Algoritmo de tratamento
Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal
medicamento antirreumático modificador de doença (MARMD) sintético convencional
Os pacientes com atividade de doença leve na apresentação geralmente iniciam o uso de um único MARMD sintético convencional.[49][62][88]
O American College of Rheumatology e o National Institute of Health and Care Excellence (NICE) no Reino Unido recomendam o tratamento de primeira linha com hidroxicloroquina para pacientes com baixa atividade da doença em comparação com outros MARMDs; ela é mais bem tolerada e tem um perfil de risco mais favorável em pacientes com artrite reumatoide (AR).[49][62]
A sulfassalazina é recomendada em vez do metotrexato, pois os pacientes com baixa atividade da doença podem desejar evitar os efeitos adversos associados à terapia com metotrexato. O metotrexato é recomendado em vez da leflunomida devido à sua maior flexibilidade de dosagem.[49] Foi demonstrado que o tratamento com metotrexato reduz significativamente a mortalidade geral em pacientes com AR, incluindo mortalidade por doenças cardiovasculares e pulmonares intersticiais.[98]
A suplementação com ácido fólico também pode ser iniciada com o metotrexato, como uma medida profilática para reduzir o risco de alguns efeitos adversos.
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O status de hepatite B e C, o derivado proteico purificado (PPD), o hemograma completo e os testes da função hepática precisam ser verificados antes da introdução dos MARMDs.
Opções primárias
hidroxicloroquina: 400-600 mg/dia por via oral administrados em 1-2 doses fracionadas inicialmente, reduzir a dose para 200-400 mg/dia após obter resposta clínica
MaisOpções secundárias
sulfassalazina: 0.5 a 1 g/dia por via oral (com revestimento entérico) por 7 dias inicialmente, aumentar em incrementos de 500 mg/dia a cada semana de acordo com a resposta, máximo de 2 g/dia administrados em 2-3 doses fracionadas
ou
metotrexato: 7.5 mg por via oral uma vez por semana (no mesmo dia da semana) inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 20 mg/semana
ou
leflunomida: risco baixo de hepatotoxicidade ou mielossupressão: 100 mg por via oral uma vez ao dia por 3 dias, seguidos por 20 mg uma vez ao dia; alto risco de hepatotoxicidade ou mielossupressão: 20 mg por via oral uma vez ao dia sem dose de ataque
Maismedicamento antirreumático modificador de doença (MARMD) sintético convencional
Se o paciente apresentar doença moderada a grave com ou sem manifestações extra-articulares (por exemplo, pleurite, doença pulmonar intersticial, pericardite, doença ocular inflamatória) com fatores de prognóstico desfavorável, como fator reumatoide (FR) positivo e/ou anticorpos antipeptídeos citrulinados cíclicos (anti-CCP), além de evidência radiográfica de erosão óssea na apresentação, pode ser necessária uma abordagem mais agressiva na terapia inicial.
O metotrexato em monoterapia é o tratamento de primeira escolha.[49][88] As evidências sugerem que o metotrexato administrado por via subcutânea é mais eficaz do que o metotrexato oral. A administração oral é, no entanto, preferencial para pacientes que iniciam metotrexato, devido à facilidade de administração e biodisponibilidade semelhante em doses iniciais típicas.[49][101]
Para pacientes que não são capazes de tolerar metotrexato oral semanal, uma dose fracionada de metotrexato oral em 24 horas ou injeções subcutâneas semanais e/ou uma dose aumentada de ácido fólico é recomendada antes da troca para um MARMD alternativo.[49]
A suplementação com ácido fólico também pode ser iniciada com o metotrexato, como uma medida profilática para reduzir o risco de alguns efeitos adversos.
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Caso o metotrexato não possa ser usado, leflunomida, hidroxicloroquina ou sulfassalazina são alternativas.[49][88]
O status de hepatite B e C, o derivado proteico purificado (PPD), o hemograma completo e os testes da função hepática precisam ser verificados antes da introdução dos MARMDs.
