Abordagem

O tratamento da leishmaniose é complexo e, após discutir as opções de medicamento de uso primário de maneira mais geral, a discussão é agrupada por grande síndrome clínica. É importante reconhecer que a literatura disponível sobre o tratamento varia em metodologia, com relativamente poucos ensaios clínicos bem controlados e uma diversidade de endpoints do tratamento.

Para todos os tipos de leishmaniose, fatores dos parasitas e do hospedeiro podem influenciar os desfechos do tratamento. Não apenas os desfechos do tratamento podem variar de acordo com as espécies, mas também há diferenças observadas em uma única espécie e em diferentes regiões geográficas. Por exemplo, a resposta ao tratamento da leishmaniose visceral (LV) causada por Leishmania donovani varia significativamente entre o sul da Ásia e a África Oriental, sendo a anfotericina B lipossomal de preferência na primeira e os compostos antimoniais pentavalentes mantendo maior eficácia na segunda.[107] Fatores do hospedeiro que influenciam na resposta ao tratamento incluem o estado nutricional e a presença de imunocomprometimento, como HIV/AIDS.

Além de tratar o parasita, deve-se considerar o tratamento de coinfecções e/ou cuidados de suporte, particularmente na LV. O objetivo da terapia em todas as formas de leishmaniose é a cura clínica, reconhecendo que os parasitas de Leishmania provavelmente persistem após o tratamento.[108][109]

As considerações gerais para a escolha do tratamento incluem eficácia regional, segurança, disponibilidade e custo; este últimos dois fatores costumam orientar as decisões de tratamento em ambientes com poucos recursos.

Medicamentos antileishmaniose

Anfotericina B

  • A anfotericina B lipossomal é a formulação de primeira escolha para o tratamento da leishmaniose, quando disponível. Seu uso é limitado por questões de custo, disponibilidade e necessidade de uma cadeia de refrigeração. Está aprovada na Europa e nos EUA para a LV; o uso em outros tipos de leishmaniose é off-label. Geralmente, a anfotericina B lipossomal é bem tolerada e apresenta efeitos adversos como reações relacionadas à infusão (por exemplo, calafrios, febre), náuseas, vômitos, hipocalemia e insuficiência renal.[110][111][112]

  • A anfotericina desoxicolato é uma opção caso a formulação lipossomal não esteja disponível; os efeitos adversos são similares, mas mais frequentes e graves, e a administração é mais complicada.[113][114]

  • Outras formulações lipídicas de anfotericina B, quando disponíveis, foram analisadas de maneira menos rigorosa e parecem ser inferiores à anfotericina B lipossomal.[115]

  • A anfotericina B é o único medicamento antileishmaniose com dados de segurança para uso na gestação.

Miltefosina

  • A miltefosina é único medicamento antileishmaniose oral disponível.

  • O uso da miltefosina é limitado por:

    • Al] de teratogenicidade na gestação. As mulheres não podem estar grávidas e devem fazer uso de contracepção eficaz durante o tratamento e pelo menos 5 meses depois de concluí-lo

    • Efeitos adversos gastrointestinais significativos, incluindo náuseas, vômitos e dor abdominal.

    • Resistência natural ou nova em algumas regiões.[116][117]

  • A miltefosina está aprovada nos EUA (mas não na Europa) para uso em:

    • LV causada por Leishmania donovani

    • Leishmaniose cutânea (CL) devido a Leishmania braziliensis, Leishmania guyanensis e Leishmania panamensis

    • Leishmaniose mucosa (LM) devido à Leishmania braziliensis.

Compostos de antimônio pentavalente

  • Os antimônios são os medicamentos mais antigos disponíveis para o tratamento da leishmaniose. No entanto, o perfil de efeitos adversos com as altas doses necessárias torna seu uso menos atrativo.

    • Os efeitos adversos são comuns e incluem redução do apetite, náuseas, vômitos, dor abdominal, mialgia, artralgia, cefaleia, fraqueza generalizada e mal-estar. As anormalidades laboratoriais incluem citopenias, aminotransferases elevadas e amilase e lipase elevadas.

