Abordagem

Recomenda-se o tratamento precoce e agressivo com medicamentos antirreumáticos modificadores de doença (MARMDs) convencionais sintéticos, potencialmente combinados com um agente biológico ou um MARMD sintético direcionado.[88]​ A artrite reumatoide (AR) é causa de morbidade e mortalidade, e o atraso do tratamento contribui bastante para ambos.[88][89]​​​​

O diagnóstico e o tratamento precoces estão associados a melhores desfechos e são um importante princípio de manejo.[49] A presença de fatores prognósticos desfavoráveis deve alertar o médico sobre a necessidade de uma terapia mais agressiva.

O status de hepatite B e C, o derivado proteico purificado (PPD), o hemograma completo e os testes da função hepática (TFH) precisam ser verificados antes de iniciar o tratamento.

O hemograma completo e os TFH devem ser monitorados regularmente durante o tratamento.

Tratar até a meta

É recomendado tratar até a meta, envolvendo monitoramento frequente da atividade da doença usando instrumentos validados e a modificação do tratamento para minimizar a atividade da doença com o objetivo de atingir uma meta predefinida.[49]

Uma meta de tratamento inicial de baixa atividade da doença é recomendada, em vez de uma meta de remissão, uma vez que os critérios de remissão estabelecidos podem não ser alcançáveis para muitos pacientes.[49][62]​​[88]​​ Ver em Critérios de diagnóstico os critérios de remissão ACR/EULAR.

Os pacientes devem atingir o objetivo (baixa atividade da doença ou remissão) por pelo menos 6 meses antes da redução gradual do tratamento.[49]

Redução gradual/descontinuação de MARMDs

Para pacientes que atingiram a meta por pelo menos 6 meses, a opção preferencial é continuar todos os MARMDs, em vez de reduzir a dose ou a descontinuação gradual do tratamento com MARMDs.[49]

Para pacientes em terapia combinada que desejam descontinuar um MARMD, a descontinuação gradual do metotrexato é recomendada, em vez da descontinuação gradual do agente biológico ou MARMD sintético direcionado.[49][90]​ Um ensaio clínico aberto e randomizado comparando meia dose de MARMDs sintéticos convencionais com a dose estável de MARMDs sintéticos convencionais revelou que os pacientes que receberam meia dose do MARMD sintético convencional tiveram significativamente mais exacerbações da doença do que aqueles com a dose estável.[91] No entanto, revisões sistemáticas subsequentes demonstraram que a redução gradual do metotrexato do tratamento combinado com MARMDs em pacientes tratados de acordo com a meta pode aumentar o risco de atividade da doença, em comparação com a ausência de redução gradual, mas teve efeito limitado em pacientes em remissão estabelecida.[92][93]

Duas revisões sistemáticas concluíram que a redução da dose ou o aumento do tempo entre os tratamentos com MARMD não afetou a atividade da doença, o risco de efeitos adversos graves, neoplasias malignas, efeitos adversos cardiovasculares ou morte em pacientes com AR que alcançaram a remissão.[94][95]

Por outro lado, uma revisão sistemática adicional relatou que a redução gradual dos inibidores do fator de necrose tumoral (TNF)-alfa aumentou o risco de exacerbação em pessoas com AR em remissão por mais de um ano.​​​​[96]

Uma revisão sistemática e metanálise sugere que, para pacientes com AR de baixa atividade da doença, a redução gradual dos corticosteroides reduz o tempo de exacerbação em comparação com pacientes que não reduziram gradualmente os corticosteroides.[97]​

A sulfassalazina é a opção preferencial para a descontinuação gradual entre pacientes em terapia tripla (hidroxicloroquina, sulfassalazina e metotrexato ou leflunomida).[49]

Atividade da doença baixa na manifestação inicial

Na prática, os pacientes com baixa atividade da doença geralmente começam com um único MARMD sintético convencional (ou seja, hidroxicloroquina, sulfassalazina, metotrexato ou leflunomida).[49][62][88]

