Depresión en adultos - Tratamientos emergentes

Antidepresivos nuevos y novedades

Se están desarrollando varios fármacos reformulados viejos y nuevos que, a diferencia de los antidepresivos tradicionales, no tienen un mecanismo de acción primario que implica neurotransmisión monoaminérgica.[295][296] La Asociación Medicamentos y Alimentos de EEUU (FDA) ha aprobado el dextrometorfano/bupropión. El dextrometorfano es el primer antagonista oral de los receptores de N-metil D-aspartato (NMDA) (y agonista de los receptores sigma-1) aprobado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Es de acción rápida, pero el mecanismo exacto de acción en el tratamiento de la depresión no está claro. El bupropión está coformulado con el dextrometorfano para aumentar y prolongar los niveles plasmáticos del dextrometorfano mediante la inhibición competitiva del citocromo P450 2D6. La aprobación se produjo tras dos resultados positivos de ensayos; el primero en el que demostró la superioridad sobre el placebo y el segundo en el que demostró la superioridad sobre el bupropión en solitario. Cabe destacar que la eficacia del dextrometorfano/bupropión se observó al principio del tratamiento (a las 1-2 semanas) y se mantuvo más adelante.[297][298] La psilocibina, un fármaco psicodélico, ha recibido la designación de terapia innovadora de la FDA para la depresión resistente al tratamiento.[299] En un ensayo de fase 2 que comparó el tratamiento con psilocibina con el tratamiento con escitalopram, hubo grados similares de mejora en ambos grupos de tratamiento.[300] Se ha sugerido que los beneficios positivos están mediados de manera directa por la psicoterapia administrada con psilocibina en lugar de a un efecto farmacológico directo.[301] El óxido nitroso ha cosechado algunos resultados positivos preliminares en un ensayo abierto.[302] El antibiótico minociclina ha producido algunos resultados preliminares positivos cuando se utiliza como tratamiento adyuvante junto a los antidepresivos.[303][304]

Ketamina intravenosa

La ketamina intravenosa, un antagonista de los receptores NMDA, junto con su isómero inhalado, la esketamina (véase más adelante), han seguido dando mejores resultados que el placebo en el alivio de los síntomas depresivos, pero aún no se utilizan en la práctica clínica habitual.[305][306][307] En informes de casos, series de casos y ensayos seleccionados, la ketamina ha demostrado tener un efecto rápido en la reducción de las puntuaciones en varias escalas de depresión.[308][309][310] La ketamina intravenosa parece ser más eficaz que la esketamina intranasal.[311] No obstante, aún se desconoce su seguridad y eficacia para el uso a largo plazo.[312][313] Los efectos secundarios agudos son frecuentes y son más propensos a ocurrir en pacientes que reciben ketamina intravenosa. La mayoría de los efectos secundarios se resuelven poco después de la administración del fármaco. Incluyen los efectos psiquiátricos (siendo lo más frecuente la ansiedad), psicotomiméticos, cardiovasculares y neurológicos. Los efectos somáticos más comunes fueron cefalea, mareos, disociación, presión arterial elevada y visión borrosa.[314] El uso repetido de la ketamina en otros grupos de pacientes se ha relacionado con toxicidad urológica y hepática, déficits cognitivos y dependencia.[314]

