Etiologia

ATR distal clássica (tipo I)

  1. Primária (hereditária):[3][5][27][28]

    1. Dominante autossômica: mutações dos genes SLC4A1 e AE1, que codificam proteínas trocadoras de cloreto/bicarbonato. As mutações em SLC4A1 podem ocorrer com transmissão autossômica dominante ou autossômica recessiva.

    2. Recessiva autossômica: mutação dos genes ATP6V1B1, ATP6V0A4, FOXI1 ou WDR72.

  2. Adquirida:[3][4][29][30][31]

    1. Doenças sistêmicas: doença autoimune incluindo síndrome de Sjögren, cirrose biliar primária e lúpus eritematoso sistêmico

    2. Medicamentos: anfotericina B, lítio, imunoterapia e altas doses de ibuprofeno

    3. Doença tubulointersticial: nefropatia obstrutiva

    4. Nefrocalcinose: rim em esponja medular, hipertireoidismo, síndrome do leite-álcalis e vitamina D.

ATR proximal (tipo II)[2][7]

  1. Primária (hereditária):

    1. Autossômica recessiva: mutação em SLC4A4, o gene que codifica a NBCe1 eletrogênica

    2. Síndrome de Lowe: distúrbio ligado ao cromossomo X caracterizado por catarata, deficiência intelectual e ATR proximal semelhante a Fanconi, resultante de uma mutação no gene OCRL

    3. Síndrome de Fanconi-Bickel: um distúrbio autossômico recessivo caracterizado por ATR proximal e utilização comprometida de glicose e galactose

    4. Doença de Dent: transtorno recessivo ligado ao cromossomo X caracterizado por proteinúria de baixo peso molecular, hipercalciúria, nefrocalcinose e nefrolitíase, causada por mutações no gene do canal de cloreto, CLCN5, ou no gene OCRL.

  2. Familiar:

    1. Cistinose

    2. doença de Wilson.

  3. Adquirida:

    1. Distúrbio de cadeia leve

    2. Amiloidose

    3. Mieloma múltiplo

    4. Toxinas: chumbo e cádmio

    5. Medicamentos: tenofovir, ifosfamida, ácido valproico e inibidores da anidrase carbônica (por exemplo, acetazolamida, metazolamida e diclorfenamida).

ATR proximal e distal mista (tipo III)[2][4][29][32][33][34]

  1. Deficiência hereditária de anidrase carbônica II.

  2. Inibidores da anidrase carbônica (por exemplo, topiramato, acetazolamida, metazolamida e diclorfenamida).

ATR distal hipercalêmica (tipo IV)[19][20][29]

  1. ATR hipercalêmica hereditária: hipoaldosteronismo hereditário devido a hipoaldosteronismo isolado congênito, pseudo-hipoaldosteronismo tipo 2 (síndrome de Gordon) ou resistência à ação da aldosterona observada no pseudo-hipoaldosteronismo tipo 1.

  2. ATR hipercalêmica adquirida:

    1. Doença renal diabética ou nefrite intersticial crônica

    2. Nefropatia obstrutiva

    3. Medicamentos: diuréticos poupadores de potássio, trimetoprima, pentamidina, anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), inibidores da calcineurina, inibidores da angiotensina e heparina.

Fisiopatologia

ATR distal clássica (tipo I)

  • A ATR distal clássica é caracterizada por secreção deficiente de prótons do néfron distal ou falha em reabsorver o bicarbonato por células intercaladas no ducto coletor.[3][15][35] As mutações da subunidade B1 do gene da H+-ATPase renal (ATP6V1B1) causam ATR distal autossômica recessiva e perda auditiva neurossensorial na maioria dos casos.[14][15][27][36][37] Estudos com camundongos demonstraram que a mutação da subunidade B1 pode perturbar a acidificação impulsionada por H+-ATPase dos vacúolos do túbulo proximal, sugerindo que a mutação da subunidade B1 pode causar síndrome de Fanconi além de ATR distal, conforme observado ocasionalmente em relatos clínicos.[38] Mutações do gene que codifica a subunidade A4 da bomba de prótons (ATP6V0A4) também causam ATR distal autossômica recessiva. Pacientes com esta mutação podem também apresentar perda auditiva neurossensorial.[14][27] Mais recentemente, mutações do gene AE1 têm sido associadas à ATR distal autossômica recessiva.[39]

  • A ATR distal autossômica dominante deve-se à mutação do trocador de bicarbonato por cloreto (AE1) que transporta o bicarbonato das células intercaladas secretoras de ácido para o sangue.[14][15][27][40] A incapacidade de essas células exportarem o bicarbonato aumenta o pH intracelular, limitando sua capacidade de secretar prótons.