O American College of Rheumatology e o National Institutes of Health and Care Excellence (NICE) no Reino Unido recomendam o tratamento de primeira linha com hidroxicloroquina para pacientes com baixa atividade da doença, em vez de outros MARMDs.[49][62]​​ É mais bem tolerado e tem um perfil de risco mais favorável em pacientes com AR. A sulfassalazina é recomendada em vez do metotrexato, pois os pacientes com baixa atividade da doença podem desejar evitar os efeitos adversos associados à terapia com metotrexato. O metotrexato é recomendado em vez da leflunomida devido à sua maior flexibilidade de dosagem.[49] Foi demonstrado que o tratamento com metotrexato reduz significativamente a mortalidade geral em pacientes com AR, incluindo mortalidade por doenças cardiovasculares e pulmonares intersticiais.[98]​

O tratamento em curto prazo com corticosteroides pode ser usado para controle dos sintomas em pacientes com doença em estágio inicial, naqueles com exacerbação aguda de atividade da doença ou naqueles que iniciam ou mudam o tratamento com MARMD, mas que deve ser reduzido gradualmente e descontinuado o mais rápido possível clinicamente.[62][88][99] Existem algumas evidências que sugerem que existe uma associação entre a dose de metotrexato e infecções bacterianas durante o tratamento com agentes biológicos em combinação com corticosteroides em pessoas com AR.[100]​​​​

Para os pacientes que tomam um corticosteroide para permanecer na meta, a adição ou a troca de um MARMD é preferível (como uma medida poupadora de corticosteroide) à continuação do corticosteroide.[49]

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) podem ser usados em pacientes com doença em estágio inicial ou naqueles com exacerbação aguda da atividade da doença.[62][99]​​ A dose eficaz mais baixa com a menor duração eficaz deve ser usada com a terapia preventiva adequada (por exemplo, um inibidor da bomba de prótons).[62]

Atividade da doença moderada a grave na apresentação inicial

Uma abordagem mais agressiva pode ser necessária caso o paciente apresente:

  • Atividade da doença moderada a grave com ou sem manifestações extra-articulares (por exemplo, pleurite, doença pulmonar intersticial, pericardite, doença ocular inflamatória) com fatores de prognóstico desfavorável, como fator reumatoide (FR) positivo e/ou anticorpos antipeptídeos citrulinados cíclicos (anti-CCP), e

  • Evidência radiográfica de erosão óssea na apresentação.

MARMDs sintéticos convencionais

O metotrexato em monoterapia é o tratamento de primeira escolha inicial para pacientes com atividade da doença moderada a grave.[49][88]​

As evidências sugerem que o metotrexato administrado por via subcutânea é mais eficaz do que o metotrexato oral. A administração oral é, no entanto, preferencial para pacientes que iniciam metotrexato, devido à facilidade de administração e biodisponibilidade semelhante em doses iniciais típicas.[49][101]

Para pacientes que não são capazes de tolerar metotrexato oral semanal, uma dose fracionada de metotrexato oral em 24 horas ou injeções subcutâneas semanais e/ou uma dose aumentada de ácido fólico é recomendada antes da troca para um MARMD alternativo.[49]

Caso o metotrexato não possa ser usado, leflunomida, hidroxicloroquina ou sulfassalazina são alternativas.[49][88]

Resposta ausente ou inadequada ao MARMD sintético convencional

Caso o paciente não responda ou apresente uma resposta inadequada ao metotrexato em monoterapia, um agente biológico (por exemplo, um inibidor do TNF-alfa, um inibidor de interleucina 6 [IL-6], abatacepte ou rituximabe) ou um MARMD sintético direcionado como um inibidor da janus quinase (JAK) oral, pode ser acrescentado ao metotrexato, levando-se em consideração os fatores de risco pertinentes.[49][88]​​[102][103][104][105][106][Evidência C]

Uma revisão sistemática concluiu que a combinação de metotrexato com um agente biológico aumenta a eficácia do tratamento para pessoas com AR em comparação com o tratamento isolado com metotrexato.[107] Em termos absolutos, mais 7 a 16 pessoas em cada 100 podem ter aumentado a probabilidade global de responder ao tratamento com terapia combinada.[107]

A terapia combinada com metotrexato além de certolizumabe pegol, abatacepte ou tocilizumabe é geralmente bem tolerada em pessoas com AR inicial em 24 semanas.[108] ​ Os efeitos adversos tendem a aumentar na dose alvo e foram mais frequentes em combinação com tocilizumabe em comparação com o tratamento convencional ativo, que incluiu metotrexato associado a um corticosteroide oral ou metotrexato associado a sulfassalazina e hidroxicloroquina e corticosteroides intra-articulares em 24 semanas.[108]

Raramente, um agente biológico ou um MARMD sintético direcionado pode ser iniciado como monoterapia, mas os benefícios e os riscos devem ser cuidadosamente considerados para cada paciente antes de iniciar o tratamento.