Opções primárias
metotrexato: 7.5 mg por via oral/subcutânea uma vez por semana (no mesmo dia da semana) inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 20 mg/semana
Opções secundárias
sulfassalazina: 0.5 a 1 g/dia por via oral (com revestimento entérico) por 7 dias inicialmente, aumentar em incrementos de 500 mg/dia a cada semana de acordo com a resposta, máximo de 2 g/dia administrados em 2-3 doses fracionadas
ou
hidroxicloroquina: 400-600 mg/dia por via oral administrados em 1-2 doses fracionadas inicialmente, reduzir a dose para 200-400 mg/dia após obter resposta clínica
Maisou
leflunomida: risco baixo de hepatotoxicidade ou mielossupressão: 100 mg por via oral uma vez ao dia por 3 dias, seguidos por 20 mg uma vez ao dia; alto risco de hepatotoxicidade ou mielossupressão: 20 mg por via oral uma vez ao dia sem dose de ataque
Maisagente biológico ou MARMD sintético direcionado
Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado
Caso o paciente não apresente resposta ou apresente uma resposta inadequada ao metotrexato, um agente biológico (por exemplo, um inibidor do fator de necrose tumoral (TNF)-alfa, um inibidor de interleucina 6 [IL-6], abatacepte ou rituximabe) ou um MARMD sintético direcionado como um inibidor de janus quinases (JAK) oral (por exemplo, tofacitinibe, baricitinibe, upadacitinibe), pode ser acrescentado ao metotrexato, levando-se em conta os fatores de risco pertinentes.[49][88][102][103][104][105][Evidência C]
Uma revisão sistemática concluiu que a combinação de metotrexato com um agente biológico aumenta a eficácia do tratamento para pessoas com artrite reumatoide (AR) em comparação com o tratamento isolado com metotrexato.[107] Em termos absolutos, mais 7 a 16 pessoas em cada 100 podem ter aumentado a probabilidade global de responder ao tratamento com terapia combinada.[107]
A terapia combinada com metotrexato além de certolizumabe pegol, abatacepte ou tocilizumabe é geralmente bem tolerada em pessoas com AR inicial em 24 semanas.[108] Os efeitos adversos tendem a aumentar na dose alvo e foram mais frequentes em combinação com tocilizumabe em comparação com o tratamento convencional ativo, que incluiu metotrexato associado a um corticosteroide oral ou metotrexato associado a sulfassalazina e hidroxicloroquina e corticosteroides intra-articulares em 24 semanas.[108]
Os inibidores de TNF-alfa (etanercepte, infliximabe, adalimumabe, golimumabe e certolizumabe pegol) têm eficácia comprovada em ensaios controlados por placebo.[110][111]
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Uma metanálise em rede relatou que os agentes biológicos em combinação com metotrexato (exceto golimumabe) foram associados a taxas consideravelmente mais baixas de progressão radiográfica em 1 ano, em comparação com metotrexato isolado.[112]
No Reino Unido, adalimumabe, etanercepte ou infliximabe, adicionado ao metotrexato, é recomendado para pacientes adultos com AR moderada (um Índice de Atividade da Doença [IAD28] de 3.2 a 5.1) que apresentam uma resposta inadequada com dois ou mais MARMDs sintéticos convencionais.[113]
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Adalimumabe e etanercepte podem ser usados como monoterapia para pacientes quando há contraindicação de metotrexato, ou quando não é tolerado, desde que os critérios acima sejam atendidos.[113]
Os inibidores de TNF-alfa estão aprovados para uso com ou sem metotrexato, dependendo do medicamento específico; verifique os formulários locais do medicamento para obter informações específicas sobre a licença.
Os inibidores de TNF-alfa têm sido associados a um risco aumentado de infecção grave (tuberculose e outras infecções oportunistas) em comparação com MARMDs sintéticos, e risco aumentado de descontinuação do tratamento.[114][115][116]
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Linfoma e outras neoplasias malignas foram relatados em pacientes tratados com inibidores do TNF-alfa. Entretanto, revisões sistemáticas e metanálises recentes não relataram um aumento do risco de neoplasia maligna entre pacientes com AR recebendo terapia com inibidor de TNF-alfa.[116][117][118][119][120][121] Ao avaliar as revisões sistemáticas e metanálises relevantes, considere que os estudos sujeitos à metanálise normalmente tiveram duração mais curta e, portanto, o aumento do risco de neoplasia maligna em longo prazo não pode ser descartado; os pacientes com história prévia de câncer podem ter sido excluídos dos estudos, fazendo com que seja difícil extrapolar os resultados para pacientes com câncer prévio. A pesquisa em andamento busca estabelecer o efeito de MARMDs específicos sobre o risco de neoplasias malignas, particularmente o risco de câncer de pele não melanoma e melanoma.[122]
Efeitos adversos em potencial associados com inibidores do TNF-alfa podem ser minimizados usando uma estratégia de redução/supressão de dose individualizada uma vez que o controle da doença seja estabilizado.
