Abordagem
Uma vez determinado o diagnóstico de anemia hemolítica, o paciente deve ser direcionado para consulta hematológica.
Todas as etiologias de anemia hemolítica requerem algum grau de cuidados de suporte. Cuidados de suporte incluindo suplementação de ácido fólico. O ácido fólico é útil para pacientes que apresentam uma contagem alta de reticulócitos, pois ele é rapidamente esgotado quando há produção aumentada de eritrócitos.
A transfusão de sangue e a plasmaférese são consideradas terapias de resgate (emergência) nos pacientes com anemia hemolítica autoimune.
Adquirida: teste de antiglobulina direto (Coombs) positivo
Um teste de antiglobulina direto positivo indica um processo de doença imunologicamente mediada.
O tratamento para esses subtipos de anemia hemolítica consiste em cuidados de suporte, além da remoção do fator de agressão (infecção, medicamentos, etc.), se presente. Os corticosteroides podem reduzir a produção e a resolução de anticorpos.[37] O rituximabe deve ser considerado para os pacientes refratários a 3 semanas de corticoterapia. A esplenectomia remove o local de produção significativa de anticorpos e o local predominante de destruição de eritrócitos, se os pacientes não responderem às terapias iniciais.[37][38] A esplenectomia geralmente não é eficaz na anemia hemolítica autoimune (AHAI) por anticorpos frios, porque a hemólise extravascular ocorre no fígado.[37][38][46] Aproximadamente um terço dos pacientes podem ter recidiva após a esplenectomia.[37][38]
Anemia hemolítica autoimune: por anticorpos quentes e frios
O manejo inicial da AHAI inclui a remoção do irritante, se presente. O manejo de uma afecção subjacente pode incluir o tratamento de uma infecção na AHAI por anticorpos quentes ou o tratamento de um linfoma na AHAI por anticorpos frios.
Os pacientes com AHAI por anticorpos quentes e a maioria dos pacientes com AHAI por anticorpos frios também precisarão de tratamento farmacológico, além da remoção do insulto.[10][37][46] Um corticosteroide pode ser usado na AHAI por anticorpos quentes ou frios (com ou sem rituximabe). A AHAI por anticorpos quentes tem maior probabilidade de responder aos corticosteroides do que a AHAI por anticorpos frios.[38] O sutinlimabe (um anticorpo monoclonal humanizado que tem como alvo seletivo e inibe a hemólise ativada pelo componente 1 do complemento [C1]) pode, portanto, ser considerado uma alternativa aos corticosteroides em pacientes com AHAI por anticorpos frios.[46][47] O tratamento com sutinlimabe por até 2 anos resultou em melhoras sustentadas na anemia e hemólise, embora os marcadores de anemia e hemólise tenham retornado para valores próximos aos da linha de base após a descontinuação do sutinlimabe.[48][49] O sutinlimabe aumenta a suscetibilidade a infecções graves; os pacientes com prescrição de sutinlimabe devem ser imunizados contra bactérias encapsuladas (por exemplo, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae) pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento. Infecção do trato respiratório, infecção viral, diarreia, dispepsia, tosse, artralgia, artrite e edema periférico são comuns com o sutinlimabe. O sutinlimabe é aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA como o primeiro tratamento para uso em pacientes com doença por crioaglutininas para diminuir a necessidade de transfusão de eritrócitos devido à hemólise. O sutinlimabe é aprovado pela European Medicines Agency para o tratamento de anemia hemolítica em pacientes adultos com doença por crioaglutininas.
A remissão da AHAI pode ser observada até 1-3 semanas após a corticoterapia. Uma vez tratada a hemólise, os corticosteroides devem ser gradualmente reduzidos. A ausência de resposta em 21 dias deve ser considerada uma falha dos corticosteroides.[37][38] Diminua os corticosteroides gradualmente nos pacientes sem resposta clínica em 21 dias.[38] É necessário o monitoramento rigoroso de recidivas durante algumas semanas, desacelerando o esquema de retirada gradual de corticosteroides caso ocorram possíveis sinais de recidiva.
