haver uma hiperventilação causada por compensação respiratória.
Fatores de risco
Fortes
infantil
As formas hereditárias (primárias) de ATR têm início na primeira infância ou na infância. Num estudo realizado em 89 pacientes com diagnóstico de ATR distal, a média de idade no início foi de 65.2 meses no grupo de 64 pacientes com mutações desencadeantes. O início se deu mais cedo em pacientes com defeitos da bomba de prótons (genes ATP6V1B1 ou ATP6V0A4), que tinham 13.9 meses e 28.6 meses de idade no diagnóstico, respectivamente, do que naqueles com mutações do trocador de bicarbonato de cloreto AE1 (gene SLC4A1), que tinham, em média, 153.2 meses de idade.[27] Um segundo estudo, realizado com 340 pacientes, apresentou média de idade de apresentação de 6 meses em todo o espectro da ATR distal clássica primária.[53]
obstrução do trato urinário
A ATR distal hipercalêmica (tipo IV) é uma reconhecida complicação da obstrução do trato urinário.[4][54][55]
Estudos em modelos animais mostram que a obstrução do trato urinário diminui o transporte de sódio pelo ducto coletor e o potencial negativo do lúmen.[56]
A obstrução também reduz a atividade da H+-ATPase.[57] A H+-ATPase comprometida limita diretamente a excreção de ácidos. Esses defeitos independem da ação da aldosterona.[55]
A perda do potencial negativo normal do lúmen no néfron distal reduz a excreção de potássio e causa a hipercalemia. A hipercalemia inibe a amoniagênese, reduzindo ainda mais a excreção urinária de ácidos.[51]
A ATR distal hipercalêmica decorrente de obstrução do trato urinário é resistente a aldosterona.
diabetes mellitus
Os pacientes com diabetes estão propensos a desenvolver hipoaldosteronismo hiporreninêmico posteriormente durante a vida.[4][58][59]
A secreção de aldosterona geralmente é adequada para evitar intensa perda de sal e hiponatremia, mas hipercalemia e acidose metabólica hiperclorêmica são observadas. Ocasionalmente, a concentração de renina sérica pode estar normal.
cirrose biliar primária
Foi relatada acidose hiperclorêmica, possivelmente devido ao efeito do depósito de cobre nos rins nesses pacientes.[31] A regra é uma ATR subclínica. Sugere-se que até 40% dos pacientes com cirrose biliar primária apresentam acidificação urinária anormal quando examinados.
nefrocalcinose
Os pacientes com ATR distal clássica e aqueles com ATR distal incompleta desenvolvem nefrocalcinose em razão da carga urinária elevada pelo cálcio liberado à medida que a acidose é tamponada pela reabsorção do osso.[60][61][62] Numa coorte de 63 pacientes com ATR distal primária, com mutações comprovadas em AE1 ou na H+-ATPase, 59 demonstraram nefrocalcinose clinicamente.
nefrolitíase
A ATR distal clássica (tipo I) ou a ATR distal incompleta pode estar por trás da calculose renal.[4][63][64][65] A nefrolitíase pode ser mais comum em pacientes com ATR distal clássica primária em decorrência da mutação de SLC4A1.[53]
Cálculos de fosfato de cálcio são comuns. Os cálculos decorrem da maior excreção de cálcio e de hipocitratúria concomitante (baixos níveis de ácido cítrico na urina). A acidose metabólica aumenta a atividade do transportador de ácido dicarboxílico no túbulo proximal, sendo reabsorvido mais citrato neste local, sem atingir a urina final.[28]
As cargas de fosfato e cálcio renais aumentam em razão da liberação de cálcio e fósforo como parte do tamponamento ósseo. O citrato urinário geralmente se liga ao cálcio e ajuda a impedir a formação de cálculos. A ausência de citrato aumenta o risco de cálculos renais.