Uma revisão sistemática sugere que pacientes com AR que fumam apresentam aumento do risco de ter uma resposta inadequada ao metotrexato, especialmente pacientes virgens do uso de MARMD com AR precoce.[109]

Inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa)

Os inibidores de TNF-alfa (por exemplo, etanercepte, infliximabe, adalimumabe, golimumabe e certolizumabe pegol) têm eficácia comprovada em ensaios controlados por placebo.​[110][111] [ Cochrane Clinical Answers logo ] Uma metanálise em rede relatou que os agentes biológicos em combinação com metotrexato (exceto golimumabe) foram associados a taxas consideravelmente mais baixas de progressão radiográfica em 1 ano, em comparação com metotrexato isolado.[112]

No Reino Unido, adalimumabe, etanercepte ou infliximabe, adicionado ao metotrexato, é recomendado para pacientes adultos com AR moderada (um Índice de Atividade da Doença [IAD28] de 3.2 a 5.1) que apresentam uma resposta inadequada com dois ou mais MARMDs sintéticos convencionais.[113] [ Cochrane Clinical Answers logo ]  Adalimumabe e etanercepte podem ser usados como monoterapia para pacientes quando há contraindicação ao metotrexato, ou quando ele não é tolerado, desde que os critérios acima sejam atendidos.[113]

Os inibidores de TNF-alfa têm sido associados a um risco aumentado de infecção grave (tuberculose e outras infecções oportunistas) em comparação com MARMDs sintéticos, e risco aumentado de descontinuação do tratamento.[114][115][116] [ Cochrane Clinical Answers logo ] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Linfoma e outras neoplasias malignas foram relatados em pacientes tratados com inibidores do TNF-alfa. Entretanto, revisões sistemáticas e metanálises recentes não relataram um aumento do risco de neoplasia maligna entre pacientes com AR recebendo terapia com inibidor de TNF-alfa.[116][117][118][119][120][121]​​ Ao avaliar revisões sistemáticas e metanálises relevantes, considere que:[117][118]

  • Os estudos sujeitos à metanálise têm sido tipicamente de curta duração e o risco aumentado de neoplasia maligna a longo prazo não pode, portanto, ser descartado

  • Pacientes com história prévia de câncer podem ter sido excluídos dos estudos, dificultando a extrapolação dos resultados para pacientes que já tiveram câncer.

A pesquisa em andamento busca estabelecer o efeito de MARMDs específicos sobre o risco de neoplasias malignas, particularmente o risco de câncer de pele não melanoma e melanoma.[122]

Efeitos adversos em potencial associados com inibidores do TNF-alfa poderiam ser minimizados usando uma estratégia de redução/supressão de dose individualizada uma vez que o controle da doença seja estabilizado. Os resultados de duas revisões sistemáticas sugerem que:[123][124]

  • O esquema de retirada gradual da dose de inibidores de TNF-alfa orientado pela atividade da doença é comparável à continuação do tratamento em relação à proporção de pacientes com remissão persistente e pode ser comparável em relação à atividade da doença.

  • A descontinuação de inibidores de TNF-alfa é inferior à continuação do tratamento em relação à atividade da doença, à proporção de participantes com remissão persistente, função e dano radiográfico mínimo.

Inibidores de IL-6

Tocilizumabe e sarilumabe são aprovados para o tratamento de adultos com AR ativa moderada a grave que apresentaram resposta inadequada a um ou mais MARMDs.

Podem ser usados como monoterapia ou em combinação com o metotrexato ou outros MARMDs sintéticos convencionais.[125][126][127]

Evidências de revisões sistemáticas usando comparações indiretas sugerem que o tocilizumabe pode ser mais eficaz que o sarilumabe no tratamento de pessoas com AR que respondem inadequadamente ao metotrexato ou aos inibidores do TNF-alfa.[128][129] Uma revisão sistemática adicional concluiu que, para pessoas com AR com resposta inadequada aos MARMDs sintéticos convencionais, a monoterapia com sarilumabe é mais eficaz que o adalimumabe, os agentes biológicos e os MARMDs sintéticos direcionados.[130]​​

