Abordaje

Las manifestaciones principales del déficit de alfa-1-antitripsina (AAT) son pulmonares y hepáticas.

  • El enfisema panacinar y la enfermedad pulmonar obstructiva asociada son las manifestaciones más comunes.[37][38] La evidencia sugiere que casi el 60% de los pacientes desarrolla enfermedades pulmonares graves.[23]

  • Pueden producirse bronquiectasias. Hasta el 95% de los pacientes con déficit de AAT IP*ZZ tienen evidencia radiológica de bronquiectasias (pero un déficit de AAT IP*ZZ se ha encontrado en <1% de los pacientes que presentan bronquiectasias).[39]

  • En general, la hepatopatía inicialmente se presenta como hepatitis e ictericia, aunque una enfermedad grave puede avanzar hasta convertirse en cirrosis y carcinoma hepatocelular. La afectación del hígado también puede observarse en neonatos con déficit de AAT.[8][37]

  • La paniculitis necrosante y la granulomatosis con poliangitis son complicaciones poco frecuentes.

La evidencia sugiere que los médicos pueden no reconocer el déficit de AAT como causa de hepatopatía y enfermedad pulmonar.[40] Hay más evidencia que demuestra una importante diferencia de tiempo entre el inicio de la enfermedad clínica y el diagnóstico, con una evaluación por parte de varios médicos mientras tanto.[41]

Las guías de práctica clínica recomiendan una alta sospecha clínica y una medición cuantitativa de la AAT en los siguientes escenarios:[5][37][42][43]

  • Obstrucción al flujo aéreo parcialmente reversible o irreversible con broncodilatadores.

  • Todos los pacientes con EPOC[7][44]

  • Todos los pacientes con asma de inicio en la etapa de adulto[7]

  • Antecedentes personales o familiares de vasculitis asociada con anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos citoplasmáticos (c-ANCA) (la granulomatosis con poliangeítis es una complicación poco frecuente del déficit de AAT).

  • Hepatopatía de etiología desconocida.

  • Bronquiectasias de etiología desconocida, especialmente cuando coexisten con enfisema panacinar[37][39]

  • Paniculitis de etiología desconocida (la paniculitis necrosante es una complicación poco frecuente del déficit de AAT).

  • Adolescentes y adultos con un hermano que sea homocigoto para AAT.

  • Personas asintomáticas con disfunción pulmonar obstructiva persistente que reportan tabaquismo o exposición laboral.

Factores históricos

Los síntomas de presentación de las manifestaciones pulmonares son inespecíficos y pueden incluir disnea, disnea de esfuerzo, fatiga, sibilancia, tos u/y opresión en el pecho.

Los síntomas de presentación de las manifestaciones hepáticas son inespecíficos y pueden incluir color amarillo de la piel, fatiga, sangrado, hematomas, distensión abdominal, dolor abdominal y/o confusión.

Es importante considerar la edad, la ocupación y los antecedentes de tabaquismo en pacientes con enfermedad pulmonar sintomática, ya que estos factores pueden indicar un déficit de AAT. El mayor factor de riesgo de enfisema en pacientes con el fenotipo IP*ZZ es el tabaquismo. La función pulmonar y la supervivencia se ven afectadas.[23][45][46] No obstante, cierta evidencia sugiere que los ex fumadores y las personas que nunca fumaron presentan un deterioro similar en la función pulmonar con el paso del tiempo, y es posible que algunos fumadores nunca desarrollen síntomas pulmonares.[41][47] La exposición laboral o de otro tipo a gas, emanaciones y/o polvo también se ha asociado con una disminución de la función pulmonar en pacientes con déficit de AAT por IP*ZZ. Esto incluye al tabaquismo pasivo y al trabajo con calentadores de queroseno.[48][49][50][51] Existe evidencia limitada que sugiere que la enfermedad pulmonar sintomática es más prevalente en los hombres con IP*ZZ que en las mujeres con IP*ZZ. Sin embargo, es probable que este resultado se confunda por otras variables, como el tabaquismo y la exposición laboral.[19][20][21][22] La edad media a la que los fumadores con déficit de AAT suelen presentar enfermedades pulmonares sintomáticas es de los 32 a los 41 años.[23] La historia clínica puede incluir asma o granulomatosis con poliangitis (una complicación poco frecuente del déficit de AAT), y los antecedentes familiares pueden revelar la presencia de déficit de AAT en familiares.