terapia com anfotericina B
exposição tóxica a metais pesados e cisplatina
insuficiência adrenal primária não tratada
Os pacientes com uma insuficiência adrenal primária desenvolvem a ATR distal hipercalêmica na ausência da reposição hormonal apropriada.[19]
história familiar de ART hereditária
Embora a ATR distal clássica primária seja causada por mutações autossômicas dominantes (SLC4A1) e mutações autossômicas recessivas (ATP6V1B1 e ATP6V0A4), um estudo de 64 casos geneticamente definidos constatou que a maioria dos casos de ATR distal parece ser clinicamente esporádica, embora geneticamente transmitida.[27] Além disso, pacientes com mutações de SLC4A1 podem também demonstrar herança autossômica recessiva.[28] A história familiar de ATR distal é, portanto, um risco para a doença, mas a ausência de história familiar não descarta o diagnóstico. Pacientes que atendem aos critérios clínicos do diagnóstico de ATR distal clássica devem ser submetidos a testes genéticos mesmo na ausência de história familiar positiva. Aqueles com história familiar que demonstre herança autossômica dominante devem ser testados primeiro para o gene SLC4A1.[27]
Uma história familiar de ATR distal clássica primária e a presença de perda auditiva neurossensorial não definem claramente o gene afetado. A prevalência relatada de perda auditiva neurossensorial em pacientes com mutação de ATP6V1B1 é extremamente alta (88% a 92%), mas uma prevalência de 56,7% foi relatada em casos bem definidos com a mutação de ATP6V0A4.[27][53] Observou-se também, embora raramente, perda auditiva neurossensorial em pacientes com ATR distal em decorrência da mutação do gene SLC4A1.[27] Assim, a presença de perda auditiva neurossensorial sugere uma mutação dos genes ATP6V1B1 ou ATP6V0A4, devendo-se, pois, realizar testes para ambos.
intolerância hereditária à frutose
Uma relação conhecida entre a aldolase (anormal quando há intolerância hereditária à frutose) e a H+-ATPase tipo V das vesículas plasmáticas pode constituir a base da síndrome de Fanconi. Se a aldolase que sofreu mutação se ligar à H+-ATPase e a inibir, a reciclagem de transportadores de membranas poderá ser afetada.[73] Pacientes com esse distúrbio que ingerirem frutose poderão, subsequentemente, desenvolver uma ATR proximal com a síndrome de Fanconi associada a elementos de ATR distal.[41][4][74]
Glicosúria, frutosúria, aminoacidúria e acidose metabólica (em razão de acidose láctica e bicarbonatúria) são observadas após a ingestão de frutose.
Doença de Wilson
Como a proteína defeituosa na doença de Wilson está envolvida na captação de cobre na membrana celular e o acúmulo de cobre em lisossomos é observado em casos sintomáticos avançados, especula-se que a síndrome de Fanconi observada nesse contexto esteja relacionada a esses eventos na membrana. Casos de lesão mitocondrial foram descritos na doença hepática, e a inibição do metabolismo mitocondrial também poderia fornecer uma explicação fisiopatológica.[75][76][77]
galactosemia
Embora possa haver deficiência em três enzimas diferentes e inúmeras mutações individuais, os quadros clínicos compartilham algumas similaridades, inclusive o desenvolvimento de elementos da síndrome de Fanconi (perda de bicarbonato, aminoacidúria, glicosúria, albuminúria), o que indica uma ampla disfunção tubular proximal.[78] A fisiopatologia pode envolver o efeito do metabolismo energético celular comprometido na reabsorção proximal.