    • Os efeitos adversos graves incluem pancreatite, prolongamento do QT (que, potencialmente, pode causar arritmias cardíacas, incluindo torsades de pointes) e morte súbita.

    • Ficou comprovado que os compostos de antimônio pentavalente são embriotóxicos em ratos e estão associados a um alto índice de abortos espontâneos em seres humanos.[118][119][120]

  • Medicamentos específicos incluem estibogluconato de sódio e antimoniato de meglumina. Geralmente, são preferíveis produtos de marca devido ao seu conteúdo mais confiável e à menor toxicidade.[121]

  • Nos EUA, não há compostos antimoniais pentavalentes aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) atualmente disponíveis. Na Europa, o estibogluconato de sódio está licenciado para uso nas principais formas de leishmaniose.

  • Foram observadas diferenças regionais significativas na eficácia, com alto nível de resistência no sul da Ásia.[122]

Paromomicina

  • A paromomicina é um aminoglicosídeo que pode ser administrado de maneira tópica na LC ou por via intramuscular na LV, e, geralmente, é usada em associação com outro agente.

  • As preparações intramuscular e tópica de paromomicina não estão aprovadas para uso nos EUA ou Europa. As preparações orais estão aprovadas nos EUA para outras indicações e podem ser usadas para compor pomadas tópicas, mas seu uso é off-label.

  • Quando usada de maneira tópica, a paromomicina pode causar reações leves a moderadas no local da aplicação, inclusive vermelhidão, dor, inchaço, queimação e prurido. Os efeitos adversos da paromomicina sistêmica incluem dor significativa no local da injeção, aminotransferases elevadas, insuficiência renal e ototoxicidade reversível.

  • Faltam dados de segurança para o uso de paromomicina durante a gestação.

Pentamidina

  • Geralmente, seu uso limita-se a situações específicas na LC e à profilaxia secundária em pacientes imunocomprometidos.

  • A pentamidina está disponível nos EUA, mas seu uso na leishmaniose é off-label. Está aprovada na Europa para o tratamento da LC.

  • Os efeitos adversos são significativos e incluem diabetes mellitus, pancreatite, sintomas gastrointestinais, hipotensão, prolongamento do QT, distúrbios eletrolíticos, nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, citopenias e rabdomiólise. Esses efeitos são mitigados quando o medicamento é administrado por via intralesional para leishmaniose cutânea.

  • Não há dados disponíveis sobre a segurança da pentamidina na gestação.

Outros medicamentos, como os antifúngicos azólicos, podem desempenhar um papel em algumas situações específicas.

Leishmaniose cutânea: princípios gerais

O tratamento adequado é individualizado para cada paciente com LC. As diretrizes da Infectious Diseases Society of America (IDSA)/American Society of Tropical Medicine and Hygiene (ASTMH) classificam a leishmaniose cutânea em simples ou complexa.[8]

  • LC simples:

    • Sem comprometimento da mucosa e espécies de parasitas não associadas à LM

    • ≤4 lesões <1 cm

    • Localização viável para terapia local e/ou pele não exposta (não importante do ponto de vista cosmético)

    • Hospedeiro imunocompetente

    • Lesões que remitem sem terapia.

  • LC complexa:

    • Espécies de parasitas causadas por espécies associadas à LM

    • Nódulos subcutâneos locais

    • Grande adenopatia regional

    • >4 lesões, geralmente >1 cm

    • Lesão individual ≥5 cm

    • O tamanho ou o local inviabilizam a terapia e/ou lesão no rosto, dedos das mãos, dedos dos pés, articulações ou genitália.

    • Hospedeiro imunocomprometido

    • Fracasso da terapia local

    • Síndromes incomuns (leishmaniose recidiva, leishmaniose cutânea difusa ou leishmaniose disseminada).

