Desarrollo de fármacos para la enfermedad de Chagas
No es probable que en un futuro próximo estén disponibles medicamentos que sean más eficaces que el benznidazol o el nifurtimox. Sin embargo, se están llevando a cabo ensayos que investigan regímenes de dosis adaptados para el benznidazol, con el fin de mejorar el cumplimiento y disminuir los efectos adversos manteniendo al mismo tiempo la eficacia. Los estudios farmacocinéticos de los fármacos tripanocidas utilizados en la práctica clínica desempeñan un papel vital para comprender los factores asociados con los eventos adversos.[191]Altcheh J, Moscatelli G, Caruso M, et al. Population pharmacokinetics of benznidazole in neonates, infants and children using a new pediatric formulation. PLoS Negl Trop Dis. 2023 May;17(5):e0010850.
https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0010850
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37256863?tool=bestpractice.com
Faltan investigaciones sobre nuevos fármacos y regímenes de tratamiento optimizados (incluidos los tratamientos combinados) y deberían ser una prioridad en los ensayos futuros.[163]Dias JC, Coura JR, Yasuda MA. The present situation, challenges, and perspectives regarding the production and utilization of effective drugs against human Chagas disease. Rev Soc Bras Med Trop. 2014 Jan-Feb;47(1):123-5.
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0037-86822014000100123&lng=en&nrm=iso&tlng=en
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24603750?tool=bestpractice.com
[192]Keenan M, Chaplin JH. A new era for Chagas disease drug discovery? Prog Med Chem. 2015;54:185-230.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25727705?tool=bestpractice.com
[193]Morilla MJ, Romero EL. Nanomedicines against Chagas disease: an update on therapeutics, prophylaxis and diagnosis. Nanomedicine (Lond). 2015 Feb;10(3):465-81.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25707979?tool=bestpractice.com
Estudios recientes muestran que la investigación traslacional en la enfermedad de Chagas, que aborda combinaciones de medicamentos y reposicionamiento, es una alternativa para mejorar la intolerancia al benznidazol y/o nifurtimox, además de aumentar la eficacia de estos medicamentos.[194]Menna-Barreto R. Chagas disease - from cellular and molecular aspects of Trypanosoma cruzi-host interactions to the clinical intervention. IntechOpen; 2022.
https://www.intechopen.com/chapters/81939
Drugs for Neglected Diseases Initiative (DNDi) es una organización sin fines de lucro que desarrolla nuevos tratamientos para la enfermedad de Chagas, así como para otras enfermedades infecciosas mundiales.
DNDi: Chagas
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Fexinidazol
Un ensayo clínico de fase 2 evaluó la eficacia y seguridad del fexinidazol, un agente antiprotozoario dirigido a Trypanosoma cruzi, en pacientes con enfermedad de Chagas crónica indeterminada. Los hallazgos resaltan la necesidad de realizar más investigaciones para determinar la dosis óptima de fexinidazol y su relación riesgo-beneficio. Los resultados indican un potencial prometedor para los regímenes de tratamiento que duren menos de 10 días.[195]Torrico F, Gascón J, Ortiz L, et al. A phase 2, randomized, multicenter, placebo-controlled, proof-of-concept trial of oral fexinidazole in adults with chronic indeterminate Chagas disease. Clin Infect Dis. 2023 Feb 8;76(3):e1186-94.