Aerosol nasal de esketamina

La esketamina es el isómero activo de la ketamina. En marzo de 2019, la FDA aprobó el aerosol nasal de esketamina, para ser utilizado junto con un antidepresivo oral, para la depresión resistente al tratamiento en adultos, y en agosto de 2020 la FDA amplió su aprobación para incluir a los adultos con trastorno depresivo mayor con ideación o comportamiento suicida agudo. La administración del fármaco solo está disponible a través de un sistema de distribución restringida, bajo una estrategia de evaluación y mitigación de riesgos (Risk Evaluation and Mitigation Strategy [REMS]) en la que, tanto el prescriptor como el paciente firman un formulario de inscripción del paciente. El medicamento debe ser autoadministrado por el paciente, supervisado por un profesional sanitario en un consultorio médico certificado, y el paciente debe ser monitorizado durante al menos 2 horas debido al riesgo de sedación, dificultad de atención, juicio y pensamiento (disociación), ideas suicidas, y la posibilidad de abuso de drogas. Tenga en cuenta que los pacientes con hipertensión mal controlada o enfermedades vasculares aneurismáticos preexistentes pueden presentar un mayor riesgo de sufrir efectos adversos cardiovasculares o cerebrovasculares. La eficacia de la esketamina se evaluó en dos ensayos clínicos de corta duración (de cuatro semanas) y en un ensayo de mantenimiento del efecto a más largo plazo. En uno de los estudios a corto plazo, el aerosol nasal de esketamina demostró un efecto estadísticamente significativo comparado con el placebo sobre la gravedad de la depresión, y se observó algún efecto en dos días.[315] El otro ensayo a corto plazo no mostró una efectividad estadísticamente significativa, pero los autores anotaron que el efecto del tratamiento para el aerosol nasal de esketamina superó lo que se ha considerado clínicamente significativo para los antidepresivos aprobados frente a placebo.[316] En el ensayo de mantenimiento del efecto a largo plazo, la esketamina asociada a un antidepresivo oral resultó en un tiempo significativamente mayor hasta alcanzar la recidiva de los síntomas depresivos en comparación con un aerosol nasal placebo más un antidepresivo oral.[317] Los efectos secundarios más frecuentes fueron disociación, mareos, náuseas, sedación, vértigo, disminución de la sensibilidad (hipoestesia), ansiedad, letargo, aumento de la presión arterial, vómitos y sensación de embriaguez. Sin embargo, la esketamina no afectó el desempeño al conducir en un pequeño estudio doble ciego controlado por placebo.[318] La Agencia Europea del Medicamento (EMA) aprobó el aerosol nasal de esketamina para la depresión resistente al tratamiento en octubre de 2019, y en diciembre de 2020 la EMA amplió su indicación para incluir el tratamiento de adultos con depresión de moderada a grave como tratamiento agudo a corto plazo, para la reducción rápida de los síntomas depresivos, que según el juicio clínico constituyen una emergencia psiquiátrica.

Estimulación magnética transcraneal (EMT)

Desde su introducción en 2008, la estimulación magnética transcraneal (EMT)– la aplicación de un campo magnético a través del cráneo en el cerebro para inducir la actividad eléctrica, en sesiones diarias en el transcurso de 1 a 2 meses- se ha generalizado en algunos entornos clínicos. Los datos respaldan un efecto antidepresivo de la EMT repetitiva de alta frecuencia administrada en la corteza prefrontal izquierda, y se han desarrollado guías de práctica clínica para la mejor práctica.[319][320][321] Aunque se ha llegado a un consenso sobre algunos aspectos de las indicaciones y la aplicación del tratamiento, sigue siendo un tratamiento emergente porque hay muchas preguntas clave sobre cuándo, cómo y en quién utilizarlo. En comparación con los medicamentos antidepresivos, la estimulación magnética transcraneal (EMT) supone un alto coste en términos de tiempo y dinero. Por ahora, se reserva generalmente para los pacientes que no han respondido a los medicamentos antidepresivos. La ausencia de psicosis y una edad más temprana puede predecir el éxito.[319] La revisión de la literatura ha encontrado evidencias inconsistentes de un beneficio en la depresión, y algunas evidencias de un efecto sinérgico con el tratamiento antidepresivo concurrente.[322][323][324][325][326][327] En un estudio de durabilidad, el tratamiento con estimulación magnética transcraneal (EMT) ha demostrado efectos duraderos y se puede usar exitosamente como una estrategia de rescate intermitente para excluir recidivas inminentes.[328] Otro estudio sugiere que el tratamiento de mantenimiento puede mejorar la durabilidad de los efectos antidepresivos de la EMT.[329] Basado en una muestra de tamaño pequeño, parece ser segura y eficaz en el embarazo, aunque los datos son limitados y más estudios controlados están justificados.[330] Se está trabajando para establecer si la variación en los parámetros de tratamiento puede afectar los resultados.[331] Otras pruebas indican que el EMT no difiere del tratamiento con EMT simulado en pacientes con depresión.[332] Se necesitan estudios confirmatorios a mayor escala.[333]

Estimulación del nervio vago (ENV)

La ENV (estimulación del nervio vago) implica la estimulación del nervio vago izquierdo a nivel cervical, con un dispositivo comercial.[334] Un generador, de aproximadamente el tamaño de un reloj de bolsillo, se implanta por vía subcutánea en la pared torácica izquierda y se conecta con electrodos bipolares unidos al nervio vago izquierdo.[335] El generador se programa para enviar pulsos eléctricos leves en ciclos continuos, típicamente con 30 segundos de estimulación, seguidos por 5 minutos apagado.[335] La ENV se ha aprobado en Canadá, Europa y los EE. UU. para el tratamiento suplementario a largo plazo de la depresión crónica en pacientes de 18 años de edad o más que experimentan un episodio de depresión mayor y que no han respondido adecuadamente a ≥4 tratamientos con antidepresivos adecuados.[336][337] Las evidencias sobre la eficacia de la estimulación del nervio vago (ENV) son contradictorias.[338][339] Sin embargo, en un estudio de seguimiento a largo plazo, los beneficios de la ENV en comparación con el tratamiento habitual pudieron seguir observándose durante 5 años.[340]