Em ambientes com abundância de recursos, o diagnóstico parasitológico com identificação de espécies é ideal para orientar o tratamento, e deve ser obtido. Em ambientes com poucos recursos, deve-se tentar confirmar o diagnóstico o máximo possível, devido aos efeitos adversos significativos associados ao tratamento.[123][124][125] Nos casos em que as espécies não podem ser determinadas, o conhecimento dos padrões de prevalência regional (velho mundo versus novo mundo) e local pode ajudar na orientação da terapia. Por exemplo, um paciente com LC do "cinturão da mucosa" da Bolívia, Brasil e Peru pode estar em maior risco de disseminação da forma mucosa e, portanto, deve-se considerar o monitoramento de pacientes sem um diagnóstico claro específico da espécie para o desenvolvimento de doença da mucosa após tratamento da(s) lesão(s) primária(s) da pele.

A LC simples pode requerer apenas a vigilância ativa ou, para acelerar a cura, pode ser tratada com terapias locais ou, potencialmente, com antifúngicos azólicos. Geralmente, a LC complexa requer terapia sistêmica para evitar incapacidade e estigma social e/ou para prevenir a disseminação do parasita (por exemplo, leishmaniose mucosa [LM]) ou recidiva.

Para todos os casos de LC ulcerativa, deve-se adotar cuidados para garantir o tratamento adequado da ferida, inclusive a lavagem da(s) úlcera(s) e a aplicação de pomada para formar uma barreira. A presença de quentura, vermelhidão, dor e/ou secreção purulenta deve requerer a avaliação e o tratamento de uma infecção bacteriana secundária. Geralmente, as evidências de cura começam com achatamento, e as úlceras grandes podem não cicatrizar completamente até o fim do tratamento. CDC: parasites – leishmaniasis Opens in new window

As recomendações de tratamento para situações específicas são dadas abaixo; no entanto, a maioria dos estudos sobre o tratamento da LC tem sido mal planejada e relatada, resultando em falta de evidências claras de tratamentos potencialmente benéficos. Há necessidade de estudos grandes e bem conduzidos que avaliem os efeitos em longo prazo das terapias atuais e avaliem as taxas de recorrência da leishmaniose cutânea e sua progressão para doença da mucosa.[126][127]

Leishmaniose cutânea: tratamento específico

Leishmaniose cutânea simples

Para a LC simples, as opções incluem vigilância ativa, tratamentos locais ou medicamentos sistêmicos menos tóxicos.

A maior parte dos casos de LC, principalmente entre espécies do Velho Mundo, apresenta resolução espontânea em 18 meses; portanto, é importante decidir se o tratamento é realmente indicado.[107][128] Essa decisão deve ser individualizada, levando em consideração fatores como o início ou não da cicatrização, o comprometimento da cicatrização da ferida, o risco de infecções secundárias, a preferência do paciente, a presença ou ausência de evidências de comprometimento da imunidade celular e a disponibilidade/experiência no tratamento.

Entre os indivíduos submetidos ao tratamento, as opções de terapia local incluem crioterapia, termoterapia e medicamentos tópicos ou intralesionais. Antes de iniciar qualquer terapia local, deve-se remover todas as crostas, se presentes.[8]

  • Crioterapia: consiste em congelar a lesão e circundar 1 a 2 cm de pele saudável com nitrogênio líquido até ficar branco, permitindo que a área descongele e, em seguida, congelar novamente. As diretrizes da IDSA/ASTMH recomendam uma sessão de crioterapia a cada 3 semanas, por até três vezes no total.[8] A eficácia da crioterapia por lesão é de 67% em todas as regiões e é estatisticamente igual à dos compostos antimoniais intralesionais.[129] Os efeitos adversos incluem dor e vermelhidão transitórias e hipopigmentação.