Os resultados de duas revisões sistemáticas sugerem que o esquema de retirada gradual da dose de inibidores de TNF-alfa orientado pela atividade da doença é comparável à continuação do tratamento em relação à proporção de pacientes com remissão persistente e pode ser comparável em relação à atividade da doença, enquanto a descontinuação de inibidores de TNF-alfa é inferior à continuação do tratamento em relação à atividade da doença, à proporção de participantes com remissão persistente, função e dano radiográfico mínimo.[123][124]
O abatacepte é um modulador das células T aprovado para o tratamento de AR ativa moderada a grave. Sua segurança e eficácia são similares aos inibidores de TNF-alfa, e é indicado para pacientes que apresentam resposta inadequada ao metotrexato.[138][139]
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O abatacepte ou o adalimumabe administrados por via subcutânea com o metotrexato como base (como aconteceria geralmente na prática clínica) mostraram ter segurança, eficácia e tempo de resposta semelhantes em pacientes com AR ativa que nunca tinham usado agentes biológicos e que apresentaram uma resposta inadequada ao metotrexato.[139]
As evidências sugerem que o abatacepte, em monoterapia ou em combinação com metotrexato, proporciona um controle mais eficaz da doença em comparação com o tratamento convencional (metotrexato com corticosteroides), metotrexato isolado, agentes biológicos ou MARMDs sintéticos direcionados em pacientes com AR.[141][142]
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Há evidências que demonstram remissão sustentada com abatacepte após redução de dose ou supressão completa do medicamento.[141][143] Poucos pacientes mantêm uma resposta importante 1 ano após a suspensão da terapia com abatacepte; a repetição de tratamento com abatacepte associado a metotrexato pode ser eficaz neste cenário.[144]
O abatacepte é recomendado em vez de outros agentes biológicos e MARMDs sintéticos direcionados para pacientes com doença pulmonar micobacteriana não tuberculosa que apresentam atividade moderada a alta da doença, apesar dos MARMDs sintéticos convencionais.[49]
O rituximabe é um modulador de células B aprovado para uso em combinação com metotrexato para o tratamento de adultos com AR ativa moderada a grave que apresentaram resposta inadequada a um ou mais inibidores de TNF-alfa.
O rituximabe é recomendado em vez de outros MARMDs, independentemente da experiência anterior de MARMD, para pacientes que têm um distúrbio linfoproliferativo prévio (para o qual o rituximabe é um tratamento aprovado) e que têm atividade de doença moderada a alta, porque não seria esperado que aumentasse o risco de recorrência ou agravamento de doenças linfoproliferativas.[49]
No cenário de hipogamaglobulinemia persistente sem infecção, a continuação da terapia com rituximabe para pacientes que atingiram a meta é condicionalmente recomendada em vez da troca para um agente biológico diferente ou MARMD sintético direcionado.[49] Manter o uso de rituximabe em pacientes que atingiram a meta é preferível devido ao significado clínico incerto da hipogamaglobulinemia em pacientes sem infecção. Embora um aumento do risco de infecção tenha sido descrito em pacientes com AR com hipogamaglobulinemia, não se sabe se uma troca nos MARMDs em pacientes que estão na meta é mais eficaz na redução do risco de infecção, enquanto mantém o controle da doença, do que a continuação do rituximabe.
Inibidores de interleucina 6 (IL-6) (por exemplo, tocilizumabe e sarilumabe) estão aprovados para o tratamento de adultos com AR ativa moderada a grave que apresentaram resposta inadequada a um ou mais MARMDs.
