Etiología
Se desconoce la etiología del LES, pero se cree que es fundamental la interacción de un agente ambiental en un huésped genéticamente susceptible. La fuerte preponderancia femenina también sugiere que los factores hormonales desempeñan un papel.[12][13]
Factores genéticos
La agregación familiar y unas tasas mayores de lo esperado de concordancia en estudios de gemelos sugieren que los factores genéticos son importantes.[14][15] La heredabilidad del LES se ha estimado en un 43.9%.[16]
Los estudios de asociación de todo el genoma han identificado más de 60 loci de riesgo genético.[17] Los genes predisponentes pueden activar la respuesta inmunitaria innata o adaptativa, o tener un papel potencial como autoantígeno para las células B autoreactivas.[18] Entre los loci asociados al LES que se han informada de forma congruente se encuentran:[19][20][21][22][23][24]
IRF5 (factor regulador del interferón 5), que codifica un factor de transcripción implicado en la regulación de la expresión de citocinas proinflamatorias por parte de varios tipos de células
STAT4 (transductor de señales y activador de la transcripción 4), que actúa como activador de la transcripción; esencial para mediar en las respuestas a la interleucina-12 en los linfocitos, y regular la diferenciación de las células T helper
BANK1 (proteína de andamiaje de células B con repeticiones de anquirina 1), que codifica una proteína de andamiaje específica de las células B; puede contribuir al lupus al alterar la señalización de las células B
ITGAM (integrina alfa M); asociación significativa entre el polimorfismo del gen ITGAM y el LES en múltiples poblaciones étnicas
PTPN22 (proteína tirosina fosfatasa, no receptor tipo 22), un regulador de la homeostasis inmune a través de la inhibición de la señalización del receptor de células T y mediante la promoción selectiva de las respuestas de interferón tipo I; asociado con la enfermedad autoinmunitaria; un polimorfismo de un solo nucleótido con sentido erróneo está asociado con un mayor riesgo de LES.
Factores ambientales
La asociación puede ser no infecciosa o infecciosa.
Los agentes causales no infecciosos más importantes son los fármacos.[25] La primera asociación informada fue con la procainamida, pero otros fármacos habitualmente implicados son la minociclina, la terbinafina, la sulfasalazina, la isoniazida, la fenitoína y la carbamazepina.[26][27][28][29][30][31][32][33]
Los patógenos más frecuentemente asociados al LES son el virus de Epstein-Barr, el parvovirus B19, el citomegalovirus y el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1.[34][35][36] Los posibles mecanismos que facilitan la autoreactividad siguen sin estar claros; se han propuesto cambios inmunológicos posteriores a la infección y el mimetismo molecular.[34] Se necesitan más estudios para determinar si los agentes infecciosos son los causantes.
Fisiopatología
El LES es fundamentalmente una enfermedad inmunomediada dirigida por antígenos, caracterizada por anticuerpos IgG de alta afinidad para ADN bicatenario así como proteínas nucleares. Los genes implicados en el LES pueden contribuir a la patología al romper la tolerancia inmunológica y promover la producción de autoanticuerpos.[37]
La rápida eliminación de las células mediante apoptosis suele evitar la exposición de los antígenos nucleares al sistema inmunitario. Sin embargo, el fracaso de este proceso y el de otros mecanismos que confieren tolerancia inmunitaria a los antígenos nucleares, puede provocar una respuesta inmunitaria.[37][38] La pérdida de la tolerancia inmunológica de esta manera se evidencia por la presencia de anticuerpos antinucleares.
La NETosis, muerte celular en la que se liberan trampas extracelulares de neutrófilos, se reconoce cada vez más como una fuente de antígenos nucleares y moléculas bioactivas que pueden facilitar la autoinmunidad en el LES.[39]
Aunque se han utilizado modelos animales para ilustrar cómo los genes que afectan a la eliminación de autoantígenos pueden promover la producción de autoanticuerpos antinucleares, la evidencia en humanos sigue siendo limitada.
Se han propuesto varios mecanismos por los que puede surgir una desregulación de los linfocitos B, que origina autoinmunidad.
