Anemia falciforme - Novos tratamentos

Exagamglogene autotemcel

O exagamglogene autotemcel é uma terapia gênica única que usa a tecnologia de edição de genes CRISPR-Cas9 para alterar as células-tronco hematopoiéticas do próprio paciente para produzir níveis mais elevados de hemoglobina fetal nos eritrócitos. A edição do gene por CRISPR-Cas9 é usada para atingir o gene BCL11A, excluindo uma parte do gene associada à interrupção da produção de hemoglobina fetal logo após o nascimento. As células editadas são infundidas novamente no paciente como parte de um transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas.[97] O exagamglogene autotemcel está atualmente sendo avaliado em um estudo de fases 1/2/3 em andamento em pacientes com doença falciforme grave.[98] Na fase 3 do estudo, 29 de 30 pacientes (97%; intervalo de confiança de 95%: 83 a 100) que receberam exagamglogene autotemcel (e tiveram acompanhamento suficiente para serem avaliados) ficaram livres de crises vaso-oclusivas por pelo menos 12 meses consecutivos (duração média da ausência de crises vaso-oclusivas: 22.4 meses). Ensaios clínicos adicionais estão em andamento.[99][100] A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e a European Medicines Agency (EMA) aprovaram o exagamglogene autotemcel para o tratamento da doença falciforme em pacientes com idade a partir dos 12 anos e crises vaso-oclusivas recorrentes. No Reino Unido, o exagamglogene autotemcel foi aprovado pelo National Institute for Health and Care Excellence (NICE) para uso no National Health Service (NHS) na Inglaterra para pacientes com 12 anos ou mais com anemia falciforme grave.[101]

Lovotibeglogene autotemcel

O lovotibeglogene autotemcel (anteriormente denominado LentiGlobin) é uma terapia gênica única que usa um vírus modificado (vetor lentivírus) para inserir cópias funcionais de uma forma modificada do gene da globina beta nas células-tronco hematopoiéticas do próprio paciente. Uma vez incorporado, o gene funcional permite que os eritrócitos do paciente produzam hemoglobina antifalcização. Um ensaio de fases 1/2 com 35 pacientes tratados com lovotibeglogene autotemcel demonstrou resolução dos eventos vaso-oclusivos graves em 25 pacientes que puderam ser avaliados (com pelo menos 6 meses de acompanhamento) em comparação com uma mediana de 3.5 eventos por ano nos 24 meses anteriores à inclusão. O tratamento resultou em um aumento dos níveis de hemoglobina total (de uma mediana basal de 8.5 g/dL para mais de 11 g/dL 36 meses após a perfusão). A hemoglobina antifalcização foi produzida na maioria dos eritrócitos e representou pelo menos 40% da hemoglobina total. Os marcadores de hemólise foram reduzidos.[105] Um ensaio de fase 3 em adultos e crianças com doença falciforme está em andamento.[106] A FDA aprovou o lovotibeglogene autotemcel para o tratamento da doença falciforme em pacientes com idade a partir dos 12 anos e crises vaso-oclusivas recorrentes.

IMR-687

O IMR-687 é um inibidor seletivo da fosfodiesterase-9 (PDE-9) administrado por via oral. Ele aumenta a hemoglobina fetal em células eritroides.[107] Está em curso um estudo multicêntrico de fase 2b, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com indivíduos com doença falciforme.[108] A FDA concedeu ao IMR-687 as designações de medicamento órfão, infantil raro e de tramitação rápida.

Mitapivate

O mitapivate, um novo ativador da piruvato quinase de primeira classe, recebeu a designação de medicamento órfão pela Food and Drug Administration dos EUA para o tratamento da doença falciforme. O recrutamento para um ensaio de fase 2/3 está em andamento para avaliar a eficácia e a segurança do mitapivate em participantes com doença falciforme.[109] O mitapivate foi previamente aprovado pelo FDA e pela European Medicines Agency para a deficiência de piruvato quinase após atingir os endpoints primários e secundários nos ensaios de fase 3.[110]