Podem ser usados como monoterapia ou em combinação com o metotrexato ou outros MARMDs sintéticos convencionais.[125][126]
Evidências de revisões sistemáticas usando comparações indiretas sugerem que o tocilizumabe pode ser mais eficaz que o sarilumabe no tratamento de pessoas com AR que respondem inadequadamente ao metotrexato ou aos inibidores do TNF-alfa.[128][129] Uma revisão sistemática adicional concluiu que, para pessoas com AR com resposta inadequada aos MARMDs sintéticos convencionais, a monoterapia com sarilumabe é mais eficaz que o adalimumabe, os agentes biológicos e os MARMDs sintéticos direcionados.[130]
Um ensaio clínico aberto e randomizado avaliou a eficácia e a segurança do aumento do intervalo da dose de tocilizumabe subcutâneo em pacientes com AR que se encontram em remissão.[131] O estudo relatou que, embora a maioria dos pacientes tenha mantido a remissão com metade da dose de tocilizumabe, o aumento do intervalo da dose para 2 semanas foi associado à menor probabilidade de manter a remissão, sem melhora na tolerabilidade.[131]
Há evidências que sugerem que o tratamento com inibidores de IL-6 pode aumentar o risco de infecção grave, infecção oportunista e câncer em pacientes com AR, em comparação com placebo.[132] O tocilizumabe tem sido associado a uma reação semelhante à sarcoidose induzida por medicamento, ocorrendo em relação temporal com o início do tocilizumabe, e a um risco significativo de reativação do vírus da hepatite B (HBV) em pessoas com AR e HBV crônico.[132][133][134][135]
A European Medicines Agency (EMA) e a Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) do Reino Unido identificaram hepatotoxicidade grave (incluindo insuficiência hepática aguda, hepatite e icterícia) em oito pacientes tratados com tocilizumabe em todo o mundo.[136][137]
Monitore a alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) no início do tratamento, a cada 4-8 semanas nos primeiros 6 meses de tratamento, depois a cada 12 semanas.[136][137] Aconselhe os pacientes a procurarem atendimento médico imediatamente caso apresentem sinais e sintomas de lesão hepática.[137]
Os MARMDs sintéticos direcionados incluem os inibidores seletivos de Janus quinases (JAK) orais, tofacitinibe, baricitinibe e upadacitinibe, todos aprovados para tratar AR de moderada a gravemente ativa.[49][150] O filgotinibe, outro inibidor seletivo da JAK1, é aprovado na Europa e no Reino Unido para o tratamento da artrite reumatoide moderada a gravemente ativa em adultos que responderam inadequadamente ou que são intolerantes a um ou mais MARMDs.
A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA emitiu um alerta sobre um risco aumentado de eventos cardiovasculares graves, neoplasia maligna, trombose e morte com tofacitinibe, baricitinibe e upadacitinibe.[145] Isso segue os resultados finais de um grande ensaio clínico randomizado de segurança comparando tofacitinibe com inibidores do fator de necrose tumoral (TNF)-alfa em pacientes com AR. O estudo constatou um aumento do risco de coágulos sanguíneos e morte com a dose mais baixa de tofacitinibe (5 mg duas vezes ao dia); este evento grave tinha sido relatado anteriormente apenas com a dose mais elevada (10 mg duas vezes ao dia) na análise preliminar.[146]
A FDA orienta os médicos a reservarem tofacitinibe, baricitinibe e upadacitinibe para pacientes que apresentaram resposta inadequada ou são intolerantes a um ou mais inibidores de TNF-alfa e a considerarem o perfil de risco/benefício individual do paciente ao decidir prescrever ou dar continuidade ao tratamento com esses medicamentos, principalmente em pacientes que são ou foram tabagistas, pacientes com outros fatores de risco cardiovascular, aqueles que desenvolvem neoplasia maligna e aqueles com neoplasia maligna conhecida (que não seja câncer de pele não melanoma tratado com sucesso).[145]
A European Medicines Agency (EMA) também recomendou medidas para minimizar o risco de efeitos adversos graves com os inibidores de JAK. O conselho da EMA refere-se a pacientes com idade >65 anos, fumantes ou ex-fumantes, pacientes com outros fatores de risco cardiovascular (como ataque cardíaco ou AVC) e pacientes com outros fatores de risco de neoplasia maligna. Nesses grupos de pacientes, os inibidores de JAK só devem ser usados para tratar AR moderada ou gravemente ativa, se nenhuma alternativa de tratamento adequada estiver disponível.[147]
A EMA recomenda que os inibidores de JAK sejam usados com cautela em pacientes com fatores de risco para coágulos sanguíneos nos pulmões e em veias profundas (tromboembolismo venoso, TEV); e que as doses devem ser reduzidas em grupos de pacientes com risco de TEV, câncer ou problemas cardiovasculares graves, se possível. Esta recomendação é baseada em um estudo observacional comparando a segurança do baricitinibe com inibidores de TNF-alfa.[147][148]