Clasificación
Sistema de clasificación de la European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology de 2019[1]
Criterio de entrada
Anticuerpos antinucleares (ANA) con un título de ≥1:80 en células HEp-2 o una prueba positiva equivalente (alguna vez)
Si está ausente, no se debe clasificar como LES; si está presente, aplicar criterios aditivos
Criterios de aditividad
El criterio de aditividad no debe contarse si hay una explicación más probable que el LES
La aparición de un criterio en al menos una ocasión es suficiente
La clasificación del LES requiere al menos un criterio clínico y ≥10 puntos
No es necesario que los criterios ocurran de forma simultánea
Dentro de cada ámbito, solo el criterio más alto se tiene en cuenta para la puntuación*
Ámbitos y criterios clínicos
Constitucional
Fiebre, 2 puntos
Hematológicas
Leucopenia, 3 puntos
Trombocitopenia, 4 puntos
Hemólisis autoinmunitaria, 4 puntos
Neuropsiquiátrico
Delirio, 2 puntos
Psicosis, 3 puntos
Convulsión, 5 puntos
Mucocutáneo
Alopecia no cicatricial, 2 puntos
Úlceras orales, 2 puntos
Lupus cutáneo subagudo O discoide, 4 puntos
Lupus cutáneo agudo, 6 puntos
Serosa
Derrame pleural o pericárdico, 5 puntos
Pericarditis aguda, 6 puntos
Aparato locomotor
Afectación de las articulaciones, 6 puntos
Renal
Proteinuria >0.5 g/24 horas, 4 puntos
Nefritis lúpica de clase II o V por biopsia renal, 8 puntos
Biopsia renal clase III o IV nefritis lúpica, 10 puntos
Dominios y criterios inmunológicos
Anticuerpos antifosfolípidos
Anticuerpos anticardiolipina O anticuerpos antibeta2-glicoproteína 1 O anticoagulante lúpico, 2 puntos
Proteínas del complemento
C3 bajo o C4 bajo, 3 puntos
C3 bajo y C4 bajo, 4 puntos
Anticuerpos específicos del LES
Anticuerpo contra el ADN de doble cadena (ds)** O anticuerpo anti-Smith, 6 puntos
Puntuación total
Las puntuaciones de 10 o más se clasifican como lupus eritematoso sistémico si se cumple el criterio de entrada.
* No se contarán los elementos de criterio adicionales dentro del mismo dominio.
** En un ensayo con una especificidad de ≥90% frente a los controles pertinentes de la enfermedad.
Actualización de 1997 de los criterios revisados de 1982 para la clasificación del lupus eritematoso sistémico (LES) del American College of Rheumatology[2][3]
Estos criterios se elaboraron inicialmente para identificar a pacientes para estudios clínicos y se basaban en una población blanca. Cualesquiera ≥4 de los 11 criterios son necesarios para determinar que una persona padece LES. Estos criterios pueden estar presentes de forma secuencial o simultánea durante cualquier intervalo de observación.
Erupción malar
Eritema fijo, liso o con relieve, sobre las eminencias malares, con tendencia a no afectar los pliegues nasolabiales.
Erupción discoide
Parches eritematosos con relieve, con descamación queratósica adherente y secreción folicular; en lesiones antiguas se puede dar cicatrización atrófica.
Fotosensibilidad
Erupción cutánea como resultado de una reacción inusual a la luz solar, según la historia clínica del paciente o la observación del médico.
Úlceras orales
Ulceración oral o nasofaríngea, generalmente indolora, observada por el médico.
Artritis
Artritis no erosiva que afecta ≥2 articulaciones periféricas, caracterizada por sensibilidad, hinchazón o derrame.
Serositis (una de las siguientes):
Pleuritis: antecedentes convincentes de dolor pleurítico, roces pleurales en la auscultación o evidencia de derrame pleural
Pericarditis: documentada por electrocardiograma (ECG), roce pericárdico o evidencia de derrame pericárdico.