Um ensaio clínico aberto e randomizado avaliou a eficácia e a segurança do aumento do intervalo da dose de tocilizumabe subcutâneo em pacientes com AR que se encontram em remissão.[131] O estudo relatou que, embora a maioria dos pacientes tenha mantido a remissão com metade da dose de tocilizumabe, o aumento do intervalo da dose para 2 semanas foi associado à menor probabilidade de manter a remissão, sem melhora na tolerabilidade.[131]

Há evidências que sugerem que o tratamento com inibidores da interleucina (IL), incluindo inibidores da IL-6, pode aumentar o risco de infecções graves, infecções oportunistas e câncer em pacientes com AR em comparação com placebo.[132] O tocilizumabe tem sido associado a uma reação semelhante à sarcoidose induzida por medicamento, ocorrendo em relação temporal com o início do tocilizumabe, e a um risco significativo de reativação do vírus da hepatite B (HBV) em pessoas com AR e HBV crônico.[132][133][134][135]​

A European Medicines Agency (EMA) e a Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) do Reino Unido identificaram hepatotoxicidade grave (incluindo insuficiência hepática aguda, hepatite e icterícia) em oito pacientes tratados com tocilizumabe em todo o mundo.[136][137] Dois casos precisaram de transplante de fígado. Lesões hepáticas graves foram relatadas de 2 semanas a >5 anos após o início do tratamento. Embora a toxicidade hepática ocorra raramente e o perfil de risco-benefício ainda respalde o uso de tocilizumabe, a MHRA recomenda monitorar a alanina aminotransferase (ALT) ou a aspartato aminotransferase (AST) no início do tratamento, a cada 4-8 semanas nos primeiros 6 meses, e depois a cada 12 semanas. Tenha cautela ao decidir iniciar o tratamento com tocilizumabe em pacientes com níveis de ALT ou AST acima de 1.5 vezes o limite superior do normal (LSN). O tocilizumabe não é recomendado se os níveis de ALT ou AST estiverem acima de 5 vezes o LSN. Caso sejam identificadas anormalidades na enzima hepática, deve-se considerar alterar a dose (redução, interrupção ou descontinuação), de acordo com as recomendações do fabricante. Aconselhe os pacientes a procurarem atendimento médico imediatamente caso apresentem sinais e sintomas de lesão hepática.[137]

Abatacepte

O abatacepte é aprovado para o tratamento de AR ativa moderada a grave. Sua segurança e eficácia são similares aos inibidores de TNF-alfa e ele e é indicado para pacientes que apresentam resposta inadequada ao metotrexato.[138][139] [ Cochrane Clinical Answers logo ] O abatacepte ou o adalimumabe administrados por via subcutânea com o metotrexato como base (como aconteceria geralmente na prática clínica) mostraram ter segurança, eficácia e tempo de resposta semelhantes em pacientes com AR ativa que nunca tinham usado agentes biológicos e que apresentaram uma resposta inadequada ao metotrexato.[139]

As evidências sugerem que o abatacepte, em monoterapia ou em combinação com metotrexato, proporciona um controle mais eficaz da doença em comparação com o tratamento convencional (metotrexato com corticosteroides), metotrexato isolado, agentes biológicos ou MARMDs sintéticos direcionados em pacientes com AR.[140][141][142] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​ Existem evidências que demonstram uma remissão sustentada com abatacepte após a redução da dose.[143] Poucos pacientes mantêm uma resposta importante 1 ano após a suspensão da terapia com abatacepte; a repetição de tratamento com abatacepte associado a metotrexato pode ser eficaz neste cenário.[144]

O abatacepte é recomendado em vez de outros agentes biológicos e MARMDs sintéticos direcionados para pacientes com doença pulmonar micobacteriana não tuberculosa que apresentam atividade moderada a alta da doença, apesar dos MARMDs sintéticos convencionais.[49]

Rituximabe

O rituximabe é um modulador de células B aprovado para uso em combinação com metotrexato para o tratamento de adultos com AR moderada a gravemente ativa que apresentaram resposta inadequada a um ou mais inibidores de TNF-alfa.[49]

O rituximabe é recomendado em vez de outros MARMDs, independentemente da experiência anterior de MARMD, para pacientes que têm um distúrbio linfoproliferativo prévio (para o qual o rituximabe é um tratamento aprovado) e que têm atividade de doença moderada a alta, porque não seria esperado que aumentasse o risco de recorrência ou agravamento de doenças linfoproliferativas.[49]