No Reino Unido, o National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomendou filgotinibe (um inibidor da JAK1) em combinação com metotrexato como uma opção para pacientes adultos com AR moderada a grave (ou seja, um Índice de Atividade da Doença [IAD28] de 3.2 ou mais) que apresentam resposta inadequada à terapia intensiva com dois ou mais MARMDs sintéticos convencionais.[149]
Para pacientes com doença grave (IAD28 de mais de 5.1), o NICE recomenda filgotinibe com metotrexato como opção se o paciente não tolerar rituximabe e se tiver apresentado resposta inadequada ou não possa receber outros MARMDs, inclusive pelo menos um MARMD biológico, ou se o paciente apresentar resposta inadequada a rituximabe e pelo menos um MARMD biológico.[149]
O filgotinibe pode ser usado como monoterapia em um paciente com contraindicação ou intolerância ao metotrexato, quando os critérios acima forem atendidos.[149][150]
Opções primárias
etanercepte: 50 mg por via subcutânea uma vez por semana; ou 25 mg por via subcutânea duas vezes por semana
ou
infliximabe: 3 mg/kg por infusão intravenosa nas semanas 0, 2, 6, e depois a cada 8 semanas
Maisou
adalimumabe: 40 mg por via subcutânea a cada 2 semanas
ou
certolizumabe pegol: 400 mg por via subcutânea nas semanas 0, 2 e 4, depois 200 mg a cada 2 semanas ou 400 mg a cada 4 semanas
ou
golimumabe: 50 mg por via subcutânea uma vez ao mês; ou 2 mg/kg por infusão intravenosa nas semanas 0 e 4, e depois a cada 8 semanas
ou
abatacepte: peso corporal <60 kg: 500 mg por infusão intravenosa nas semanas 0, 2 e 4, depois a cada 4 semanas; peso corporal de 60-100 kg: 750 mg por infusão intravenosa nas semanas 0, 2 e 4, depois a cada 4 semanas; peso corporal >100 kg: 1000 mg por infusão intravenosa nas semanas 0, 2 e 4, depois a cada 4 semanas
Maisou
rituximabe: 1000 mg por infusão intravenosa nos dias 1 e 15, pode repetir o ciclo a cada 16-24 semanas, caso a resposta seja inadequada
ou
tocilizumabe: 4 mg/kg por infusão intravenosa a cada 4 semanas, pode-se aumentar para 8 mg/kg a cada 4 semanas, caso necessário, máximo de 800mg/dose; peso corporal <100 kg: 162 por via subcutânea a cada 2 semanas inicialmente, aumentar para 162 mg uma vez por semana, caso necessário; peso corporal ≥100 kg: 162 mg por via subcutânea uma vez por semana
ou
sarilumabe: 200 mg por via subcutânea a cada 2 semanas
Maisou
tofacitinibe: 5 mg por via oral (liberação imediata) duas vezes ao dia; 11 mg por via oral (liberação prolongada) uma vez ao dia
ou
baricitinibe: 2 mg por via oral uma vez ao dia
ou
upadacitinibe: 15 mg por via oral uma vez ao dia
ou
filgotinibe: 100-200 mg por via oral uma vez ao dia
metotrexato
A terapia combinada com metotrexato e um agente biológico ou um medicamento antirreumático modificador de doença (MARMD) sintético direcionado é recomendada como tratamento de primeira linha para esses pacientes.[49][88]
Para pacientes que tomam metotrexato oral semanalmente que não atingiram a meta, é recomendada a troca para metotrexato subcutâneo em vez da adição/troca para MARMD(s) alternativo(s).[49]
A suplementação com ácido fólico também pode ser iniciada com o metotrexato, como uma medida profilática para reduzir o risco de alguns efeitos adversos.
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Opções primárias
metotrexato: 7.5 mg por via oral/subcutânea uma vez por semana (no mesmo dia da semana) inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 20 mg/semana
agente biológico ou medicamento antirreumático modificador de doença (MARMD)
Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado
Os inibidores de TNF-alfa (etanercepte, infliximabe, adalimumabe, certolizumabe pegol e golimumabe) têm eficácia comprovada em ensaios controlados por placebo.[110][111]
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Uma revisão sistemática e uma metanálise em rede relataram apenas pequenas diferenças na eficácia entre os tratamentos biológicos, em combinação com metotrexato, em pacientes com artrite reumatoide (AR) após o fracasso com metotrexato.[167]
Uma metanálise em rede relatou que os agentes biológicos em combinação com metotrexato (exceto golimumabe) foram associados a taxas consideravelmente mais baixas de progressão radiográfica em 1 ano, em comparação com metotrexato isolado.[112]
Os inibidores de TNF-alfa estão aprovados para uso com ou sem metotrexato, dependendo do medicamento específico; verifique os formulários locais do medicamento para obter informações específicas sobre a licença.
