Complicações
Pode ser devido à infiltração linfoplasmocítica das fibras nervosas, deposição de imunoglobulina M (IgM), autoanticorpos, crioglobulinemia ou amiloidose.[41]
Testes de anticorpos neurológicos (incluindo anticorpos antiglicoproteína associada à mielina [anti-MAG], anticorpos anti-gangliosídeo M1 [anti-GM1], anticorpos IgM anti-sulfatida), estudos de condução nervosa/eletromiografia e encaminhamento a um neurologista são indicados se houver suspeita de neuropatia periférica.
A presença de anticorpos IgM anti-MAG, anti-GM1 ou anti-sulfatida dá suporte ao diagnóstico de neuropatia relacionada à IgM. A ausência não descarta o diagnóstico.
A doença de von Willebrand (DVW) adquirida foi descrita em pacientes com MW.[124][125] No entanto, o mecanismo de níveis baixos do fator de von Willebrand não é bem compreendido. Um estudo retrospectivo encontrou níveis baixos de marcadores de VW em 15% dos pacientes selecionados, mas, provavelmente, esta é uma estimativa superestimada.[126] Há um aumento da incidência em pacientes com mutação em CXCR4 e em pacientes com níveis séricos altos de IgM. Os níveis de marcadores de VM melhoram com o tratamento, e o grau de melhora está relacionado com a profundidade da resposta.
Pacientes com amiloidose do tipo AL devido a uma gamopatia monoclonal produtora de IgM de significância indeterminada (MGUS)/MW mostram diferenças em comparação com a amiloidose mais comum no contexto de um clone de MGUS/MW do tipo mieloma. Os pacientes com amiloidose do tipo AL relacionada à IgM têm menor probabilidade de comprometimento cardíaco, que é uma característica prognóstica desfavorável. Apesar disso, de maneira geral, esses pacientes apresentam pior desempenho, pois a remissão completa é incomum, o que torna a regressão da amiloidose menos provável. Os pacientes com amiloidose por IgM têm maior probabilidade de apresentar comprometimento dos tecidos moles e nervos periféricos e, menos comumente, apresentam translocação t (11;14) (27% vs. 50%, p = 0.008), que está associada a uma resposta desfavorável aos esquemas baseados em bortezomibe.[127][128]
A hiperviscosidade (devido à elevação da imunoglobulina M [IgM] no soro) é uma característica distintiva da macroglobulinemia de Waldenström. No entanto, os sintomas de hiperviscosidade são observados na minoria dos pacientes no diagnóstico e, geralmente, aparecem quando o nível sérico de IgM está ≥3 g/dL.[34]
As manifestações clínicas da hiperviscosidade incluem sangramento da pele e/ou mucosa (púrpura, epistaxe), cefaleia, visão turva, tontura, vertigem, zumbido, trombose (por exemplo, AVC, angina, infarto do miocárdio, embolia pulmonar, trombose venosa profunda).
A plasmaférese pode ser usada para tratar a hiperviscosidade sintomática na urgência. Consulte Abordagem de tratamento.
A hiperviscosidade de longa duração altera a permeabilidade vascular e causa infiltração maligna perivascular, provocando cefaleia, vertigem, comprometimento da audição, ataxia, nistagmo, diplopia e, por fim, coma.[32]
A síndrome não inclui a manifestação neurológica da síndrome da hiperviscosidade. O dano ao sistema nervoso central (SNC) pode envolver as meninges (meningite), dano cortical e envolvimento da medula espinhal e craniana. Pode ocorrer deterioração neurológica rápida. A investigação diagnóstica inclui histologia, análise do líquido cefalorraquidiano (LCR), testes moleculares, radiologia (neuroimagem) e análise de sangue.[37]
Não há padrão de cuidados para a síndrome de Bing-Neel. O tratamento com inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK) (por exemplo, ibrutinibe) e quimioterapia pode ser considerado, dependendo da situação clínica e dos locais de envolvimento do SNC.[37]
Há evidências de hemólise. O teste de antiglobulina direto (TAD) é positivo para anti-C3d; o título de crioaglutininas é ≥1:64. Presença de imunoglobulina M (IgM) monoclonal. Há evidências de linfoma na biópsia da medula óssea, mas ela é negativa para MYD88 e, provavelmente, uma entidade diferente da MW.[119] Pode haver evidências radiológicas de linfoma, como linfadenopatia ou esplenomegalia. A abordagem terapêutica é tratar a MW subjacente.[120]
A MW é propensa à transformação de Richter, que é a transformação para um linfoma de alto grau (mais comumente um LDGCB, mas outros linfomas de células B de alto grau foram relatados). Relatou-se um aumento da incidência da transformação de Richter em pacientes com MW tratados com análogos de nucleosídeos, como a fludarabina isolada ou combinada com outros agentes.
A transformação tipicamente se apresenta como uma massa tumoral de progressão rápida que geralmente é extranodal e pode ser disseminada como doença generalizada. Uma biópsia é necessária para confirmar a transformação para LDGCB. Uma tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT) é útil para direcionar a biópsia e o estadiamento.
O prognóstico geralmente é desfavorável, e a sobrevida a longo prazo é rara.
Um estudo retrospectivo relatou incidência mais elevada de síndrome mielodisplásica/leucemia mieloide aguda relacionada ao tratamento (1.6%) em pacientes com MW tratados com análogos de nucleosídeos versus 0% em pacientes tratados com outros medicamentos diferentes dos análogos de nucleosídeos, e 0% em grupos não tratados.[121]
Em um teste de clorambucila oral diária versus intermitente, 4 de 46 pacientes (9%) no grupo da clorambucila intermitente desenvolveram leucemia aguda ou síndrome mielodisplásica.[122]
O bortezomibe intravenoso causa neuropatia significativa em 32% a 74% dos pacientes, mas, em até 70% dos casos, a neuropatia é reversível após a descontinuação do tratamento.[94][95][123]
A incidência da neuropatia se reduziu agora que o bortezomibe pode ser administrado por via subcutânea e com uma dosagem de uma vez por semana.
O tratamento dos pacientes com neuropatia preexistente é um desafio, pelo que um tratamento alternativo (ou seja, um regime sem bortezomibe) pode ser preferível.
Há um aumento do risco de arritmias cardíacas fatais e graves, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, hipertensão e sangramento/hematomas com ibrutinibe.[18][73][74][78][79][80][81] O risco é aumentado em pacientes com comorbidades cardíacas (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, história de arritmia cardíaca) e naqueles com infecção aguda ou que estão recebendo varfarina.
A avaliação clínica da história e função cardíaca deve ser realizada antes de iniciar o ibrutinibe. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento em relação a arritmias cardíacas e sinais de deterioração da função cardíaca, e tratados clinicamente conforme apropriado. A pressão arterial deve ser monitorada e a medicação anti-hipertensiva deve ser iniciada ou ajustada conforme necessário.[82]
Os riscos e benefícios de iniciar ou manter o tratamento com ibrutinibe devem ser cuidadosamente avaliados; pode ser necessário considerar um tratamento alternativo.
Arritmias cardíacas podem ocorrer com zanubrutinibe; pacientes com comorbidades cardíacas ou infecção aguda podem apresentar maior risco.[83][84] No entanto, o zanubrutinibe pode causar menos toxicidade cardiovascular do que o ibrutinibe.[76][77] Considere implementar precauções de segurança com ibrutinibe (descritas acima) em pacientes recebendo qualquer inibidor de BTK. As diretrizes de prática do Reino Unido para o manejo de complicações cardiovasculares associadas aos inibidores de BTK foram publicadas.[79]
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