Fenilcetonúria

A PKU é causada por uma mutação em cada cópia do gene da fenilalanina hidroxilase (PAH) no cromossomo 12. O pai e a mãe são portadores de um gene mutante que, em uma cópia única, não tem consequências clínicas. Várias centenas de mutações diferentes no locus da PAH têm sido descritas, e 6 delas são responsáveis pela maioria dos alelos causadores da doença em europeus e asiáticos.[3]Scriver CR, Kaufman S. The hyperphenylalaninemias: phenylalanine hydroxylase deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly SW, et al, eds; Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B, assoc eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:1667-1724.

As mutações no gene da fenilalanina hidroxilase (PAH) resultam na falha da produção de uma enzima PAH ou na produção de uma enzima com atividade catalítica reduzida. Isso provoca uma elevação no nível de fenilalanina no sangue e o aumento do transporte de fenilalanina para o cérebro. Acredita-se que a toxicidade por fenilalanina seja uma causa direta de neurotoxicidade na fenilcetonúria (PKU). A deficiência do neurotransmissor e a redução da síntese de proteínas no cérebro podem ser outros mecanismos da neurotoxicidade, relacionados com a redução da tirosina e a competição na barreira hematoencefálica.[4]Burton BK, Adams DJ, Grange DK, et al. Tetrahydrobiopterin therapy for phenylketonuria in infants and young children. J Pediatr. 2011 Mar;158(3):410-5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20884009?tool=bestpractice.com As elevações crônicas de fenilalanina no sangue na primeira infância, além de um determinado limite, resultam em mielinização anormal, um cérebro com tamanho pequeno, convulsões e um quociente de inteligência (QI) reduzido. A magnitude desses efeitos adversos está relacionada à extensão e à duração da elevação da fenilalanina no sangue, que é ums função da gravidade do defeito enzimático e da extensão do controle metabólico em um paciente tratado. A inibição da enzima tirosinase pelos níveis elevados da fenilalanina provoca a redução da síntese de melanina em um paciente não tratado, o que resulta em hipopigmentação. Um aumento agudo na fenilalanina no sangue em um paciente tratado com PKU mais tardiamente na vida pode resultar em anormalidades cognitivas e comportamentais mensuráveis, bem como anormalidades à RNM que podem ser reversíveis com o controle do nível de fenilalanina no sangue. Se a fenilalanina elevada no sangue persistir por mais tempo, poderá ocorrer toxicidade crônica irreversível que se manifestará com sintomas neuropsiquiátricos como ansiedade, depressão, fobias, transtornos de atenção e defeitos na função executiva.

Declaração de desenvolvimento do consenso do National Institutes of Health (NIH)[1]National Institutes of Health Consensus Development Panel. National Institutes of Health consensus development conference statement: phenylketonuria - screening and management. 2000 [internet publication]. http://consensus.nih.gov/2000/2000Phenylketonuria113html.htm

A fenilcetonúria (PKU) é dividida em:

• PKU clássica: associada a altos níveis de fenilalanina no sangue, normalmente >1211 micromoles/L (20 mg/dL), e a uma completa ausência ou deficiência profunda de atividade da fenilalanina hidroxilase

• Hiperfenilalaninemia não PKU: definida como uma elevação menor da fenilalanina no sangue.

Classificação informal na prática comum

Embora exista um consenso uniforme sobre a definição de PKU clássica, muitos termos são usados na prática clínica para descrever pacientes com elevações menores de fenilalanina no sangue.

PKU clássica: fenilalanina no sangue a uma dieta sem restrições >1211 micromoles/L (20 mg/dL)

• Hiperfenilalaninemia não PKU:

  • PKU leve a moderada ou não clássica: fenilalanina no sangue em dieta sem restrições acima do limite para exigir intervenção, mas <1211 micromoles/L (20 mg/dL).

  • Hiperfenilalaninemia benigna: fenilalanina no sangue em dieta sem restrições acima do normal, mas abaixo do limite para exigir intervenção. Normalmente, o limite é 363 micromoles/L (6 mg/dL).

Os pacientes que têm hiperfenilalaninemia resultante de defeitos raros na síntese ou reciclagem de tetraidrobiopterina estão excluídos dessa definição.