Etiología
El déficit de alfa-1-antitripsina (AAT) se produce por la disminución de los niveles de AAT plasmáticos circulantes, a causa de la herencia de alelos variantes del gen SERPINA1.[29] El patrón hereditario es autosómico, y la expresión de los alelos es codominante. Esto significa que todas las personas tienen dos alelos de AAT, y es la expresión de ambos alelos la que contribuye a la variación fenotípica. La especificación del genotipo en la forma de inhibidor de la proteasa (IP)*[alelo A][alelo B] otorga mayor precisión cuando se hace referencia a la afección de pacientes individuales.[4]
En el déficit de AAT, la inflamación del pulmón se ve exacerbada por el tabaquismo, que inicia la degradación de la matriz extracelular por las elastasas que secretan los neutrófilos, ante la ausencia de una compensación de antiproteasa. La caracterización de la inflamación en ratones transgénicos y en pulmones humanos explantados ha demostrado que los polímeros del fenotipo ZZ provocan una respuesta proinflamatoria, lo que sugiere que los cambios enfisematosos que ocurren en el déficit de AAT se deben a más que un mero desequilibrio entre la AAT y las elastasas.[30]
El efecto del tabaquismo en las personas con déficit de AAT de fenotipo heterocigoto se cuantificó en un estudio basado en familias, en el que se comparó la función pulmonar de sujetos con IP*MZ con la de aquellos con IP*MM. No hubo diferencia en cuanto a la función pulmonar (porcentaje de VEF1 pronosticado, ratio entre VEF1 y CVF) entre personas no fumadoras con IP*MM y IP*MZ. Entre las personas fumadoras, la función pulmonar resultó ser mucho peor en sujetos con IP*MZ (ratio VEF1/CVF de 0.71 en comparación con 0.77, p=0.001; % VEF1 pronosticado: 84.6 en comparación con 96.4, p=0.0006). Estos datos sugieren una importante influencia del tabaquismo en la función pulmonar en personas heterocigotas.[31] En dos cohortes grandes de pacientes con EPOC, aquellos que tenían el fenotipo IP*MM tenían un VEF1/CVF más alto que los que tenían el fenotipo PI*MZ. Además, entre las personas con baja exposición al tabaquismo (<20 paquetes-año), las personas con IP*MZ presentaron enfisemas más graves en la exploración por TC que las personas con IP*MM.[32]
Existen datos limitados sobre el consumo de productos sin tabaco y el "vaping" en la función pulmonar en personas con deficiencia de AAT, pero dado el mecanismo de desequilibrio inflamatorio causado por el tabaquismo, se supone que conllevan el mismo riesgo para las personas con IP*MZ e IP*ZZ.
Fisiopatología
La deficiencia de AAT es el resultado de mutaciones alélicas en el gen SERPINA1 en el locus del inhibidor de la proteasa (PI). Las mutaciones del alelo provocan una actividad ineficaz del inhibidor específico de la proteasa alfa-1-antitripsina. El mecanismo mediante el que disminuyen los niveles plasmáticos de alfa-1-antitripsina (AAT) depende de la mutación específica del alelo del inhibidor de la proteasa.
El alelo Z se caracteriza por una mutación puntual que causa la polimerización de láminas beta de la proteína y la posterior agregación en el hígado, donde se produce la mayor parte de la enzima.[33] En alelos de deficiencia grave (incluidos el alelo Z y los alelos Siiyama y Mmalton poco frecuentes), aproximadamente el 70% de la AAT mutante se degrada dentro de los hepatocitos, el 15% se secreta y el 15% forma polímeros ordenados.[29] La retención de polímeros en el hígado puede causar ictericia, hepatitis, cirrosis y, en casos graves, carcinoma hepatocelular y muerte en la primera década de vida.