  • Termoterapia: utiliza calor administrado na lesão, geralmente em um único tratamento, resultando em queimadura de segundo grau, o que gera a necessidade de anestesia. Uma metanálise apresentou 73% de eficácia em todas as regiões, o que equivale à terapia sistêmica antimonial, mas com menos efeitos adversos.[130] A eficácia pode ser ainda maior no Velho Mundo, com taxas de cura de até 94% em Leishmania tropica.[107] Os efeitos adversos incluem celulite, vermelhidão e dor no local do tratamento, e as diretrizes dos EUA recomendam o uso de antibióticos tópicos por vários dias após o procedimento.[8] Essa modalidade de tratamento exige o uso de equipamentos especiais e um operador treinado nesse equipamento, o que limita sua aplicabilidade em maior escala.

  • Paromomicina tópica: o medicamento tópico mais bem estudado para o tratamento da LC. Na literatura, a eficácia varia de acordo com a formulação precisa; portanto, as versões comercial e composta podem não ser equivalentes ao relatado. A paromomicina pode ser usada isoladamente ou em conjunto com o cloreto de metilbenzetônio, ureia ou gentamicina.[126]

    • Na doença do Velho Mundo com Leishmania major ulcerativa, observou-se uma taxa de cura global de aproximadamente 80% (com ou sem a adição de gentamicina) em comparação com 57% no braço com apenas o veículo.[131]

    • Em dois estudos no Novo Mundo entre lesões causadas por L panamensis, L guyanensis ou L braziliensis, produtos semelhantes à paromomicina apresentaram taxas de cura de 77% a 79%.[132][133]

    • Estudos mais antigos no Novo Mundo mostraram taxas mais baixas de eficácia (aproximadamente 50%) com várias formulações diferentes de paromomicina; no entanto, as taxas de cura com compostos de antimônio pentavalente sistêmico nesses estudos foram similares (74%) à paromomicina tópica em estudos mais recentes.[134]

    • No Panamá, 3% dos pacientes tratados com paromomicina tópica desenvolveram doença na mucosa que precisou de tratamento sistêmico.[132] O risco de doença da mucosa entre pacientes com parasitas do subgênero Viannia continua sendo uma preocupação significativa que justifica um monitoramento atento se o tratamento tópico for escolhido versus a opção inicial pela terapia sistêmica.

  • Terapia intralesional: consiste em injetar as lesões com um medicamento antileishmaniose, mais comumente um composto de antimônio pentavalente. A dor da injeção pode ser significativa. No Velho Mundo, os melhores resultados foram observados ao combinar estibogluconato de sódio intralesional e crioterapia, com taxas de cura registradas de 89% a 91%.[107] Embora as evidências do Novo Mundo sejam menos sólidas e ainda haja preocupações referentes à LM, uma metanálise mostrou uma eficácia conjunta de 75%, mas com preferência pelo antimoniato de meglumina (eficácia de 82%) sobre o estibogluconato de sódio, que é preferido no Velho Mundo.[135] O estibogluconato de sódio está disponível para uso intralesional na Europa, mas não nos EUA. A pentamidina também pode ser usada por via intralesional.[136]

  • Outras metodologias, como a terapia fotodinâmica ou a laserterapia de CO₂, são possíveis terapias alternativas locais, mas evidências limitadas impedem fazer recomendações quanto ao seu uso.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Injeção intralesional para o tratamento da leishmaniose cutâneaImagem cortesia da Organização Mundial da Saúde [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@115cd3a1

Geralmente, a terapia sistêmica é reservada para a doença complexa, mas a terapia com antifúngico azólico pode ser uma opção na LC simples.

  • Fluconazol, itraconazol e cetoconazol foram avaliados e estão disponíveis no mundo todo, embora o uso na LC seja off-label nos EUA e na Europa.

  • Todos têm efeitos adversos gastrointestinais e risco de hepatotoxicidade, mas o cetoconazol está relacionado ao risco de hepatotoxicidade que representa risco de vida e prolongamento QT que pode causar arritmias fatais.