Trastorno renal (uno de los siguientes):
Proteinuria persistente de >0.5 g/día o >3+ si no se lleva a cabo una cuantificación
Cilindros celulares: pueden ser de eritrocitos, hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos.
Trastorno neurológico (uno de los siguientes):
Convulsiones: en ausencia de fármacos agresores o de alteraciones metabólicas conocidas (p. ej. uremia, cetoacidosis o desequilibrio electrolítico)
Psicosis: en ausencia de fármacos agresores o de alteraciones metabólicas conocidas (p. ej., uremia, cetoacidosis o desequilibrio electrolítico).
Trastorno hematológico (uno de los siguientes):
Anemia hemolítica: con reticulocitos
Leucopenia: <4000/mm³ en ≥2 ocasiones
Linfopenia: <1500/mm³ en ≥2 ocasiones
Trombocitopenia: <100,000/mm³ en ausencia de fármacos causales.
Trastorno inmunológico (uno de los siguientes):
Anti-ADN: presencia de anticuerpos a ADN nativo en un título anómalo.
Anti-Smith: presencia de anticuerpos al antígeno nuclear Smith.
Hallazgos positivos de anticuerpos antifosfolípidos de acuerdo con:
Un nivel sérico anómalo de anticuerpos anticardiolipina IgG o IgM.
Resultado positivo de prueba de anticoagulante lúpico usando un método estándar.
Prueba serológica falsa positiva de sífilis de la que se sepa que es positiva durante al menos 6 meses y confirmada mediante inmovilización de Treponema pallidum o ensayo sobre la absorción de anticuerpos treponémicos por fluorescencia.
Anticuerpo antinuclear
Título anómalo de anticuerpos antinucleares por inmunofluorescencia o ensayo equivalente en cualquier momento y en ausencia de fármacos cuya asociación con el síndrome de lupus inducido por fármacos sea conocida.
Criterios de clasificación del lupus eritematoso sistémico de 2012 de las Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC)[4]
Los criterios del SLICC para la clasificación del LES requieren:
Cumplimiento de al menos 4 criterios, con al menos un criterio clínico Y un criterio inmunológico
O
Nefritis lúpica como único criterio clínico en presencia de ANA o anticuerpos antidsDNA.
Criterios clínicos:
Lupus cutáneo agudo
Lupus cutáneo crónico
Úlceras orales: paladar
Alopecia no cicatricial (adelgazamiento difuso o fragilidad capilar con pelos rotos visibles)
Sinovitis que afecta a dos o más articulaciones, caracterizada por hinchazón o derrame O sensibilidad en dos o más articulaciones y 30 minutos o más de rigidez matinal
Serositis
Renal
Neurológica
Anemia hemolítica
Leucopenia (<4000/mm³ al menos una vez)
Trombocitopenia (<100,000/mm³) al menos una vez.
Criterios inmunológicos:
ANA por encima del rango de referencia del laboratorio
Anti-dsDNA por encima del rango de referencia del laboratorio, excepto el ensayo de inmunoabsorción enzimática: dos veces por encima del rango de referencia del laboratorio
Anti-Smith
Anticuerpo antifosfolípido: cualquiera de los siguientes
Complemento bajo
Prueba de Coombs directa en ausencia de anemia hemolítica.
Revisión de la clasificación de la Nephrology/Renal Pathology Society para la nefritis lúpica: aclaración de definiciones e índices modificados de actividad y cronicidad de los Institutos Nacionales de Salud[5]
Clase I: nefritis lúpica mesangial mínima.
Clase II: nefritis lúpica proliferativa mesangial.
Clase III: nefritis lúpica focal.
Clase III (A): lesiones activas - nefritis lúpica proliferativa focal.
Clase III (A/C):
Lesiones activas y crónicas: nefritis lúpica proliferativa focal y esclerosante, clase III (C)
Lesiones inactivas crónicas: nefritis lúpica esclerosante focal
Clase IV: nefritis lúpica difusa.
Clase V: nefritis lúpica membranosa.
Clase VI: nefritis lúpica con esclerosis avanzada.
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