Os inibidores de TNF-alfa têm sido associados a um risco aumentado de infecção grave (tuberculose e outras infecções oportunistas) em comparação com MARMDs sintéticos, e risco aumentado de descontinuação do tratamento.[115][116]
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Entretanto, revisões sistemáticas e metanálises recentes não relataram um aumento do risco de neoplasia maligna entre pacientes com AR recebendo terapia com inibidor de TNF-alfa.[116][117][118][119][120][121] A pesquisa em andamento busca estabelecer o efeito de MARMDs específicos sobre o risco de neoplasias malignas, particularmente o risco de câncer de pele não melanoma e melanoma.[122]
Efeitos adversos em potencial associados com inibidores do TNF-alfa podem ser minimizados usando uma estratégia de redução/supressão de dose individualizada uma vez que o controle da doença seja estabilizado.
Os resultados de duas revisões sistemáticas sugerem que o esquema de retirada gradual da dose de inibidores de TNF-alfa orientado pela atividade da doença é comparável à continuação do tratamento em relação à proporção de pacientes com remissão persistente e pode ser comparável em relação à atividade da doença, enquanto a descontinuação de inibidores de TNF-alfa é inferior à continuação do tratamento em relação à atividade da doença, à proporção de participantes com remissão persistente, função e dano radiográfico mínimo.[123][124]
O abatacepte é um modulador das células T aprovado para o tratamento de AR ativa moderada a grave. Sua segurança e eficácia são similares aos inibidores de TNF-alfa, e é indicado para pacientes que apresentam resposta inadequada ao metotrexato.[138][139]
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O abatacepte ou o adalimumabe administrados por via subcutânea com o metotrexato como base (como aconteceria geralmente na prática clínica) mostraram ter segurança, eficácia e tempo de resposta semelhantes em pacientes com AR ativa que nunca tinham usado agentes biológicos e que apresentaram uma resposta inadequada ao metotrexato.[139]
As evidências sugerem que o abatacepte, em monoterapia ou em combinação com metotrexato, proporciona um controle mais eficaz da doença em comparação com o tratamento convencional (metotrexato com corticosteroides), metotrexato isolado, agentes biológicos ou MARMDs sintéticos direcionados em pacientes com AR.[140][141][142]
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Há evidências que demonstram remissão sustentada com abatacepte após redução de dose ou supressão completa do medicamento.[141][143] Poucos pacientes mantêm uma resposta importante 1 ano após a suspensão da terapia com abatacepte; a repetição de tratamento com abatacepte associado a metotrexato pode ser eficaz neste cenário.[144]
O abatacepte é recomendado em vez de outros agentes biológicos e MARMDs sintéticos direcionados para pacientes com doença pulmonar micobacteriana não tuberculosa que apresentam atividade moderada a alta da doença, apesar dos MARMDs sintéticos convencionais.[49]
O rituximabe é um modulador de células B aprovado para uso em combinação com metotrexato para o tratamento de adultos com AR ativa moderada a grave que apresentaram resposta inadequada a um ou mais inibidores de TNF-alfa.[49]
O rituximabe é recomendado em vez de outros MARMDs, independentemente da experiência anterior de MARMD, para pacientes que têm um distúrbio linfoproliferativo prévio (para o qual o rituximabe é um tratamento aprovado) e que têm atividade de doença moderada a alta, porque não seria esperado que aumentasse o risco de recorrência ou agravamento de doenças linfoproliferativas.[49]
No cenário de hipogamaglobulinemia persistente sem infecção, a continuação da terapia com rituximabe para pacientes que atingiram a meta é condicionalmente recomendada em vez da troca para um agente biológico diferente ou MARMD sintético direcionado.[49] Manter o uso de rituximabe em pacientes que atingiram a meta é preferível devido ao significado clínico incerto da hipogamaglobulinemia em pacientes sem infecção. Embora um aumento do risco de infecção tenha sido descrito em pacientes com AR com hipogamaglobulinemia, não se sabe se uma troca nos MARMDs em pacientes que estão na meta é mais eficaz na redução do risco de infecção, enquanto mantém o controle da doença, do que a continuação do rituximabe.