ATR proximal (tipo II)

  • A ATR proximal caracteriza-se pela falha de reabsorção normal de bicarbonato filtrado pelas células tubulares proximais.[2][4][41] A reabsorção defeituosa do bicarbonato pode resultar de um defeito na secreção de prótons pelo NH₃ ou H+-ATPase, comprometimento na saída do bicarbonato pelo cotransportador de Na+/3HCO₃ e um defeito da anidrase carbônica luminal ou citosólica. A ATR proximal autossômica recessiva resulta de mutações no SLC4A4, o gene do cotransportador de bicarbonato de sódio (NBC1) na membrana basolateral das células tubulares proximais.[42][43]

  • A ATR proximal também pode se apresentar como um componente da síndrome de Fanconi secundária à disfunção tubular proximal generalizada como resultado de distúrbios hereditários ou adquiridos.[7] A síndrome de Fanconi idiopática demonstrou ser uma consequência da mutação do transportador de NaPi-IIa do túbulo proximal em uma família amplamente estudada.[44] Em outras famílias, a síndrome de Fanconi pode ser resultante de anormalidades que afetam a reciclagem de vesículas da membrana apical no túbulo proximal renal. As pessoas nascidas em famílias com a doença de Dent e a síndrome de Lowe mostraram ausência de megalina urinária. O defeito genético na doença de Dent está relacionado ao canal de cloreto CLC-5, e o defeito na síndrome de Lowe afeta uma enzima no metabolismo lipídico; as alterações na megalina urinária parecem ser secundárias.[45][46][47] A síndrome de Fanconi autossômica dominante que resulta de uma mutação de EHHADH, uma enzima envolvida no metabolismo peroxissomal de ácidos graxos, foi estudada. A translocação da enzima mutante para a mitocôndria rompe a fosforilação oxidativa, causando um transporte defeituoso no túbulo proximal em pessoas afetadas.[48]

ATR proximal e distal mista (tipo III)

  • A deficiência hereditária de anidrase carbônica inibe a secreção de ácidos nos néfrons proximal e distal.[33][34] Isso ocorre porque a enzima anidrase carbônica é essencial para gerar e separar o ácido carbônico da água e do dióxido de carbono, e para produzir bicarbonato a partir do dióxido de carbono e de íons de hidroxila. Essas duas reações são eventos intracelulares críticos na excreção de ácidos. Os inibidores da anidrase carbônica podem produzir o mesmo efeito.[49]

ATR distal hipercalêmica (tipo IV)

  • A ATR distal hipercalêmica desenvolve-se quando a absorção de sódio, a qual gera um potencial elétrico negativo no lúmen do néfron distal, é inibida. Alguns medicamentos, bem como a deficiência ou resistência à aldosterona (mais comum em razão da obstrução do trato urinário), alteram o transporte de sódio no néfron distal e podem ser considerados fatores de risco significativos para o desenvolvimento de ATR distal hipercalêmica. A hipercalemia desenvolve-se porque a secreção de potássio depende do potencial negativo normal do lúmen.[50] A hipercalemia inibe a produção de amônia,, e a produção diminuída de amônio reduz a capacidade de tamponamento da urina, prejudicando assim, a excreção de ácidos.[51] Como a H+-ATPase no néfron distal é eletrogênica, a secreção de prótons também é afetada pela perda do potencial negativo do lúmen gerado pela reabsorção de sódio no néfron distal. Estudos clássicos de fisiologia na bexiga de tartarugas mostraram que a perda de potencial negativo do lúmen retarda a taxa da bomba de prótons nessa membrana.[52] O comprometimento da velocidade da bomba resulta em diminuição da secreção de prótons, mas, como há menos amônia tamponando os prótons, o pH final da urina pode ser normal, como é observado na ATR distal tipo IV. O tratamento da hipercalemia melhora a excreção de amônio e melhora o estado ácido-base e o nível de potássio sérico.

