Doença celíaca

Endopeptidases

A latiglutenase (antiga ALV003) pode digerir o glúten no lúmen intestinal resultando em peptídeos não antigênicos. Um estudo não conseguiu demonstrar nenhuma melhora histológica ou geral dos sintomas na doença celíaca sem resposta clínica.[154] Uma análise de subgrupos post-hoc indicou melhora dos sintomas entre pacientes com doença celíaca com transglutaminase tecidual (tTG) positiva apesar de uma dieta sem glúten.[155] Um estudo mais recente demonstrou prevenção do desenvolvimento de danos histológicos e sintomas em indivíduos com doença celíaca bem controlada sendo submetidos a um teste de provocação com glúten de 6 semanas.[156] Outra endopeptidase, a TAK-062, mostrou degradar de maneira rápida e efetiva o glúten em grupos de controle saudáveis, em um ensaio clínico de fase 1.[157] São necessários estudos adicionais em indivíduos com doença celíaca.

Inibidor de transglutaminase (tTG) tecidual

Inibidores da tTG podem impedir a desamidação e a consequente potencialização dos peptídeos de gliadina.[31] Um estudo de fase 2A que avalia a eficácia e a tolerabilidade do inibidor de tTG ZED1227 mostrou que os pacientes que receberam ZED1227 apresentaram menos lesões na mucosa duodenal induzidas por glúten após um teste de provocação com glúten, em comparação com os pacientes que receberam placebo.[158] Um estudo de fase 2 está em andamento na Europa, recrutando indivíduos com sintomas apesar de uma dieta sem glúten.

Imunomodulação

A imunomodulação pode restaurar a tolerância ao glúten.[159] TAK-101 é uma terapia à base de nanopartículas que está sendo estudada para o tratamento da doença celíaca. O objetivo é reverter a sensibilidade ao glúten e estimular a tolerância imunológica ao fornecer a gliadina encapsulada para células imunes tolerogênicas. Em um ensaio clínico de fase 2A, a TAK-101 mostrou ser eficaz na prevenção da ativação imunológica e da deterioração histológica em indivíduos com doença celíaca bem controlada submetidos a um teste de provocação com glúten de 14 dias.[160] O KAN-101 é um medicamento experimental que adiciona uma assinatura de glicosilação aos peptídeos desaminados que atingem as células T reguladoras no fígado. Em um estudo recente de fase 1, foi demonstrado que ele reduz a ativação imune avaliada pela produção de interleucina 2 e gamainterferona, bem como a ausência de aumento da migração intestinal de células T CD8 citotóxicas em pacientes submetidos a um teste de provocação com glúten. Esses resultados são preliminares, e um estudo de fase 2A ainda está em andamento.[161]

Antagonistas da interleucina-15

A interleucina-15 mostrou ser uma componente essencial para a sobrevivência de linfócitos intraepiteliais e danos na mucosa. Agentes que bloqueiam essa citocina estão em desenvolvimento para casos de doença celíaca refratária e sem resposta clínica. Um ensaio clínico de fase 2A com um inibidor de interleucina-15, AMG 714 em pacientes com doença celíaca refratária não relatou nenhuma alteração na proporção de linfócitos intraepiteliais aberrantes no grupo de tratamento comparado com o grupo de placebo. Os pacientes do grupo de tratamento relataram uma redução nos sintomas de diarreia.[162] A eficácia de anti-IL15 também foi avaliada em indivíduos com doença celíaca bem controlada submetidos ao teste de provocação com glúten. Não houve diferença significativa entre AMG 714 e placebo na prevenção da deterioração histológica.[163] Esse agente está sendo estudado agora em indivíduos com sintomas persistentes apesar de uma dieta sem glúten. Ele também mostrou alguns resultados promissores no manejo da doença celíaca refratária do tipo 2.

Probióticos

Evidências preliminares sugerem que algumas cepas de probióticos podem agir na imunogenicidade do glúten, ajudar na recuperação intestinal e melhorar os sintomas dos pacientes.[164][165] Uma metanálise mostrou melhora sintomática, principalmente quando os sintomas gastrointestinais foram avaliados pela Escala de Classificação de Sintomas Gastrointestinais.[166] Aconselha-se cautela porque alguns probióticos podem estar contaminados com glúten e atualmente não há evidências suficientes para recomendar a favor ou contra o uso de probióticos na doença celíaca.[73]

Glúten de trigo modificado

Vários métodos estão sendo examinados para alterar os peptídeos imunogênicos do glúten presentes na farinha de trigo, diminuindo assim sua imunogenicidade, quer por micro-ondas, radiação gama, hidrólise com lactobacilos e proteases fúngicas ou alterações no sequenciamento do gene.[167][168][169] O tratamento da farinha de trigo com transglutaminase microbiana é outra opção a ser explorada.[170]

Reguladores de junções íntimas

O larazotide pode reforçar as junções íntimas e evitar a infiltração de glúten na mucosa.[171] Constatou-se melhora sintomática entre indivíduos com sintomas continuados apesar de adesão à dieta sem glúten.[140][171] Um estudo de fase 3 comparando o larazotide com placebo para alívio dos sintomas em pacientes com doença celíaca que apresentam sintomas persistentes apesar de uma dieta sem glúten foi interrompido em 2022 por ausência de melhora dos sintomas em uma análise interina.[172]

Novos tratamentos