Inibidores de interleucina 6 (IL-6) (tocilizumabe e sarilumabe) estão aprovados para o tratamento de adultos com AR ativa moderada a grave que apresentaram resposta inadequada a um ou mais MARMDs. Podem ser usados como monoterapia ou em combinação com o metotrexato ou outros MARMDs sintéticos convencionais.[125][126][127]
Evidências de revisões sistemáticas usando comparações indiretas sugerem que o tocilizumabe pode ser mais eficaz que o sarilumabe no tratamento de pessoas com AR que respondem inadequadamente ao metotrexato ou aos inibidores do TNF-alfa.[128][129] Uma revisão sistemática adicional concluiu que, para pessoas com AR com resposta inadequada aos MARMDs sintéticos convencionais, a monoterapia com sarilumabe é mais eficaz que o adalimumabe, os agentes biológicos e os MARMDs sintéticos direcionados.[130]
Um ensaio clínico aberto e randomizado avaliou a eficácia e a segurança do aumento do intervalo da dose de tocilizumabe subcutâneo em pacientes com AR que se encontram em remissão.[131] O estudo relatou que, embora a maioria dos pacientes tenha mantido a remissão com metade da dose de tocilizumabe, o aumento do intervalo da dose para 2 semanas foi associado à menor probabilidade de manter a remissão, sem melhora na tolerabilidade.[131]
Há evidências que sugerem que o tratamento com inibidores de IL-6 pode aumentar o risco de infecção grave, infecção oportunista e câncer em pacientes com AR, em comparação com placebo.[132] O tocilizumabe tem sido associado a uma reação semelhante à sarcoidose induzida por medicamento, ocorrendo em relação temporal com o início do tocilizumabe, e a um risco significativo de reativação do vírus da hepatite B (HBV) em pessoas com AR e HBV crônico.[132][133][134][135]
A European Medicines Agency (EMA) e a Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) do Reino Unido identificaram hepatotoxicidade grave (incluindo insuficiência hepática aguda, hepatite e icterícia) em oito pacientes tratados com tocilizumabe em todo o mundo.[136][137] Monitore a alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) no início do tratamento, a cada 4-8 semanas nos primeiros 6 meses de tratamento, depois a cada 12 semanas.[136][137] Aconselhe os pacientes a procurarem atendimento médico imediatamente caso apresentem sinais e sintomas de lesão hepática.[137]
Os MARMDs sintéticos direcionados incluem os inibidores seletivos da Janus quinase 1 (JAK1) orais, tofacitinibe, baricitinibe e upadacitinibe, todos aprovados para tratar AR moderada a muito ativa.[49][150] O filgotinibe, outro inibidor seletivo da JAK1, é aprovado na Europa e no Reino Unido para o tratamento da artrite reumatoide moderada a gravemente ativa em adultos que responderam inadequadamente ou que são intolerantes a um ou mais MARMDs.
A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA emitiu um alerta sobre um risco aumentado de eventos cardiovasculares graves, neoplasia maligna, trombose e morte com tofacitinibe, baricitinibe e upadacitinibe.[145] Isso segue os resultados finais de um grande ensaio clínico randomizado de segurança comparando tofacitinibe com inibidores do fator de necrose tumoral (TNF)-alfa em pacientes com AR. O estudo constatou um aumento do risco de coágulos sanguíneos e morte com a dose mais baixa de tofacitinibe (5 mg duas vezes ao dia); este evento grave tinha sido relatado anteriormente apenas com a dose mais elevada (10 mg duas vezes ao dia) na análise preliminar.[146]
A FDA orienta os médicos a reservarem tofacitinibe, baricitinibe e upadacitinibe para pacientes que apresentam resposta inadequada ou são intolerantes a um ou mais inibidores de TNF-alfa e a considerarem o perfil de risco/benefício individual do paciente ao decidir prescrever ou dar continuidade ao tratamento com esses medicamentos, principalmente em pacientes que são ou foram tabagistas, pacientes com outros fatores de risco cardiovascular, aqueles que desenvolvem neoplasia maligna e aqueles com neoplasia maligna conhecida (que não seja câncer de pele não melanoma tratado com sucesso).[145]