No cenário de hipogamaglobulinemia persistente sem infecção, a continuação da terapia com rituximabe para pacientes que atingiram a meta é condicionalmente recomendada em vez da troca para um agente biológico diferente ou MARMD sintético direcionado.[49] Manter o uso de rituximabe em pacientes que atingiram a meta é preferível devido ao significado clínico incerto da hipogamaglobulinemia em pacientes sem infecção. Embora um aumento do risco de infecção tenha sido descrito em pacientes com AR com hipogamaglobulinemia, não se sabe se uma troca nos MARMDs em pacientes que estão na meta é mais eficaz na redução do risco de infecção, enquanto mantém o controle da doença, do que a continuação do rituximabe.

MARMDs sintéticos direcionados

Os MARMDs sintéticos direcionados incluem os inibidores seletivos da Janus quinases (JAK) orais, tofacitinibe, baricitinibe e upadacitinibe, todos aprovados para tratar AR moderada a gravemente ativa.[49] O filgotinibe, outro inibidor seletivo da JAK1, é aprovado na Europa e no Reino Unido para o tratamento da artrite reumatoide moderada a gravemente ativa em adultos que responderam inadequadamente ou que são intolerantes a um ou mais MARMDs.

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA emitiu um alerta sobre um risco aumentado de eventos cardiovasculares graves, neoplasia maligna, trombose e morte com tofacitinibe, baricitinibe e upadacitinibe.[145] Isso segue os resultados finais de um grande ensaio clínico randomizado de segurança comparando tofacitinibe com inibidores do fator de necrose tumoral (TNF)-alfa em pacientes com AR. O estudo constatou um aumento do risco de coágulos sanguíneos e morte com a dose mais baixa de tofacitinibe (5 mg duas vezes ao dia); este evento grave tinha sido relatado anteriormente apenas com a dose mais elevada (10 mg duas vezes ao dia) na análise preliminar.[146]

O FDA aconselha os médicos a:[145]

  • Reservar tofacitinibe, baricitinibe e upadacitinibe para pacientes que tiveram uma resposta inadequada ou são intolerantes a um ou mais inibidores do TNF-alfa

  • Considerar o perfil de risco/benefício individual do paciente ao decidir prescrever ou dar continuidade ao tratamento com esses medicamentos, principalmente em pacientes que são ou foram tabagistas, pacientes com outros fatores de risco cardiovascular, aqueles que desenvolvem neoplasia maligna e aqueles com neoplasia maligna conhecida (que não seja câncer de pele não melanoma tratado com sucesso).

A European Medicines Agency (EMA) também recomendou medidas para minimizar o risco de efeitos adversos graves com os inibidores de JAK. O conselho da EMA refere-se a pacientes com idade >65 anos, fumantes ou ex-fumantes, pacientes com outros fatores de risco cardiovascular (como ataque cardíaco ou AVC) e pacientes com outros fatores de risco de neoplasia maligna. Nesses grupos de pacientes, os inibidores de JAK só devem ser usados para tratar AR moderada ou gravemente ativa, se nenhuma alternativa de tratamento adequada estiver disponível.[147]​​​

A EMA recomenda que os inibidores de JAK sejam usados com cautela em pacientes com fatores de risco para coágulos sanguíneos nos pulmões e em veias profundas (tromboembolismo venoso, TEV); e que as doses devem ser reduzidas em grupos de pacientes com risco de TEV, câncer ou problemas cardiovasculares graves, se possível. Esta recomendação é baseada em um estudo observacional comparando a segurança do baricitinibe com inibidores de TNF-alfa.[147][148]

No Reino Unido, o National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomendou filgotinibe (um inibidor da JAK1) em combinação com metotrexato como uma opção para pacientes adultos com AR moderada a grave (ou seja, um Índice de Atividade da Doença [IAD28] de 3.2 ou mais) que têm uma resposta inadequada à terapia intensiva com dois ou mais MARMDs sintéticos convencionais.[149]

Para doença grave (IAD28 de mais de 5.1), o NICE recomenda filgotinibe com metotrexato como uma opção se o paciente:[149]

  • Não for capaz de tolerar rituximabe e respondeu inadequadamente ou não pode receber outros MARMDs, incluindo pelo menos um MARMD biológico

  • Apresenta resposta inadequada ao rituximabe e pelo menos um MARMD biológico.