https://academic.oup.com/cid/article/76/3/e1186/6655743
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35925555?tool=bestpractice.com
Dinitrato de isosorbida y nifedipino
El dinitrato de isosorbida y el nifedipino son eficaces para reducir los síntomas esofágicos. El dinitrato de isosorbida parece ser más eficaz y su uso está respaldado por un mayor número de estudios; sin embargo, el nifedipino parece tener un mejor perfil de tolerabilidad.[196]Borges Migliavaca C, Stein C, Colpani V, et al. Isosorbide and nifedipine for Chagas' megaesophagus: A systematic review and meta-analysis. PLoS Negl Trop Dis. 2018 Sep;12(9):e0006836.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6179300
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30265663?tool=bestpractice.com
Amiodarona
La amiodarona se ha utilizado ampliamente para el tratamiento de las arritmias en la enfermedad de Chagas, pero se carece de datos que apoyen el uso específico en la enfermedad de Chagas. Una revisión sistemática encontró que la amiodarona es eficaz para reducir la incidencia de arritmias ventriculares en pacientes con enfermedad de Chagas; sin embargo, no hay evidencias de una mejoría en los resultados clínicamente relevantes como el ingreso hospitalario y la mortalidad.[197]Stein C, Migliavaca CB, Colpani V, et al. Amiodarone for arrhythmia in patients with Chagas disease: A systematic review and individual patient data meta-analysis. PLoS Negl Trop Dis. 2018 Aug;12(8):e0006742.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6130878
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30125291?tool=bestpractice.com
La amiodarona se está probando en un ensayo de fase III para ver si el tratamiento durante al menos 6 meses tiene un efecto tripanocida en pacientes con cardiomiopatía crónica de Chagas de leve a moderada, y si hay algún beneficio clínico de este tratamiento.[198]NIH US National Library of Medicine: ClinicalTrials.gov. A trial testing amiodarone in Chagas cardiomiopathy (ATTACH). June 2017 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03193749
Biomarcadores
Se están realizando estudios para identificar biomarcadores que puedan utilizarse para evaluar la precisión terapéutica y ayudar a determinar qué pacientes corren el riesgo de progresar a la enfermedad crónica. Se han investigado varios tipos de biomarcadores pero ninguno ha demostrado eficacia para evaluar la respuesta terapéutica al tratamiento tripanocida.[199]Cortes-Serra N, Losada-Galvan I, Pinazo MJ, et al. State-of-the-art in host-derived biomarkers of Chagas disease prognosis and early evaluation of anti-Trypanosoma cruzi treatment response. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020 Jul 1;1866(7):165758.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443920301034?via%3Dihub
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32169507?tool=bestpractice.com
Tratamiento con células madre
Se ha sugerido el trasplante de células madre de la médula ósea como una alternativa al trasplante de corazón en pacientes con cardiomiopatía de Chagas crónica.[200]Campos de Carvalho AC, Goldenberg RC, Jelicks LA, et al. Cell therapy in Chagas disease. Interdiscip Perspect Infect Dis. 2009;2009:484358.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2696023/?tool=pubmed
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19547703?tool=bestpractice.com
[201]Soares MB, dos Santos RR. Current status and perspectives of cell therapy in Chagas disease. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2009 Jul;104 Suppl 1:325-32.
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0074-02762009000900043&lng=en&nrm=iso&tlng=en
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19753492?tool=bestpractice.com
[202]Zhang Y, Mi JY, Rui YJ, et al. Stem cell therapy for the treatment of parasitic infections: is it far away? Parasitol Res. 2014 Feb;113(2):607-12.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24276645?tool=bestpractice.com
[203]de Carvalho KA, Abdelwahid E, Ferreira RJ, et al. Preclinical stem cell therapy in Chagas Disease: perspectives for future research. World J Transplant. 2013 Dec 24;3(4):119-26.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3879521
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24392316?tool=bestpractice.com
El objetivo de este tratamiento no es matar el parásito, sino mejorar la cardiopatía crónica.[204]Silva DN, de Freitas Souza BS, Azevedo CM, et al. Intramyocardial transplantation of cardiac mesenchymal stem cells reduces myocarditis in a model of chronic Chagas disease cardiomyopathy. Stem Cell Res Ther. 2014 Jul 1;5(4):81.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4229984
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24984860?tool=bestpractice.com
De hecho, en ratones con infecciones de Chagas crónicas, las células mononucleares de la médula ósea de donantes normales redujeron la inflamación cardíaca y la fibrosis y previnieron la dilatación ventricular derecha.[205]Soares MB, Lima RS, Rocha LL, et al. Transplanted bone marrow cells repair heart tissue and reduce myocarditis in chronic Chagasic mice. Am J Pathol. 2004 Feb;164(2):441-7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14742250?tool=bestpractice.com
[206]Goldenberg RC, Jelicks LA, Fortes FS, et al. Bone marrow cell therapy ameliorates and reverses Chagasic cardiomyopathy in a mouse model. J Infect Dis. 2008 Feb 15;197(4):544-7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18237267?tool=bestpractice.com
Existe evidencia limitada que demuestra una ligera mejoría 6 meses después de un trasplante autólogo de células de la médula ósea,[207]Vilas-Boas F, Feitosa GS, Soares MB, et al. Early results of bone marrow cell transplantation to the myocardium of patients with heart failure due to Chagas disease [in Portuguese]. Arq Bras Cardiol. 2006 Aug;87(2):159-66.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16951834?tool=bestpractice.com
aunque otros estudios no revelan tal beneficio.[208]Ribeiro Dos Santos R, Rassi S, Feitosa G, et al; Chagas Arm of the MiHeart Study Investigators. Cell therapy in Chagas cardiomyopathy (Chagas arm of the multicenter randomized trial of cell therapy in cardiopathies study): a multicenter randomized trial. Circulation. 2012 May 22;125(20):2454-61.