Estimulación cerebral profunda (ECP)

La estimulación cerebral profunda (ECP) de las estructuras en el cerebro anterior ha mostrado efectos prometedores contra la depresión resistente al tratamiento en un pequeño grupo de personas, pero está lejos de ser rutinaria o de bajo riesgo.[341][342] Los resultados están limitados por el pequeño tamaño de muestra y los datos insuficientes de control aleatorizados.[343][344][345]

Estimulación transcraneal con corriente continua (ETCC)

Es similar a la estimulación magnética transcraneal (EMT) en la localización del tratamiento y la tolerabilidad, pero utiliza corriente en lugar de un campo magnético. Si bien la magnitud del efecto fue similar a la que presentaba la EMT en algunos estudios, los resultados de otros ensayos fueron contradictorios.[327][346][347][348] La estimulación transcraneal con corriente continua (ETCC) parece funcionar mejor para la depresión aguda que para la depresión resistente al tratamiento y parece ser una opción relativamente segura, con solo efectos adversos menores conocidos hasta la fecha.[349]

Metilfenidato y hormona tiroidea

Los beneficios del metilfenidato y la hormona tiroidea como tratamiento único o concomitante continúan siendo tema de controversia.[350][351][352][353][354] El beneficio terapéutico del metilfenidato se observa de manera más clara en los pacientes mayores.[355]

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

Dos revisiones sistemáticas y un metanálisis de la eficacia de los AINE en la depresión sugiere que podrían ser eficaces (particularmente el celecoxib) y seguros para esta indicación; no obstante, se necesitan más investigaciones para determinar en qué pacientes podrían ser más eficaces los AINEs.[356][357]

buprenorfina

La buprenorfina, un agonista parcial de los receptores opiáceos que se utiliza actualmente de forma generalizada en el tratamiento de la adicción a los opioides, ha demostrado eficacia a corto plazo para la depresión resistente al tratamiento.[358] Faltan datos sobre la seguridad y eficacia a largo plazo.

Nutracéuticos

Se ha descubierto que el uso complementario de nutrientes de calidad farmacéutica, como la S-adenosilmetionina (SAM), acetilcisteína, el metilfolato, los ácidos grasos omega 3, la vitamina D y otros resulta eficaz para mejorar la respuesta a los antidepresivos en algunos estudios y añade un riesgo reducido para el paciente, si este ocurre en absoluto.[359][360][361][362][363][364][365][366] El ácido fólico ha generado un interés especial debido a la observación de que los pacientes con depresión tienen niveles de folato en suero más bajos que las personas sin depresión, incluidas las personas con otras enfermedades psiquiátricas.[76] El aporte suplementario con ácido fólico puede ser beneficioso para pacientes deprimidos con deficiencia de folato. El aporte suplementario de ácido fólico también puede ser eficaz cuando se agrega al tratamiento estándar con antidepresivos en pacientes que no han recibido tratamiento alguno o que no lo toleran; sin embargo, los resultados son inconsistentes.[76][367][368] Un ensayo clínico aleatorizado factorial 2×2 de multinutrientes (ácidos grasos omega-3, selenio, ácido fólico y vitamina D3 más calcio), tratamiento (grupal o individual), o su combinación, administrado a pacientes con sobrepeso y con síntomas depresivos subsíndromales, mostró que los multinutrientes no redujeron los episodios de trastorno depresivo mayor durante el primer año.[369]

Farmacogenética

La aparición de pruebas genéticas rápidas y asequibles ha llevado a la utilización creciente de tests genéticos para dirigir la selección de medicamentos antidepresivos para la depresión.[370] Las pruebas generalmente transmiten dos tipos de información: algunos de los ensayos detectan variantes alélicas de las enzimas claves que han sido empíricamente asociadas a variaciones en la respuesta al tratamiento; la mayoría delinean las variantes hepáticas de enzimas metabolizantes de fármacos en una persona.[371] Esta información no revela qué medicamentos puede un individuo encontrar eficaz sino más bien, si una persona puede requerir altas dosis de un medicamento (siendo un metabolizante rápido que excreta el fármaco antes de que pueda inundar el cerebro adecuadamente), o dosis bajas (para un metabolizante lento que puede encontrar dosis recomendadas de fármacos que tienen efectos secundarios intolerables). Estas pruebas pueden mejorar el resultado.[372][373] Sin embargo, no han demostrado ser rentables en la práctica. Aún no se recomienda el análisis farmacogenómico para el uso rutinario.[292]