O filgotinibe pode ser usado como monoterapia em um paciente com contraindicação ou intolerância ao metotrexato, quando os critérios acima forem atendidos.[149][150]

Corticosteroides

Embora a terapia com MARMD seja o tratamento de primeira escolha para pacientes com AR moderada a gravemente ativa, os corticosteroides são comumente usados em combinação com um MARMD de primeira linha, particularmente para pacientes com AR inicial e para pacientes com exacerbação da doença.[49][88]​​[99]​ Além de funcionar mais rápido do que a maioria dos MARMDs, os corticosteroides também têm algum efeito modificador da doença, o que contribui para o controle geral da doença.[67][151][152][153][154][155][156]

O tratamento com corticosteroide geralmente envolve uma dose oral diária baixa de prednisolona; doses >10 mg/dia raramente são necessárias. No entanto, há evidências que sugerem que prednisolona em doses altas ou moderadas reduzidas gradualmente para uma dose menor é eficaz na indução de remissão quando combinada com metotrexato em pacientes com AR precoce e marcadores de prognósticos desfavoráveis.[157] Doses de corticosteroides tão baixas quanto 2.5 mg/dia têm sido associadas à perda de DMO em pessoas com doença reumática inflamatória, mas são preveníveis com o uso de medicamentos para profilaxia da osteoporose.[158] Consulte Osteoporose. Foi demonstrado que os corticosteroides em baixas doses aumentam o peso em aproximadamente 1 kg após dois anos de tratamento.[159]​​

Em um ensaio clínico duplo-cego, os adultos com AR que receberam tocilizumabe e corticosteroides por 24 semanas foram randomizados para a continuação do tratamento com prednisolona em caráter cego por 24 semanas ou para o esquema de retirada gradual da prednisolona em caráter cego na semana 16.[160] Em todos os pacientes designados para o regime de prednisolona continuado, o controle da atividade da doença foi superior em comparação com os pacientes designados para o regime de prednisolona reduzida.

Uma formulação de liberação retardada de baixa dose de prednisolona oral pode agir na AR quando usada como adjuvante aos MARMDs.[161]

Os pacientes podem ser tratados com corticosteroides intramusculares, conforme a necessidade, em associação com terapia com MARMD, especialmente no início da doença, quando os MARMDs ainda não fazem efeito e o alívio mais rápido dos sintomas pode ser desejado.

As injeções de corticosteroides intra-articulares são usadas para controlar articulações individuais inflamadas e agudização da atividade da doença.

Se os corticosteroides forem fornecidos diariamente, recomenda-se a suplementação de cálcio e vitamina D e a avaliação anual a semestral da densidade óssea. No entanto, algumas evidências sugerem que a supressão da inflamação pelos corticosteroides pode equilibrar seus efeitos adversos na remodelação óssea até 24 meses em pacientes com AR precoce.[162]

Medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais

Um AINE pode ser usado para controlar os sintomas em pacientes com doença em estágio inicial ou naqueles com exacerbação aguda da atividade da doença.[62][99] Deve-se usar a dose eficaz mais baixa para a duração efetiva do tratamento mais curta possível.[62]

Falha em alcançar uma atividade reduzida de doença após 3 meses

Os pacientes são geralmente reavaliados em 3 meses ou menos pelo uso da mesma medida de atividade da doença empregada durante o diagnóstico/visita de tratamento inicial. Isso documentará a melhora (ou a falta de) de forma objetiva e determinará a próxima etapa no plano de tratamento.

Uma pequena porcentagem (2.7%) de pessoas com AR pode apresentar AR polirrefratária, definida como falha de todos os agentes biológicos e MARMDs sintéticos direcionados.[163]

Opções de primeira linha

A terapia combinada com metotrexato e um agente biológico ou um MARMD sintético direcionado é recomendada como tratamento de primeira linha para esses pacientes.[49][88]​

Para pacientes que tomam metotrexato oral semanalmente que não atingiram a meta, é recomendada a troca para metotrexato subcutâneo em vez da adição/troca para MARMD(s) alternativo(s).[49]

