Etiologia

A causa da macroglobulinemia de Waldenström (MW) é desconhecida. Fatores genéticos podem desempenhar um papel, pois foram descritos grupos familiares, mas na grande maioria dos casos a MW é um distúrbio esporádico.[11] Uma história de gamopatia monoclonal de imunoglobulina M (IgM) de significado indeterminado (MGUS) e/ou uma história familiar de um parente de primeiro grau com distúrbio linfoproliferativo de células B são os únicos fatores de risco fortemente apoiados por estudos epidemiológicos.[12][13][14][15] Análises de ligação genética sugerem a possibilidade de anormalidades nos cromossomos 1q e 4q.[16]

Em mais de 90% dos pacientes com MW, o tumor adquiriu uma mutação somática MYD88 L265P no cromossomo 3p.[17] Essa mutação (em conjunto com a tirosina quinase de Bruton [BTK]) atua como um direcionador para o crescimento do tumor de células B.[18] O fator de transcrição Sp1 independente da proteína MYD 88 emergiu como outro importante regulador da sobrevida e crescimento celular na MW.[19]

Outra mutação associada com a MW é a mutação no receptor de quimiocinas C1013G/C-X-C tipo 4 (CXCR4)-WHIM em aproximadamente 28% dos pacientes com MW (contra 7% em outros linfomas de baixo grau).[20] A mutação CXCR4 é uma mutação ativadora na MW e é encontrada em pacientes que têm uma mutação MYD88.[21] Essas mutações são críticas para a patogênese da doença e podem ser importantes para o desenvolvimento de tratamentos direcionados.[22][23]​ A minoria dos pacientes sem a mutação MYD88 tem um pior prognóstico e com menos resposta clínica ao tratamento direcionado com ibrutinibe.[17][24]​ Pacientes com uma mutação MYD88 sem a mutação CXCR4 podem ter a melhor resposta aos inibidores de BTK, inclusive ibrutinibe e zanubrutinibe.[17]

Fisiopatologia

Origem do clone maligno da macroglobulinemia de Waldenström (MW)

  • As células-tronco hematopoiéticas pluripotentes dão origem a células-tronco consignadas a linfócitos B que se desenvolvem em células B imaturas virgens de antígenos. Essas células amadurecem e expressam imunoglobulina M (IgM) ou IgD na superfície após completar a recombinação V(D)J e podem, se mover para os linfonodos e se unir a um antígeno usando seu anticorpo de superfície. Isso desencadeia o processo de maturação das células B dependentes de antígeno, durante o qual as células B se dividem em centros germinais linfoides, sendo submetidas a mutações genéticas (hipermutação somática) para selecionar os anticorpos com a maior afinidade de ligação para o antígeno. Além disso, ocorre um switching de classe de anticorpos para produzir novas classes de anticorpos IgE (imunoglobulina E), IgG (imunoglobulina G) e IgA (imunoglobulina A). A hipermutação somática tem alto risco de erros e transformações malignas. Foi levantada a hipótese de que a célula tumoral da MW é originada de uma célula B que passou pelo estágio de hipermutação mas ainda não passou pelo switching de classe de isótopos.[25]

Os dois principais processos fisiopatológicos característicos da MW são:

  • Infiltração e proliferação descontrolada de células linfoplasmocitárias malignas na medula óssea e órgãos viscerais, causando falência da medula óssea, linfadenopatia e esplenomegalia.

  • Produção de IgM monoclonal anormal de alto peso molecular causando sintomas relacionados à hiperviscosidade e dano direto dos nervos (neuropatia) e outros alvos (por exemplo, eritrócitos, fatores de coagulação). A hiperviscosidade requer tratamento urgente.

Classificação

Revisão de 2022 da classificação das neoplasias linfoides da Organização Mundial da Saúde (OMS)[1]​​

A OMS classifica a MW como um tipo de linfoma linfoplasmacítico (LPL) no grupo de neoplasias de células B maduras.

A classificação da OMS reconhece dois subtipos de LPL:

  • LPL/MW tipo IgM (definido como LPL na medula óssea com IgM monoclonal no sangue)

  • LPL do tipo não MW (inclui: LPL na medula óssea com proteína monoclonal IgG ou IgA; ou LPL não secretor; ou LPL com IgM sem envolvimento da medula óssea)

A Classificação de Consenso Internacional de Neoplasias Linfoides Maduras: um relatório do Clinical Advisory Committee[2]

A classificação de consenso internacional também define a macroglobulinemia de Waldenström como um LPL do grupo de neoplasias de células B maduras, embora não diferencie nenhum subtipo.

Classificação clínica[3]

Existem dois subgrupos clínicos de MW:

  • Macroglobulinemia de Waldenström (MW) sintomática que requer tratamento

  • MW latente. É definida como a MW assintomática sem indicações clínicas para tratamento por um mínimo de 12 meses após o diagnóstico.

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