http://circ.ahajournals.org/content/125/20/2454.full
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22523306?tool=bestpractice.com
Vacunación
Durante décadas, se han realizado varios intentos de desarrollar una vacuna para la enfermedad de Chagas, pero, en general, los resultados no han sido muy prometedores. El desarrollo de una vacuna eficaz en el futuro cercano no es probable.[209]Camargo EP. Perspectives of vaccination in Chagas disease revisited. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2009 Jul;104 Suppl 1:275-80.
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0074-02762009000900036&lng=en&nrm=iso&tlng=en
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19753485?tool=bestpractice.com
[210]Cazorla SI, Frank FM, Malchiodi EL. Vaccination approaches against Trypanosoma cruzi infection. Expert Rev Vaccines. 2009 Jul;8(7):921-35.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19538117?tool=bestpractice.com
Sin embargo, existen varias proteínas de T. cruzi candidatas que han sido consideradas recientemente para el desarrollo de una vacuna (p. ej., cruzipaína, transialidasa, proteína de la superficie de los amastigotes).[210]Cazorla SI, Frank FM, Malchiodi EL. Vaccination approaches against Trypanosoma cruzi infection. Expert Rev Vaccines. 2009 Jul;8(7):921-35.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19538117?tool=bestpractice.com
[211]Duschak VG, Couto AS. Cruzipain, the major cysteine protease of Trypanosoma cruzi: a sulfated glycoprotein antigen as relevant candidate for vaccine development and drug target. A review. Curr Med Chem. 2009;16(24):3174-202.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19689291?tool=bestpractice.com
[212]Schnapp AR, Eickhoff CS, Sizemore D, et al. Cruzipain induces both mucosal and systemic protection against Trypanosoma cruzi in mice. Infect Immun. 2002 Sep;70(9):5065-74.
http://iai.asm.org/cgi/content/full/70/9/5065?view=long&pmid=12183554
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12183554?tool=bestpractice.com
[213]Bontempi IA, Vicco MH, Cabrera G, et al. Efficacy of a trans-sialidase-ISCOMATRIX subunit vaccine candidate to protect against experimental Chagas disease. Vaccine. 2015 Mar 3;33(10):1274-83.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25625671?tool=bestpractice.com
[214]Serna C, Lara JA, Rodrigues SP, et al. A synthetic peptide from Trypanosoma cruzi mucin-like associated surface protein as candidate for a vaccine against Chagas disease. Vaccine. 2014 Jun 12;32(28):3525-32.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4058865
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24793944?tool=bestpractice.com
Los estudios identificaron más de 30 fragmentos de genes que pueden ser futuros blancos para la inmunización.[215]Tekiel V, Alba-Soto CD, Gonzalez Cappa SM, et al. Identification of novel vaccine candidates for Chagas' disease by immunization with sequential fractions of a trypomastigote cDNA expression library. Vaccine. 2009 Feb 25;27(9):1323-32.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19162108?tool=bestpractice.com
[216]Gupta S, Wan X, Zago MP, et al. Antigenicity and diagnostic potential of vaccine candidates in human Chagas disease. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7(1):e2018.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3547861
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23350012?tool=bestpractice.com
[217]Basso B. Modulation of immune response in experimental Chagas disease. World J Exp Med. 2013 Feb 20;3(1):1-10.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3905588
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24520540?tool=bestpractice.com
[218]Balouz V, Cámara Mde L, Cánepa GE, et al. Mapping antigenic motifs in the trypomastigote small surface antigen from Trypanosoma cruzi. Clin Vaccine Immunol. 2015 Mar;22(3):304-12.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25589551?tool=bestpractice.com