A European Medicines Agency (EMA) também recomendou medidas para minimizar o risco de efeitos adversos graves com os inibidores de JAK. O conselho da EMA refere-se a pacientes com idade >65 anos, fumantes ou ex-fumantes, pacientes com outros fatores de risco cardiovascular (como ataque cardíaco ou AVC) e pacientes com outros fatores de risco de neoplasia maligna. Nesses grupos de pacientes, os inibidores de JAK só devem ser usados para tratar AR moderada ou gravemente ativa, se nenhuma alternativa de tratamento adequada estiver disponível.[147]
A EMA recomenda que os inibidores de JAK sejam usados com cautela em pacientes com fatores de risco para coágulos sanguíneos nos pulmões e em veias profundas (tromboembolismo venoso, TEV); e que as doses devem ser reduzidas em grupos de pacientes com risco de TEV, câncer ou problemas cardiovasculares graves, se possível. Esta recomendação é baseada em um estudo observacional comparando a segurança do baricitinibe com inibidores de TNF-alfa.[147][148]
No Reino Unido, o National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomendou filgotinibe (um inibidor da JAK1) em combinação com metotrexato como uma opção para pacientes adultos com AR moderada a grave (ou seja, um Índice de Atividade da Doença [IAD28] de 3.2 ou mais) que apresentam resposta inadequada à terapia intensiva com dois ou mais MARMDs sintéticos convencionais.[149]
Para pacientes com doença grave (IAD28 de mais de 5.1), o NICE recomenda filgotinibe com metotrexato como opção se o paciente não tolerar rituximabe e se tiver apresentado resposta inadequada ou não possa receber outros MARMDs, inclusive pelo menos um MARMD biológico, ou se tiver apresentado resposta inadequada a rituximabe e pelo menos um MARMD biológico.[149]
O filgotinibe pode ser usado como monoterapia em um paciente com contraindicação ou intolerância ao metotrexato, quando os critérios acima forem atendidos.[149][150]
Para pacientes que atingiram a meta por pelo menos 6 meses, a opção preferencial é continuar todos os MARMDs na dose atual, em vez de reduzir a dose ou a descontinuação gradual do tratamento com MARMDs.[49]
Para pacientes em terapia combinada que desejam descontinuar um MARMD, a descontinuação gradual do metotrexato é recomendada, em vez da descontinuação gradual do agente biológico ou MARMD sintético direcionado.[49][90] Um ensaio clínico aberto, randomizado e controlado comparando meia dose com a dose estável de MARMDs sintéticos convencionais revelou que os pacientes que receberam meia dose tiveram significativamente mais exacerbações de doença do que aqueles com a dose estável.[91]
Opções primárias
etanercepte: 50 mg por via subcutânea uma vez por semana; ou 25 mg por via subcutânea duas vezes por semana
ou
infliximabe: 3 mg/kg por infusão intravenosa nas semanas 0, 2, 6, e depois a cada 8 semanas
Maisou
adalimumabe: 40 mg por via subcutânea a cada 2 semanas
ou
certolizumabe pegol: 400 mg por via subcutânea nas semanas 0, 2 e 4, depois 200 mg a cada 2 semanas ou 400 mg a cada 4 semanas
ou
golimumabe: 50 mg por via subcutânea uma vez ao mês; ou 2 mg/kg por infusão intravenosa nas semanas 0 e 4, e depois a cada 8 semanas
ou
abatacepte: peso corporal <60 kg: 500 mg por infusão intravenosa nas semanas 0, 2 e 4, depois a cada 4 semanas; peso corporal de 60-100 kg: 750 mg por infusão intravenosa nas semanas 0, 2 e 4, depois a cada 4 semanas; peso corporal >100 kg: 1000 mg por infusão intravenosa nas semanas 0, 2 e 4, depois a cada 4 semanas
Maisou
rituximabe: 1000 mg por infusão intravenosa nos dias 1 e 15, pode repetir o ciclo a cada 16-24 semanas, caso a resposta seja inadequada
ou
tocilizumabe: 4 mg/kg por infusão intravenosa a cada 4 semanas, pode-se aumentar para 8 mg/kg a cada 4 semanas, caso necessário, máximo de 800mg/dose; peso corporal <100 kg: 162 por via subcutânea a cada 2 semanas inicialmente, aumentar para 162 mg uma vez por semana, caso necessário; peso corporal ≥100 kg: 162 mg por via subcutânea uma vez por semana
ou
sarilumabe: 200 mg por via subcutânea a cada 2 semanas
Maisou
tofacitinibe: 5 mg por via oral (liberação imediata) duas vezes ao dia; 11 mg por via oral (liberação prolongada) uma vez ao dia
ou
baricitinibe: 2 mg por via oral uma vez ao dia
ou
upadacitinibe: 15 mg por via oral uma vez ao dia
ou
filgotinibe: 100-200 mg por via oral uma vez ao dia
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