Terapia de aumento de alfa-1-antitripsina (AAT) por inhalación
Los estudios iniciales indican que la terapia de aumento de la AAT inhalada puede proporcionar suficiente AAT para alcanzar concentraciones normales en el líquido pulmonar.[82]Hubbard RC, Crystal RG. Strategies for aerosol therapy of alpha 1-antitrypsin deficiency by the aerosol route. Lung. 1990;168 (Suppl):565-578.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2117165?tool=bestpractice.com
Las dificultades del uso de esta modalidad incluyen una distribución poco uniforme en el tejido pulmonar y la penetración de AAT en el tejido intersticial.[83]Stolk J, Camps J, Feitsma HI, et al. Pulmonary deposition and disappearance of aerosolised secretory leucocyte protease inhibitor. Thorax. 1995;50:645-650.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7638807?tool=bestpractice.com
[84]Gorin AB, Stewart PA. Differential permeability of endothelial and epithelial barriers to albumin flux. J Appl Physiol. 1979;47:1315-1324.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/536303?tool=bestpractice.com
Inhibidores de la leucoproteasa/aumento de alfa-1-antitripsina (AAT) recombinante
Se ha desarrollado una AAT recombinante que parece eficaz in vitro.[85]Llewellyn-Jones CG, Lomas DA, Stockley RA. Potential role of recombinant secretory leucoprotease inhibitor in the prevention of neutrophil mediated matrix degradation. Thorax. 1994;49:567-72.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7912452?tool=bestpractice.com
La investigación que evalúa la eficacia de INBRX-101 (una (una proteína de fusión recombinante humana AAT-Fc) se completó en un ensayo de fase 1 con datos alentadores sobre la seguridad y la tolerabilidad, así como el mantenimiento de niveles normales de AAT en el plasma.[86]American Thoracic Society. INBRX-101: a novel recombinant AAT-Fc fusion protein that achieves normal serum AAT levels with extended interval dosing for patients with alpha-1 antitrypsin deficiency. May 2022 [internet publication].
https://www.atsjournals.org/doi/pdf/10.1164/ajrccm-conference.2022.205.1_MeetingAbstracts.A5817
Estudios más amplios están comenzando ahora en los Estados Unidos y Europa.[85]Llewellyn-Jones CG, Lomas DA, Stockley RA. Potential role of recombinant secretory leucoprotease inhibitor in the prevention of neutrophil mediated matrix degradation. Thorax. 1994;49:567-72.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7912452?tool=bestpractice.com
El INBRX-101 ha recibido la designación de medicamento huérfano en los EE. UU. También se han desarrollado inhibidores sintéticos de la elastasa de neutrófilos biodisponibles por vía oral (por ejemplo, el alvelestat), y los estudios al respecto están en curso.[87]Sandhaus RA. alpha1-Antitrypsin deficiency . 6: new and emerging treatments for alpha1-antitrypsin deficiency. Thorax. 2004 Oct;59(10):904-9.
https://www.doi.org/10.1136/thx.2003.006551
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15454659?tool=bestpractice.com
[88]Clinicaltrials.gov. Alvelestat (MPH966) for the Treatment of ALpha-1 ANTitrypsin Deficiency (ATALANTa): NCT03679598. Jun 2020 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03679598
El alvelestat ha recibido la designación de vía rápida por parte de la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. de EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés).
Genoterapia
Los vectores de citomegalovirus se han usado para transducir ADN de AAT en células musculares con una producción sostenida de AAT durante 15 semanas; la transfección retroviral del ADN complementario (ADNc) de AAT al epitelio pulmonar ha dado como resultado niveles subterapéuticos de AAT.[89]Kolodka TM, Finehold M, Woo SL. Hepatic gene therapy: efficient retroviral-mediated gene transfer into rat hepatocytes in vivo. Somat Cell Mol Genet. 1993;19:491-497.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7980740?tool=bestpractice.com
[90]Song S, Morgan M, Ellis T, et al. Sustained secretion of human alpha-1 antitrypsin from murine muscle transduced with adeno-associated virus vectors. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:14384-14388.
http://www.pnas.org/content/95/24/14384.long
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9826709?tool=bestpractice.com
En los primeros trabajos se están explorando muchas otras modalidades para alterar las secuencias genéticas. Se necesita más trabajo en este área, especialmente debido a los riesgos mutagénicos con algunos vectores virales.
Modificación del mensaje posterior a la transcripción (edición de ARNm)
Varias empresas están utilizando tecnología para alterar el ARN mensajero del ADN Z transcrito en el mensaje M correcto para ser traducido por los mecanismos normales de fabricación de proteínas.