distúrbios do metabolismo mitocondrial
Muitos distúrbios do metabolismo energético mitocondrial foram descritos, e todos são raros. A herança pode ser mendeliana ou mitocondrial. Em geral, observa-se acidose láctica, em razão da dependência do metabolismo anaeróbio. A síndrome de Fanconi foi clinicamente observada em vários desses distúrbios. A base fisiopatológica da síndrome de Fanconi nesse contexto é mais facilmente atribuída ao comprometimento do metabolismo energético celular, resultando em incapacidade de manter um gradiente de sódio apropriado para direcionar os mecanismos de transporte ligados ao sódio na membrana celular.[23]
doenças de depósito de glicogênio
A glicogenose tipo 1 (doença de von Gierke) está associada à síndrome de Fanconi. A via afetada nesse distúrbio é o transportador de glicose-6-fosfato. A captação de glicose, a gliconeogênese e a glicogenólise são limitadas, assim como a desfosforilação de glicose. Tradicionalmente, sustenta-se que ocorre um acúmulo de glicose-6-fosfato, com o aprisionamento de fosfato. Em seguida, ocorre um aumento de glicólise, resultando em acidose láctica e depleção de adenosina trifosfato (ATP), em razão do comprometimento do metabolismo aeróbio.[23][79]
tirosinemia
Síndrome de Lowe
A relação entre a fosfatase lipídica, que sofre uma mutação na síndrome de Lowe, e o desenvolvimento da síndrome de Fanconi ainda não foi precisamente elucidada. A disfunção tubular proximal é ampla, mas pode não envolver glicosúria. A proteinúria é proeminente. Há ausência de megalina urinária, e esse achado clínico respalda o argumento de que a proteína da síndrome de Lowe (OCRL1) pode ser necessária para a reciclagem da membrana.[46][47]
exposição ao chumbo
A síndrome de Fanconi pode ser o primeiro sintoma de intoxicação crônica por chumbo e é observada na intoxicação aguda por chumbo em crianças. A gota saturnina, outra consequência da função tubular proximal anormal, há muito tempo é associada à exposição ao chumbo. No entanto, a fisiopatologia exata dos defeitos no transporte é incerta. Em experimentos com animais, mostrou-se que o chumbo inibe a fosforilação oxidativa, sugerindo que a causa do transporte tubular proximal desordenado seja a depleção da ATP celular.[71][74][82]
exposição ao cádmio
terapia com ifosfamida
Observou-se que a terapia com ifosfamida produz um quadro semelhante à síndrome de Fanconi em aproximadamente 4% das crianças, mas a maioria dos pacientes expostos pode apresentar algum grau de disfunção tubular reversível.[85] A toxicidade é demonstrável em resposta ao cloroacetaldeído, um metabólito hepático desse medicamento. A ifosfamida pode causar ATR proximal e distal.[86]
cistinose
A fisiopatologia da síndrome de Fanconi na cistinose é pouco compreendida. Trata-se de um distúrbio hereditário na forma autossômica recessiva, mas apresenta três formas distintas. A lesão das células tubulares proximais acompanha o acúmulo de cisteína nos lisossomos. A síndrome de Fanconi desenvolve-se nos primeiros anos de vida na forma infantil e está associada à depleção de volume.[87] A perda de fosfato está clinicamente associada ao raquitismo renal e a um retardo de crescimento significativo. A perda de carnitina pode ser responsável pela fraqueza muscular.
Fracos
homens idosos
A obstrução parcial do trato urinário é um achado comum em homens de idade avançada em razão do aumento da próstata. O aumento resultante da pressão intraluminal fere os dutos coletores e está associado à ATR distal hipercalêmica resistente à aldosterona (tipo IV).[54]
terapia com ciclosporina
A nefrotoxicidade da ciclosporina está associada à depressão da renina, resultando em hipoaldosteronismo hiporreninêmico e ATR distal hipercalêmica. A própria ciclosporina pode inibir a atividade da adenosina trifosfatase trocadora de sódio e potássio (Na+K+ATPase) basolateral e interferir na função do néfron distal.[88]
medicamentos bloqueadores do receptor de angiotensina e inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA)
Essas duas classes de medicamentos interferem na interação entre a angiotensina e a aldosterona e elas estão associadas à hipercalemia como resultado.[50]
Os casos evidentes de ATR causada por esses medicamentos parecem ser raros, e geralmente não é realizada nenhuma avaliação sistêmica para uma ATR oculta.
Entretanto, a ação desses medicamentos como um fator desencadeante de hipercalemia sugere que pode haver alguns casos, e muitos textos listam esses medicamentos como uma causa da ATR.[4]
terapia com heparina
Pode induzir um defeito na produção de aldosterona, causando hipercalemia e acidose.[89]
medicamentos que interferem no transporte de sódio
uso de inibidores de anidrase carbônica
anormalidades de imunoglobulinas filtradas
As doenças incluem crioglobulinemia, mieloma múltiplo, nefropatia de cadeia leve, amiloidose, gamopatia monoclonal de significado indeterminado, gamopatia monoclonal de significado renal e hipergamaglobulinemia.