  • Uma revisão sistemática não encontrou evidências suficientes para recomendar rotineiramente qualquer antifúngico azólico, mas no Novo Mundo a eficácia combinada do cetoconazol no tratamento de Leishmania mexicana foi de até 89%, sugerindo isso como uma opção potencial no México e em partes da América Central com o monitoramento apropriado dos efeitos adversos.[137]

Leishmaniose cutânea complexa

Na LC complexa, a terapia sistêmica é preferível devido à extensão ou à localização da lesão, antes do fracasso da terapia local e/ou risco de disseminação.

  • Miltefosina: uma opção mais recente para LC. É aprovado para parasitas do subgênero Viannia no Novo Mundo, mas mesmo nesse contexto há variabilidade regional. As taxas de cura no Brasil, Bolívia e Colômbia variam de 71% a 91% para as espécies de Viannia, mas na Guatemala a taxa de cura foi de apenas 33% para L braziliensis.[138]

  • Compostos antimoniais pentavalentes (estibogluconato de sódio, antimoniato de meglumina): geralmente eficazes, mas menos favoráveis devido à toxicidade e duração do tratamento associadas. Na doença do Velho Mundo, as taxas de cura variam de 98% para L major e tão baixas quanto 41% para L tropica. No Novo Mundo, a eficácia varia de 77% a 90%, mas níveis significativos de falha no tratamento são observados entre os parasitas do subgênero Viannia, especialmente L braziliensis, e também em certas regiões geográficas, como L mexicana na Guatemala ou entre espécies de Leishmania nas regiões da selva meridional do Peru, na fronteira com a Bolívia.[138]

  • Anfotericina B lipossomal: provavelmente eficaz para a LC complexa, mas os dados limitam-se a estudos observacionais e vários ensaios clínicos pequenos. Dados retrospectivos de várias regiões variam de 46% a 84% de cura, mas ensaios clínicos pequenos realizados na Bolívia apresentaram taxas de 85% a 100%.[138]

  • Pentamidina: tem um papel limitado no tratamento de LC no Novo Mundo causado por L guyanensis na Guiana Francesa e Suriname, com taxas de cura geralmente relatadas de 84% a 90%.[139][140] A injeção intravenosa é preferível à injeção intramuscular, pois foi observada maior eficácia com a administração intravenosa (85% de cura com injeção intravenosa versus 51% com injeção intramuscular).[141] Outro uso potencial na Bolívia é a pentamidina intralesional, com uma eficácia relatada de 73%, mas isso pode não ter impacto sobre o risco de disseminação na mucosa.[136] No entanto, a combinação desse mesmo esquema com 28 dias de miltefosina resultou em taxas de cura de 92%, com a vantagem de um tratamento sistêmico, mas com duração e custos mais elevados.[142] Em outros cenários, os efeitos adversos e a eficácia relativamente menor da pentamidina costumam impedir seu uso. Isso pode ser devido em parte à subdosagem com base no sal (isetionato) versus a base.[143]

O tratamento de outras formas complexas de LC, incluindo leishmaniose disseminada, leishmaniose cutânea difusa e leishmaniose recidiva, deve ser orientado por especialistas, pois o tratamento pode ser desafiador e os dados são limitados.

  • A anfotericina B lipossomal tem sido usada com sucesso razoável na leishmaniose disseminada (taxa de cura de 75%).[144]

  • Para a leishmaniose cutânea difusa, a Organização Pan-Americana da Saúde recomenda o tratamento em um centro de referência e lista compostos antimoniais pentavalentes, pentamidina ou miltefosina como opções potenciais.[145] No entanto, pode ser desafiador alcançar a cura nesses pacientes.

  • Pode ser frustrante tratar a leishmaniose recidivada.[8] Um esquema potencial combina um composto de antimônio pentavalente e alopurinol por 30 dias.[146] A anfotericina lipossomal e a miltefosina são frequentemente usadas.