Silenciamiento génico post-transcripcional
Se está evaluando la interferencia del ácido ribonucleico (ARN) mediada por ARN de interferencia pequeño (ARNip) para prevenir la polimerización de alfa-1-antitripsina (AAT) en el hígado y una posterior hepatopatía.[91]Narayanan P, Mistry PK. Update on Alpha-1 Antitrypsin Deficiency in Liver Disease. Clin Liver Dis (Hoboken). 2020 Jun;15(6):228-235.
https://www.doi.org/10.1002/cld.896
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32617155?tool=bestpractice.com
ARO-AAT, un factor desencadenante de la interferencia por ARN, ha recibido la designación de vía rápida por parte de la FDA de los Estados Unidos y actualmente se encuentra en ensayos de fase 2/3.[92]Wooddell CI, Blomenkamp K, Peterson RM, et al. Development of an RNAi therapeutic for alpha-1-antitrypsin liver disease. JCI Insight. 2020 Jun 18;5(12):.
https://www.doi.org/10.1172/jci.insight.135348
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32379724?tool=bestpractice.com
Cirugía de reducción del volumen pulmonar (CRVP)
En estudios pequeños, aquellas personas que recibieron un tratamiento médico tuvieron mejores resultados que aquellas que se sometieron a una cirugía.[93]Stoller JK, Gildea TR, Ries AL, et al. Lung volume reduction surgery in patients with emphysema and alpha-1 antitrypsin deficiency. Ann Thoracic Surg. 2007;83:241-251.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17184672?tool=bestpractice.com
El CRVP es más eficaz en aquellos pacientes con enfisema que no tienen déficit de AAT; se necesitan más estudios en pacientes con déficit de AAT.[9]Dummer J, Dobler CC, Holmes M, et al. Diagnosis and treatment of lung disease associated with alpha one-antitrypsin deficiency: a position statement from the Thoracic Society of Australia and New Zealand. Respirology. 2020 Mar;25(3):321-35.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7078913
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32030868?tool=bestpractice.com
[37]Sandhaus RA, Turino G, Brantly ML, et al. The diagnosis and management of alpha-1 antitrypsin deficiency in the adult. Chronic Obstr Pulm Dis (Miami). 2016 Jun 6;3(3):668-82.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5556762
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28848891?tool=bestpractice.com
Válvulas endobronquiales
En los Estados Unidos se han aprobado dos válvulas endobronquiales para el enfisema. El estudio EMPROVE contó con un subestudio de 20 pacientes con AAT que obtuvieron resultados similares a los de los pacientes sin AAT.[94]Criner GJ, Delage A, Voelker K, et al. Improving Lung Function in Severe Heterogenous Emphysema with the Spiration Valve System (EMPROVE). A Multicenter, Open-Label Randomized Controlled Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Dec 1;200(11):1354-1362.
https://www.doi.org/10.1164/rccm.201902-0383OC
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31365298?tool=bestpractice.com
[95]Hogarth DK, Delage A, et al. Evaluation of the Safety and Effectiveness of the Spiration Valve System for Single Lobe Treatment of Severe Emphysema in Patients with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. Paper presented at: American Thoracic Society International Conference. 2018. San Diego, United States of America.
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/ajrccm-conference.2018.197.1_MeetingAbstracts.A7754
[96]Criner GJ, Sue R, Wright S, et al. A Multicenter Randomized Controlled Trial of Zephyr Endobronchial Valve Treatment in Heterogeneous Emphysema (LIBERATE). Am J Respir Crit Care Med. 2018 Nov 1;198(9):1151-1164.
https://www.doi.org/10.1164/rccm.201803-0590OC
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29787288?tool=bestpractice.com
La declaración de la Sociedad Respiratoria Europea afirma que las válvulas endobronquiales pueden considerarse en determinados pacientes con déficit de AAT, pero se necesitan más estudios.[7]Miravitlles M, Dirksen A, Ferrarotti I, et al. European Respiratory Society statement: diagnosis and treatment of pulmonary disease in α<sub>1</sub>-antitrypsin deficiency. Eur Respir J. 2017 Nov 30;50(5):1700610.
https://erj.ersjournals.com/content/50/5/1700610.long
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29191952?tool=bestpractice.com
La declaración de posición de la Sociedad Torácica de Australia y Nueva Zelanda no recomienda su uso fuera de los ensayos clínicos.[9]Dummer J, Dobler CC, Holmes M, et al. Diagnosis and treatment of lung disease associated with alpha one-antitrypsin deficiency: a position statement from the Thoracic Society of Australia and New Zealand. Respirology. 2020 Mar;25(3):321-35.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7078913
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32030868?tool=bestpractice.com