La insuficiencia para secretar AAT funcional en la circulación, también reduce la cantidad de AAT disponible para la actividad de la proteasa en el pulmón, lo que provoca un daño pulmonar sin oposición a causa de la elastasa de neutrófilos y otras metaloproteinasas de matriz.[34][35][36]
El alelo S (el otro alelo anómalo común) también ocurre a través de una mutación puntual, pero la patogénesis es el resultado del fracaso de un procesamiento postraduccional suficiente que da lugar a una proteólisis intracelular y a una disminución en los niveles plasmáticos en circulación.[4]
La reducción de los niveles séricos, por cualquier mecanismo, hace que las respuestas inflamatorias dentro del pulmón sean menos controladas, lo que aumenta la susceptibilidad a la infección y al daño estructural.[29] Esto suele iniciarse por el tabaquismo e implica la degradación de la matriz extracelular del pulmón a causa de las elastasas que secretan los neutrófilos, ante la ausencia de una compensación de la antiproteasa. Como resultado, ocurren cambios enfisematosos.
Clasificación
Nivel de funcionamiento de la enzima alfa-1-antitripsina (AAT)
El nivel de AAT en suero medido con el estándar purificado desarrollado por los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (el método de prueba más común en los Estados Unidos) se clasifica de la siguiente manera.[5][6]
Normal: niveles normales de AAT circulante en el plasma (>20 micromoles/L).
Déficit: disminución de AAT circulante en el plasma (<20 micromoles/L).
Inexistente: no se detecta AAT circulante en plasma.
Disfuncional: niveles normales de AAT circulante en plasma, pero la enzima tiene una actividad reducida.
Umbral protector: se considera que niveles de AAT <11 micromoles/L no proporcionan una protección adecuada frente a la enfermedad pulmonar inflamatoria.
Los valores umbrales exactos varían según el método de prueba y la orientación regional; deben consultarse las guías de práctica clínica regionales adecuadas para la interpretación de los niveles de AAT en suero.[5][7][8][9]
Clasificación alfabética de alelos[4][10]
Todas las personas tienen dos alelos de AAT. Cada alelo, normal o anormal, tiene una designación de letra entre la A y la Z. La letra asignada a cada alelo es una indicación de la tasa de migración en el gel de electroforesis con respecto a los otros >120 alelos de AAT conocidos. La "A" representa la variante más rápida en el gel de electroforesis y la "Z" la más lenta. La especificación del genotipo en la forma de inhibidor de la proteasa (IP)*[alelo A][alelo B] otorga mayor precisión cuando se hace referencia a la afección de pacientes individuales.
El alelo normal se designa como "M", por lo que dos copias normales serían MM. Un ejemplo de fenotipo portador es PI*MZ, y un ejemplo de paciente con déficit de AAT es IP*ZZ.
Dada la gran cantidad de alelos posibles, existen cientos de genotipos y fenotipos posibles. El alelo que más está asociado con el déficit de AAT clínico es el alelo Z. El alelo S es otra variante común que resulta en disminución de la expresión funcional de AAT, aunque no es tan grave como aquella del alelo Z.
Déficit de AAT clínico
Cualquier combinación de alelos cuya expresión reduzca los niveles de AAT por debajo del umbral protector en el pulmón tiene mayores probabilidades de contribuir a la enfermedad pulmonar. El fenotipo IP*ZZ es una manifestación particular bien conocido por causar enfermedad pulmonar. Sin embargo, los fenotipos intermedios también predisponen a enfermedades. Por ejemplo, los individuos con IP*MZ tienen un alelo con expresión normal de AAT, pero un alelo que genera una cantidad mucho menor de proteína funcional. La naturaleza codominante de los alelos de AAT implica que el fenotipo resultante yace entre el esperado de un paciente con niveles normales de AAT y el esperado de un paciente con una insuficiencia grave causada por AAT, tal como se observa con IP*ZZ. El alelo Z también es la causa de hepatopatía en el déficit de AAT (debido a la acumulación de variantes proteicas). Existe poca evidencia que apoye la contribución de otras variantes proteicas de AAT a las hepatopatías, excepto las mutaciones Mmalton y Siiyama poco frecuentes.[11]
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