Pacientes gestantes

  • O tratamento da doença cutânea simples e complexa em gestantes é altamente individualizado. Se possível, o tratamento deve ser adiado até terminar o período gestacional, mesmo em caso de lesões exofíticas; no entanto, pode haver aumento do risco de nascimento pré-termo e natimorto em pacientes com LC não tratada.[147]

  • As preocupações teóricas sobre a transmissão transplacentária da LC existem com base em estudos realizados em camundongos, mas isso não foi relatado em humanos.[148]

  • Geralmente, as terapias locais são preferíveis às terapias sistêmicas, se possível, observando que as terapias intralesionais podem causar absorção sistêmica.

  • A anfotericina B é o agente de primeira escolha caso a terapia sistêmica seja necessária, devido à sua segurança relativa, comparada com outras opções.

  • Os compostos de antimônio pentavalente apresentam maior risco de aborto espontâneo e parto prematuro, e seu uso geralmente é evitado durante a gestação.

Leishmaniose mucosa

Pacientes com LM devem sempre receber tratamento com terapia sistêmica. Os dados sólidos são limitados, e a eficácia do tratamento varia; assim, é necessária uma abordagem individualizada à terapia. As opções de terapia incluem compostos de antimônio pentavalente, formulações de anfotericina B, miltefosina e pentamidina. A Organização Pan-Americana da Saúde classifica as evidências de todas as opções como baixas ou muito baixas, mas recomenda veementemente os compostos de antimônio pentavalente.[145][149]​ As diretrizes dos EUA não estratificam as alternativas, apenas classificam a pentamidina como uma alternativa pior.[8]

  • Os compostos de antimônio pentavalente são uma primeira escolha razoável em pacientes capazes de tolerar o ciclo. A eficácia varia de 58% com estibogluconato de sódio a 88% com antimoniato de meglumina. Alguns estudos acrescentaram adjuvantes como pentoxifilina ou gamainterferona, mas as evidências são fracas.[124]

  • As formulações de anfotericina B são uma alternativa, principalmente em casos de fracasso do tratamento, recidiva ou intolerância a compostos de antimônio pentavalente. A anfotericina B lipossomal tem menos dados, mas é preferível quando disponível, pois oferece melhor segurança e tolerabilidade.[8] Em uma série retrospectiva do Brasil, a taxa de cura foi de 93% para pacientes tratados com anfotericina B lipossomal.[150]

  • Caso esse tratamento fracasse, a miltefosina pode ser usada, mas as taxas de cura são baixas, exceto na doença clinicamente leve.[151]

Pacientes gestantes

  • A anfotericina B é preferível, pois tem um melhor perfil de segurança.

Leishmaniose visceral: princípios gerais

O principal objetivo do tratamento é evitar a morte e alcançar a cura clínica em longo prazo. A erradicação dos parasitas é improvável na maioria dos pacientes, como mostra a reativação da doença após anos da cura clínica inicial e a persistência de parasitas após o tratamento, em uma proporção significativa de pacientes, quando são utilizados métodos de detecção altamente sensíveis (como, por exemplo, reação em cadeia da polimerase).[82][152]

Como na LC, existem fatores do parasita (geralmente correspondentes a espécies e/ou região geográfica) e fatores do hospedeiro que devem ser considerados ao determinar um curso de tratamento para um indivíduo. Todos os pacientes com doença sintomática devem ser tratados. Não se sabe se o tratamento da infecção latente por LV impediria o desenvolvimento de doença sintomática e não é recomendado, especialmente à luz das toxicidades dos tratamentos disponíveis.

Além do tratamento da Leishmania, o manejo deve abordar complicações frequentes, como depleção de volume, desnutrição, anemia e infecções bacterianas concomitantes (por exemplo, pneumonia) ou infecções parasitárias (por exemplo, malária).