Muitos pacientes podem se beneficiar de uma terapia poupadora de corticosteroides efetiva antes de se considerar a esplenectomia.[37] O rituximabe deve ser considerado para pacientes com AHAI por anticorpos quentes ou frios que são refratários a 3 semanas de corticoterapia, e para aqueles pacientes que apresentam recidiva durante ou após a redução gradual dos corticosteroides.[37][38] Uma metanálise que avaliou a resposta ao rituximabe em estudos observacionais relatou taxas de resposta global de 79% para AHAI por anticorpos quentes e 57% para doença por crioaglutininas.[50] Aproximadamente 50% dos pacientes receberam corticosteroides concomitantemente. Uma metanálise subsequente de dois ensaios clínicos randomizados e controlados concluiu que a terapia combinada com rituximabe e corticosteroide pode aumentar a taxa de resposta hematológica completa em comparação com um corticosteroide isolado (evidência de qualidade muito baixa) em pacientes com AHAI por anticorpos quentes recém-diagnosticada.[51] Reações e infecções relacionadas à infusão foram relatadas em pacientes com AHAI em recebimento de terapia com rituximabe.[50][52]
A terceira linha, e as linhas subsequentes, de terapia para pacientes com AHAI por anticorpos quentes incluem a azatioprina, a ciclosporina, o danazol e o micofenolato.[37][38]
As terapias de suporte incluem evitar o frio nos pacientes com AHAI por anticorpos frios; evitar o resfriamento ativo para febres.[37][38] Deve-se considerar o uso de um aquecedor de sangue nos pacientes com AHAI por anticorpos frios.[37]
A suplementação de ácido fólico é amplamente praticada e recomendada em algumas diretrizes.[37][38]
A transfusão de sangue e a plasmaférese são consideradas terapias de resgate (emergência) nos pacientes com AHAI. A transfusão pode ser considerada se a anemia representar risco à vida; a incerteza quanto à compatibilidade não deve retardar a transfusão.[37][38] A plasmaférese pode ser considerada na hemólise grave que necessita de transfusões repetidas, mas seus efeitos são transitórios. A plasmaférese pode servir como terapia-ponte enquanto a imunoterapia é instituída.
AHAI: neoplasia hematológica
Relatada com mais frequência em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) e linfoma não Hodgkin (LNH).[53] As opções de tratamento para LLC incluem uma abordagem conservadora (observar e aguardar), quimioterapia, terapias direcionadas e transplante de células-tronco. Para os pacientes com LNH, o tipo de linfoma e a situação de remissão influenciarão a decisão de direcionar a terapia para a neoplasia maligna ou para a AHAI.[53] Consulte Leucemia linfocítica crônica e Linfoma não Hodgkin.
AHAI: infecção
Usam-se os cuidados de suporte associados ao tratamento da infecção para combater a causa de hemólise. Os corticosteroides podem ser indicados em circunstâncias específicas (por exemplo, pacientes com doença grave e persistente por hemaglutinina fria secundária a pneumonia atípica e por micoplasma).[53] Consulte Infecção malárica, Babesiose, Infecção por Bartonella, Leishmaniose, Meningite bacteriana em adultos e Pneumonia atípica (não COVID-19).
AHAI: induzida por medicamento
Os medicamentos desencadeantes afetam o sistema imunológico, resultando na produção de autoanticorpos eritrocitários.[12]
Os medicamentos mais comumente implicados incluem as cefalosporinas, o diclofenaco, a rifampicina, a oxaliplatina e a fludarabina.[12][54] O medicamento desencadeante deve ser descontinuado. A melhora hematológica pode ser evidente dentro de 1-2 semanas.[53] Não está claro se os corticosteroides são benéficos.[53] A decisão de se prescrever um corticosteroide deve ser informada pela gravidade da hemólise e pela força da suspeita clínica de que a hemólise é induzida por medicamentos.[53]
Adquirida: teste de antiglobulina direto (Coombs) negativo
Um teste de antiglobulina direto negativo sugere um mecanismo de doença não imune. A hemólise não imune não responderá à imunossupressão; portanto, os corticosteroides não são indicados na maioria desses subtipos. O tratamento dessas etiologias consiste basicamente em cuidados de suporte, além da remoção do agente desencadeante, se presente.
Algumas etiologias requerem terapia mais direcionada
Anemia hemolítica não imune induzida por medicamentos: os medicamentos podem induzir a destruição não imune dos eritrócitos, geralmente por estresse oxidativo.[30] A terapia consiste na descontinuação dos medicamentos responsáveis e em cuidados de suporte até ao fim do processo hemolítico. Ao contrário da hemólise induzida por medicamentos mediada imunologicamente, os corticosteroides e a esplenectomia geralmente não são úteis. As novas terapias, cujo foco é o sistema imunológico, não são indicadas.
Infecção ou toxina bacteriana: cuidados de suporte juntamente com o tratamento da infecção são usados para tratar essa causa de hemólise.
Hemólise por impacto do pé (marcha): se resolve uma vez que o esforço físico excessivo é interrompido.