Classificação

Classificação clínica

ATR distal clássica (tipo I)

  • Comprometimento da secreção de prótons no néfron distal em maior grau que o esperado para a função renal do paciente.[3]

  • Acidose metabólica hiperclorêmica com anion gap sérico normal e hipocalemia.

  • O pH da urina é elevado de forma anormal (>5.5) apesar da acidose sistêmica.[4]

  • Mutação do gene ATP6V1B1, ATP6V0A4, FOXI1, WDR72 ou SLC4A1.[3][5]

  • Observada com ou sem perda auditiva neurossensorial.[4]

  • Pode ser primária (hereditária) ou adquirida.

  • Pode apresentar-se com evidências de síndrome de Fanconi parcial em pacientes não tratados.

  • ATR distal incompleta:[3][4][6]

    • Provavelmente faz parte de um espectro de ATR distal.

    • No estado de equilíbrio, o bicarbonato sérico e o pH são normais.

    • Acidificação urinária inadequada quando sob estresse ácido-base.

    • Acidificação urinária inadequada ao receber carga de cloreto de amônio.

    • Geralmente, apresenta-se com nefrocalcinose ou nefrolitíase.

ATR proximal (tipo II)

  • A ATR proximal pode ocorrer como entidade primária e isolada, porém é mais frequentemente acompanhada por outros defeitos tubulares proximais (síndrome de Fanconi).[2]

  • Caracterizada pela incapacidade de o túbulo proximal reabsorver normalmente o bicarbonato filtrado.

  • Acidose metabólica hiperclorêmica com anion gap sérico normal e hipocalemia.

  • O pH urinário está apropriadamente baixo (<5.5) na presença de acidemia.

  • Quando o bicarbonato sérico é normalizado por infusão de bicarbonato, a excreção fracionada de bicarbonato excede 15%.

  • Síndrome de Fanconi:[2][7]

    • Disfunção global do túbulo proximal caracterizada pela incapacidade do túbulo proximal de reabsorver normalmente o bicarbonato filtrado, junto com a excreção urinária excessiva de aminoácidos, glicose, fosfato, ácido úrico e outros solutos.

    • Excreção de glicose urinária mensurável quando a glicose sérica é <5.5 mmol/L (<5.5 mEq/L).

    • Perda de fosfato é uma característica.

    • Etiologias múltiplas, tanto hereditárias quanto adquiridas.

ATR proximal e distal mista (tipo III)

  • A ATR tipo III é uma combinação rara de ATR proximal e distal causada pela deficiência da anidrase carbônica II e inibidores da anidrase carbônica que bloqueiam o metabolismo do bicarbonato e do ácido carbônico.

  • Caracterizada por acidose metabólica hiperclorêmica com anion gap sérico normal e hipocalemia.

  • O pH urinário é alto durante a acidose, e a excreção fracionada de bicarbonato é maior que o normal, indicando um distúrbio de acidificação urinária nos néfrons proximal e distal.

ATR distal hipercalêmica (tipo IV)[4]

  • Caracterizada por uma acidose metabólica hiperclorêmica com anion gap sérico normal e hipercalemia.

  • O pH urinário é baixo durante a acidose (<5.5), mas o anion gap urinário é positivo, indicando uma ausência de amônio na urina.

  • Causada por deficiência ou resistência à aldosterona.

Classificação da síndrome de Fanconi[7]

  • Síndrome de Fanconi primária (hereditária)

  • Síndrome de Fanconi idiopática

  • Síndrome de Fanconi em doença metabólica

    • Síndrome de Lowe

    • Doença de Dent (nefrolitíase ligada ao cromossomo X)

    • Cistinose

    • Intolerância hereditária à frutose

    • Galactosemia

    • Glicogenose

    • Tirosinemia

    • Doença de Wilson

    • Síndrome de Fanconi-Bickel

    • Doenças hereditárias que afetam o metabolismo mitocondrial

  • Síndrome de Fanconi secundária a toxinas ou medicamentos

  • Síndrome de Fanconi em doenças caracterizadas por proteinúria

  • Síndrome de Fanconi com nefropatia dos Bálcãs

  • Síndrome de Fanconi parcial na ATR distal não tratada[8]

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