Leishmaniose visceral: tratamento em pacientes imunocompetentes

Formulações de anfotericina B

  • Fora da África Oriental, a anfotericina B lipossomal é o tratamento de primeira escolha, com cura clínica >90% com esquemas variáveis.[8][107][138]

  • Para L donovani na Índia, a anfotericina B lipossomal foi demonstrada como razoavelmente segura e teve uma taxa de cura de 96% em ensaios clínicos.[153] Vários estudos subsequentes, que incluíram mais de 2500 pacientes tratados com anfotericina B lipossomal no sul da Ásia, mostraram eficácia similar ou maior.[154][155][156][157][158]

  • Na África Oriental, são necessárias doses mais altas de anfotericina B lipossomal para tratar L donovani e alcançaram uma cura clínica em >90%, apesar de a maioria desses pacientes ser complexa (por exemplo, gravidez, recidiva, doença avançada ou extremidades etárias).[159][160]

  • Leishmania infantum (também conhecida como Leishmania chagasi) também é tratada preferencialmente com anfotericina B lipossomal.[138] A maioria dos dados de eficácia é proveniente da região mediterrânea, mas um estudo realizado no Brasil dá suporte ao uso da anfotericina B lipossomal em vez de compostos de antimônio pentavalente e também demonstrou a relação custo-efetividade dessa abordagem.[161][162]

Terapia combinada

  • A combinação de compostos antimoniais pentavalentes com paromomicina é altamente eficaz para o tratamento da LV devido a L donovani na África Oriental, com taxas de cura de 90% a 95%.[160][163] Essa combinação de medicamentos não deve ser usada em pacientes >50 anos de idade ou em pacientes com HIV devido às taxas de cura reduzidas de 81% e 56%, respectivamente.[163] Como a paromomicina parenteral não está disponível na Europa e nos EUA, é raro ver esse esquema sendo usado fora da África Oriental.

  • No sul da Ásia, as combinações de anfotericina B lipossomal com ciclos curtos de miltefosina ou paromomicina, ou de miltefosina com paromomicina, são alternativas altamente eficazes à anfotericina B.[157][158][164]

Outras opções de monoterapia

  • A monoterapia com miltefosina é uma opção alternativa. No sul da Ásia, os resultados iniciais foram excelentes, mas, após 10 anos de uso, observou-se uma redução na eficácia, e agora seu uso ocorre geralmente como uma alternativa ou em conjunto com outros medicamentos. A efetividade da monoterapia na África Oriental e na América do Sul também está abaixo do ideal.[138]

  • Compostos antimoniais pentavalentes podem ser usados para L donovani na África Oriental ou em L infantum com eficácia decente, mas são considerados de segunda linha quando outras opções não estão disponíveis. A resistência aos medicamentos no sul da Ásia impede seu uso no subcontinente.[107]

  • Embora a monoterapia com paromomicina tenha demonstrado eficácia de 95% a 98% quando comparada à anfotericina B ou como braço único no sul da Ásia, em estudos limitados, outras opções mais seguras e com a mesma eficácia a tornam uma opção de nível inferior até mesmo em áreas onde está disponível.[165][166]

Pacientes que não respondem ou que apresentam recidiva depois da terapia inicial devem receber tratamento completo com um medicamento antileishmaniose (ou com uma combinação de medicamentos antileishmaniose) de uma classe diferente. No entanto, caso o tratamento inicial tenha sido com anfotericina B lipossomal, a repetição do tratamento com anfotericina B, potencialmente com doses totais mais altas, é adequada.[8][107]

Pacientes gestantes

  • O tratamento é essencial, pois a leishmaniose visceral (LV) não tratada pode ser fatal tanto para a mãe quanto para o feto.

  • Dados limitados sugerem que anfotericina B lipossomal é uma opção de tratamento segura e eficaz.[8][119]

  • De maneira geral, o uso de compostos de antimônio pentavalente na gestação deve ser evitado devido ao aumento do risco de aborto espontâneo ou parto pré-termo, e não há dados de segurança sobre o uso de paromomicina na gestação.[8] No entanto, caso não haja outras opções disponíveis, o tratamento com esses medicamentos (isolados ou em conjunto com outros) pode ser uma opção de acordo com as orientações do especialista.

  • A miltefosina deve ser evitada por causar riscos ao feto.