A literatura inclui casos de ATR proximal em pacientes com mieloma múltiplo com produção excessiva de cadeia leve.[98][99] Pode ser observada a síndrome de Fanconi.
nefrite intersticial
Vários relatos de casos e pequenas séries ocasionais associam algumas doenças renais e sistêmicas caracterizadas por nefrite intersticial à ATR proximal e distal.[4] Esses relatórios incluem casos de doença de Wilson e hepatite crônica ativa, lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite e doença de Graves e rejeição de aloenxerto renal.[100][101][102][103][104][105]
A fisiopatologia em algumas ocorrências é sugerida pelos achados em um caso relatado de síndrome de Sjögren em que a ausência da H+-ATPase no néfron distal foi demonstrada por coloração imunofluorescente no material da biópsia renal.[106][107]
A ATR é uma complicação rara na maioria das doenças listadas acima. A síndrome de Sjögren primária pode representar uma situação única. Uma série de casos ocorridos na Índia descreveu 27 pacientes com síndrome de Sjögren, 22 dos quais apresentaram hipocalemia acentuada e 18 apresentaram paralisia hipocalêmica. Houve relatos de acidose metabólica com bicarbonato médio de 15 mmol/L (15 mEq/L) e potássio médio de 2.5 mmol/L (2.5 mEq/L). Cinco pacientes apresentaram nefrite intersticial na biópsia.[108]
hiperparatireoidismo
Associado à ATR proximal e à síndrome de Fanconi parcial. O paratormônio reduz a reabsorção de fosfato e, geralmente, reduz a reabsorção tubular proximal, inclusive a reabsorção de bicarbonato.
exposição ambiental ao ácido aristolóquico
ascendência tailandesa ou do sudeste asiático
A ATR distal hereditária com ovalocitose e anemia hemolítica foi relatada em pacientes com esse histórico.[111][112][113] As mutações de SLC4A1 podem causar ATR distal e têm sido associadas a esferocitose hereditária e ovalocitose do sudeste asiático, bem como outras anormalidades dos eritrócitos, mas estas e a ATR distal não coexistem na maioria dos pacientes. A combinação de ATR distal e alterações nos eritrócitos parece ocorrer principalmente na ATR distal autossômica recessiva e, geralmente, não é observada na doença autossômica dominante. A ATR distal autossômica recessiva devida à mutação de SLC4A1 é considerada mais comum em pacientes de ascendência do sudeste asiático, enquanto as mutações autossômicas dominantes de SCL4A1 são mais comuns em pessoas brancas.[28]
terapia com cisplatina
A platina, um metal pesado, causa toxicidade celular generalizada. A cisplatina é um clatrato desenvolvido para remover o metal intracelularmente. Vários efeitos renais tóxicos são conhecidos.[23]
exposição ao tolueno, paraquat, lisol
Doença de Dent
A doença de Dent pode ser causada por uma mutação do canal de cloreto renal CLC-5. O canal associa-se à H+-ATPase tipo V nas vesículas intracelulares acidificantes do tipo associado à reabsorção de proteínas e peptídeos. Podem ocorrer anormalidades na reabsorção de substratos pela reciclagem diminuída das proteínas transportadoras na membrana apical.[45]
superdosagem de ibuprofeno
Vários relatos de casos sugerem que o uso crônico de ibuprofeno e a superdosagem aguda de ibuprofeno, na maioria das vezes em combinação com hidrocodona, podem apresentar acidose metabólica mista (anion gap alto, mas potencial hidrogeniônico [pH] urinário inadequadamente alto), o que é sugestivo de ATR. O mecanismo é desconhecido, mas suspeita-se que o ibuprofeno possa inibir a anidrase carbônica in vivo.[25][116]
lamivudina
A síndrome de Fanconi reversível foi relatada em pacientes tratados para hepatite B e HIV com esquemas que contêm lamivudina. Existem hipóteses de que a lesão mitocondrial foi a responsável.[117]
inibidores da proteína de morte celular programada 1 (PD-1)
Os inibidores do checkpoint imunológico podem causar nefrite intersticial aguda. Vários casos de ATR distal no contexto do uso de inibidor de PD-1 foram relatados, com especulação de que a ATR distal é um sinal precoce indireto para o desenvolvimento de nefrite intersticial aguda.[121]
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