Foi demonstrado que uma combinação de metotrexato com um inibidor de TNF-alfa é mais efetiva em pacientes com atividade alta da doença que o metotrexato ou o inibidor de TNF-alfa isoladamente.[102][164][165][166] Uma revisão sistemática e uma metanálise em rede relataram apenas pequenas diferenças na eficácia entre os tratamentos biológicos, em combinação com metotrexato, entre pacientes com AR após o fracasso com metotrexato.[167] Todos têm eficácia comprovada em estudos controlados com placebo.[111][167]​ [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Para pacientes em terapia combinada que não atingiram a meta, a troca para um agente biológico ou MARMD sintético direcionado de uma classe diferente é recomendada, embora as evidências para essa abordagem não sejam claras.[49][88]​[168][169]

Há dados sugerindo que a troca para a monoterapia com tocilizumabe ou um inibidor da JAK pode ser tão eficaz quanto a combinação de tocilizumabe associado a metotrexato em alguns pacientes com AR e resposta inadequada ao metotrexato.[170][171] Entretanto, mais dados e estudos em longo prazo com pacientes nunca tratados com metotrexato são necessários para confirmar esses achados.

Um estudo coorte prospectivo relatou que, entre adultos com AR refratária (resposta inadequada ao inibidor de TNF-alfa), rituximabe e tocilizumabe estão associados a melhoras nos desfechos em 24 meses (sobrevida sem falha de medicamento, resposta EULAR boa ou moderada), comparado a abatacepte.[172]

Um corticosteroide e/ou AINE pode ser usado para controlar os sintomas em pacientes com doença em estágio inicial ou naqueles com exacerbação aguda da atividade da doença.[99]

Opções de segunda linha

A terapia tripla com MARMDs sintéticos (por exemplo, metotrexato associado a hidroxicloroquina e sulfassalazina) pode ser uma opção de segunda linha para determinados pacientes que não atingem atividade baixa da doença após 3 meses.[62]​ No entanto, este esquema é raramente usado agora que os agentes biológicos/MARMDs sintéticos direcionados estão disponíveis e não é recomendado pelas diretrizes dos EUA.[49]

Em um estudo prospectivo de pacientes com AR registrados no Registro de Qualidade de Reumatologia Sueco (Swedish Rheumatology Quality Register) nacional, a probabilidade de alcançar remissão sustentada foi maior com terapia biológica (um agente biológico associado a metotrexato) do que com terapia tripla.[173] Para pacientes específicos com AR, no entanto, a terapia tripla era considerada uma alternativa à terapia biológica sem prejudicar a probabilidade futura de remissão sustentada.

As evidências de uma revisão sistemática sugerem que o tratamento com agentes biológicos parece ser mais eficaz em comparação com a terapia tripla com MARMD em termos de progressão radiológica na AR com resposta inadequada ao metotrexato.[174]

Um corticosteroide e/ou AINE pode ser usado para controlar os sintomas em pacientes com doença em estágio inicial ou naqueles com exacerbação aguda da atividade da doença.[99]

Pacientes gestantes

A maioria dos medicamentos usado para tratar AR não pode ser usada durante a gestação ou se a paciente estiver planejando engravidar; no entanto, geralmente os sintomas de AR diminuem durante a gravidez.[175]

Os corticosteroides são considerados a opção mais segura para pacientes que planejam engravidar ou que estejam grávidas, apesar de a sulfassalazina ou a hidroxicloroquina também poderem ser usadas. Não há dados em humanos suficientes sobre o uso de sulfassalazina e hidroxicloroquina durante a gestação; assim, esses agentes só são recomendados se os corticosteroides não forem uma opção, e somente sob a supervisão de um especialista com experiência em tratamento em gestantes.

Geralmente, os agentes biológicos e inibidores da JAK não são recomendados durante a gestação devido à falta de dados de segurança; alguns agentes podem ser considerados se os benefícios superarem os riscos para a mãe e para o feto. Há dados que sugerem que certolizumabe pode ser uma opção durante a gestação pois não atravessa a placenta.[176] Um especialista deve ser consultado para obter orientações sobre o uso desses medicamentos em gestantes.

O hemograma completo e os testes da função hepática precisam ser avaliados antes de iniciar a sulfassalazina ou a hidroxicloroquina e devem ser monitorados a cada 4-8 semanas no início do tratamento. Quando o paciente estiver em uma dose estável, o monitoramento pode ser realizado a cada 3-4 meses.

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