Lesão térmica, lise osmótica: a terapia consiste em cuidados de suporte e remoção do insulto.
Doença hepática: considerar esplenectomia em pacientes com doença hepática. A doença hepática pode causar hemólise por defeito na membrana adquirido ou pela esplenomegalia. Diretrizes de consenso consideraram a hipertensão portal uma contraindicação à esplenectomia laparoscópica, mas há algumas evidências que sugerem que isso pode não ser mais assim.[55][56][57] Consulte as orientações locais.
Hemólise da valva protética: hemólise subclínica não é incomum, mesmo com próteses mais contemporâneas (≥5% em alguns estudos).[22] Geralmente é bem tolerada e, por isso, um agravamento muito significativo sugere uma possível disfunção da valva, o que requer avaliação urgente por um cardiologista. A terapia clínica e de suporte geralmente é apropriada para os pacientes com hemólise leve relacionada à prótese.[22] Os pacientes com hemólise sintomática grave apesar da terapia medicamentosa máxima necessitam de tratamento invasivo informado pelo tipo de prótese e pelo mecanismo hemolítico.
Púrpura trombocitopênica trombótica: síndrome clínica caracterizada por anemia hemolítica microangiopática e por púrpura trombocitopênica.[58] Uma combinação de plasmaférese, com a intenção de interromper o processo causador, e corticosteroides é a base do tratamento.[59] Consulte Púrpura trombocitopênica trombótica.
Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN): anemia hemolítica caracterizada por evidências de hemólise intravascular, como hemoglobinúria e elevação da lactato desidrogenase plasmática. As terapias de primeira linha para hemoglobinúria paroxística noturna, eculizumabe e ravulizumabe, são anticorpos monoclonais contra o quinto componente do complemento. Eculizumabe e ravulizumabe melhoram a qualidade de vida relacionada à saúde e aumentam a independência transfusional.[60][61] O inibidor do complemento C3, iptacopan, e o inibidor do fator B do complemento, pegcetacoplan, também são opções de primeira linha para HPN. Consulte Hemoglobinúria paroxística noturna.
Doenças hereditárias
O tratamento para essas doenças varia de acordo com a fisiopatologia. Cuidados de suporte como transfusões, conforme necessário, são adjuntos importantes, como ocorre com todas as etiologias da anemia hemolítica.
Doenças da membrana dos glóbulos vermelhos (esferocitose hereditária, eliptocitose, piropoiquilocitose)
A esplenectomia geralmente resulta em diminuição significativa da hemólise.[62] As indicações para esplenectomia em pacientes com esferocitose hereditária incluem anemia grave/dependência de transfusão. A decisão será baseada em questões de qualidade de vida e no tamanho do baço nos pacientes com esferocitose hereditária moderada.[62] Consulte Esferocitose hereditária.
Defeitos nas enzimas de glóbulos vermelhos (deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase [G6PD], deficiência em piruvato quinase)
Deficiência de G6PD: os medicamentos desencadeantes comuns da deficiência de G6PD incluem as sulfonamidas, a nitrofurantoína e os salicilatos.[63] Eles devem ser evitados preventivamente e descontinuados caso estejam em uso. Outros possíveis fatores desencadeantes incluem o naftaleno, as favas, os nitritos, a dapsona, a ribavirina, a fenazopiridina ou o paraquat.[28][64] Consulte Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase.
A terapia para deficiência de piruvato quinase é principalmente de suporte, incluindo transfusões. A esplenectomia pode ser considerada para os casos graves.[65]
O mitapivate, um ativador oral da piruvato quinase, é a primeira terapia modificadora da doença aprovada pela FDA dos EUA para o tratamento da anemia hemolítica em adultos com deficiência de piruvato quinase. A aprovação foi baseada nos resultados dos ensaios clínicos de fase 3 que demonstraram, respectivamente: melhora na resposta da hemoglobina em 16 (40%) participantes que receberam mitapivate em comparação com placebo; e uma redução na carga transfusional em pelo menos 33% em 10 (37%) participantes.[66][67] As reações adversas comuns incluem diminuição da estrona e do estradiol nos homens, aumento do urato, dorsalgia e artralgia.
Hemoglobinopatias (anemia falciforme, talassemia)
Os cuidados de suporte são a terapia primária, além de reduzir a ameaça de infecção. As terapias adjuvantes em crises de células falciformes podem incluir oxigênio, controle da dor, hidratação agressiva e tratamento de estressores concomitantes (por exemplo, infecção). Consulte Anemia falciforme.
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