Hallazgos de la exploración

Una inspección general puede revelar ictericia, ictericia conjuntival o asterixis, si hay una hepatopatía presente. La exploración abdominal puede revelar hepatomegalia y/o ascitis.

Un examen respiratorio puede revelar sibilancia y/o tórax distendido, si hay una enfermedad pulmonar presente.

Mediciones séricas de alfa-1-antitripsina (AAT)

Los niveles séricos de AAT se deben cuantificar en personas con posible déficit de AAT.[7][52]​ Cabe destacar que la AAT también es un reactante de fase aguda, lo que significa que los niveles séricos normales de AAT pueden ser engañosos, especialmente en el entorno de procesos inflamatorios.[7] Los estados de la enfermedad pueden estar representados por niveles dudosos o incluso normales de AAT, lo que significa que dichos resultados justifican el mantenimiento de la sospecha. La medición de la AAT en suero por sí sola no se recomienda para las pruebas familiares tras la identificación de un probando porque no caracteriza completamente el riesgo de enfermedad por déficit de AAT.[37]

Algunas guías de práctica clínica sugieren que el genotipado del alelo S y Z es el primer paso adecuado para las pruebas de diagnóstico de los individuos sintomáticos.[37]

Pruebas cuantitativas y umbral protector

Niveles bajos a normales de AAT (<35 micromoles/L) deben aumentar la sospecha y motivar la realización de pruebas adicionales. En las pruebas cuantitativas disponibles a nivel comercial, se utilizan métodos de inmunodifusión radial y nefelometría. Los valores umbrales exactos varían según el método de prueba y la orientación regional; deben consultarse las guías de práctica clínica regionales adecuadas para la interpretación de los niveles de AAT en suero.[5][7]​​​[8][9]​​​

El nivel de AAT en suero medido con el estándar purificado desarrollado por los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (el método de prueba más común en los Estados Unidos) generalmente se administra en micromol/L, mientras que los niveles de AAT medidos utilizando estándares comerciales generalmente se administran en mg/dL para diferenciarlos.[5] Los valores de nefelometría menores de 20 micromoles/L (83-120 mg/dL) se consideran deficientes. Se considera que los niveles de nefelometría inferiores a 11 micromol/L (50 mg/dL) confieren una protección inadecuada contra la enfermedad pulmonar inflamatoria; esto se denomina "umbral de protección".[6]

Algunos de los fenotipos más comunes dan lugar a los siguientes niveles séricos de AAT:

  • IP*MM: 20-48 micromoles/L (150-350 mg/dL)

  • IP*MZ: 17-33 micromoles/L (90-210 mg/dL)

  • IP*SS: 15-33 micromoles/L (100-200 mg/dL)

  • IP*ZZ: 2.5-7.0 micromoles/L (20-45 mg/dL).

Aquellos que dan lugar a niveles por debajo del umbral protector tienen mayores probabilidades de causar una enfermedad pulmonar.

Fenotipado (tipaje PI)

Las mediciones por debajo de lo normal de alfa-1-antitripsina (AAT) plasmática pueden corresponder a fenotipos heterocigotos que pueden poner a la persona y a los miembros de su familia en riesgo de sufrir una enfermedad asociada. Los pacientes, y los parientes de primer grado de los pacientes, con niveles normales a bajos pero protectores de AAT (12-35 micromoles/L) deben someterse a pruebas cualitativas a través del fenotipado.

El fenotipado implica la separación de las variantes de AAT usando enfoque isoeléctrico y puede confirmar la identificación de las variantes proteicas de AAT deficientes características. Mediante el fenotipado, se puede revelar la presencia de las variantes proteicas específicas, como la proteína Z, la proteína M (normal) y la proteína S, así como variantes menos comunes.[7][52]​

Genotipado

Se pueden realizar pruebas genéticas cuando el fenotipo real no corresponda con el fenotipo pronosticado por el nivel sérico de alfa-1-antitripsina (AAT).

Demostrará los alelos característicos de AAT que son responsables de las variantes proteicas de AAT.

Por ejemplo, cuando se detecta un nivel por debajo de lo normal de AAT, se realizan otras pruebas con fenotipado para determinar las variantes proteicas de AAT en el suero. Si solo se detecta la proteína Z, esto no corresponde con un nivel sérico por debajo de lo normal de AAT. En este caso, se podrán realizar pruebas adicionales como el genotipado para determinar los alelos presentes en la persona.

La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se utiliza normalmente para el genotipado. Los alelos poco frecuentes (p. ej., variantes nulas o deficientes distintas de Z o S) pueden requerir una secuencia genética completa. También se puede considerar la secuenciación de genes si no se dispone de cebadores para la PCR.[7][9]​​

Pruebas específicas para las enfermedades respiratorias

Si se presenta una enfermedad respiratoria, las pruebas de función pulmonar demostrarán resultados considerablemente anómalos, incluido un VEF1 reducido.

Mediante radiografías de tórax, se podrán revelar grandes volúmenes pulmonares y enfisema basilar predominante.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Radiografía de tórax de paciente con déficit de AAT (vista posterior-anterior)De la colección personal de D. Kyle Hogarth, MD, FCCP; utilizada con autorización [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@1804452c[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Radiografía de tórax de paciente con déficit de AAT (vista lateral)De la colección personal de D. Kyle Hogarth, MD, FCCP; utilizada con autorización [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@44a25aff

Los pacientes con resultados no diagnósticos pueden requerir una tomografía computarizada (TC) de tórax. La TC es más sensible que las radiografías de tórax o las pruebas funcionales respiratorias para identificar un enfisema panacinar y una bronquiectasia.[7][39]​​​​ Sin embargo, la ausencia de cambios enfisematosos en la TC no descarta un déficit de AAT. El enfisema panacinar se observa principalmente en los lóbulos inferiores, aunque se ha descrito la enfermedad únicamente en los lóbulos superiores. La relación directa entre el déficit de AAT y la bronquiectasia es menos clara, ya que la presencia de bronquiectasia en una TC puede ser el resultado de cambios enfisematosos.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: TC de enfisema avanzado en un paciente con déficit de AATDe la colección personal de D. Kyle Hogarth, MD, FCCP; utilizada con autorización [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@de7280b

Las pruebas de ejercicio con análisis de gasometría arterial en pacientes con enfisema también suelen ser anómalas y demuestran intolerancia al ejercicio.[7][8]

Pruebas específicas para enfermedades hepáticas

Las guías de práctica clínica recomiendan la evaluación de la función hepática con pruebas de función hepática (PFH) para aquellos diagnosticados con déficit de AAT, ya sean sintomáticos o asintomáticos para la enfermedad hepática.[37][52]​ Como parte de cualquier análisis diagnóstico de hepatopatía, los niveles de alfafetoproteína (AFP) también son importantes. No obstante, algunos datos sugieren que la sensibilidad de las PFH, concretamente la alanina aminotransferasa (ALT), es solo del 11.9% para la detección de hepatopatías en el déficit de AAT.[53]

Los pacientes con un fenotipo asociado a la hepatopatía (por ejemplo, IP*ZZ, IP*Mmalton, IP*Siiyama) requieren imágenes hepáticas, y se recomienda una ecografía hepática anual.[37] La ecografía hepática también se puede usar para controlar los signos de hipertensión portal y carcinoma hepatocelular. La tomografía computarizada abdominal y/o la resonancia magnética nuclear (RM) también pueden ser útiles para evaluar la morfología hepática, la cirrosis y la hipertensión portal de los pacientes, especialmente en aquellos con obesidad.[52]​

Si hay carcinoma hepatocelular, las PFH pueden estar empeorando y los niveles de AFP pueden estar aumentando.

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