Leishmaniose visceral: tratamento em pacientes imunocomprometidos

O imunocomprometimento entre pacientes com LV ocorre mais comumente devido à coinfecção por HIV, seguida de imunossupressão iatrogênica (por exemplo, receptores de transplante de órgão sólido). Além de aumentarem o risco de desenvolver doença sintomática, as condições de imunocomprometimento reduzem a chance de cura inicial, ao mesmo tempo que elevam o risco de recidiva.[167][168] É essencial adotar uma abordagem abrangente, para tratar o parasita, controlar a imunossupressão, monitorar a recidiva e, potencialmente, administrar uma profilaxia secundária.

Vírus da imunodeficiência humana (HIV)/síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS)

  • A terapia antirretroviral por toda a vida deve ser iniciada ou continuada em todos os pacientes com infecção por HIV, de acordo com as diretrizes locais atuais.

  • Geralmente, a anfotericina B lipossomal é considerada a melhor opção para pacientes com LV e infecção por HIV.[8][169]​​[170] Uma dose total mais alta é usada em pacientes imunocomprometidos. No entanto, mesmo em doses mais altas, o tratamento pode ser insatisfatório e a recidiva é comum. Um ensaio clínico publicado na África Oriental mostrou uma eficácia de apenas 55% para a monoterapia com anfotericina B lipossomal entre pacientes com contagem mediana de CD4 de 69 células/microlitro.[171]

  • A terapia combinada deve ser considerada neste contexto. No ensaio clínico com anfotericina B lipossomal realizado na África Oriental discutido acima, o segundo braço mostrou 88% de eficácia com a combinação de anfotericina B lipossomal e miltefosina entre pacientes com uma contagem mediana de CD4 de 54 células/microlitro.[171] Na Índia, a combinação de miltefosina e anfotericina B lipossomal foi associada a 96% de eficácia em comparação com a monoterapia com miltefosina em 85%.[172] A combinação de estibogluconato de sódio e paromomicina, altamente eficaz em habitantes da África Oriental não coinfectados com HIV, teve uma taxa de cura de apenas 56% e, provavelmente, deve ser evitada, a menos que seja a única opção.[163] A Organização Mundial da Saúde (OMS) sugere anfotericina B lipossomal associada a miltefosina sobre a monoterapia com anfotericina B lipossomal em pessoas com coinfecção por HIV na África Oriental e no Sudeste Asiático.[62]

  • Os compostos de antimônio pentavalente são uma alternativa em pacientes com infecção por HIV; no entanto, observou-se aumento da mortalidade quando comparados à anfotericina B, além de taxas mais altas de reações adversas graves.[173][174][175]

Profilaxia secundária em HIV/AIDS

  • A profilaxia secundária com medicamentos antileishmaniose deve ser administrada a todos os pacientes com contagem de CD4 <200 a 350 células/microlitro (o ponto de corte mais alto de CD4 é recomendado pela Organização Pan-Americana da Saúde) devido ao alto risco de recidiva.[8][145][169][170]​ Não há consenso sobre o melhor esquema, mas as diretrizes recomendam várias opções.

  • Um estudo prospectivo sobre a profilaxia com pentamidina na África Oriental apresentou uma taxa de recidiva de 46% em 1 ano entre pacientes com contagem de CD4 <200 células por microlitro, comparada a uma taxa de recidiva historicamente observada de 60% a 70% sem o uso de profilaxia.[176]

  • Não está claro quando a profilaxia secundária deve terminar. Algumas diretrizes sugerem suspendê-la depois que a contagem de CD4 chegar a >200 a 350 células/microlitro, enquanto outras recomendam a terapia por tempo indefinido, pois o risco de recidiva continua. De qualquer forma, é essencial realizar o monitoramento rigoroso da recidiva em todos os pacientes com infecção por HIV.[8][169]

  • Na África Oriental, as taxas de recidiva foram altas mesmo entre os indivíduos com contagem de CD4 >200 células/microlitro, e a história de recidiva prévia é um preditor significativo para recidiva futura ou morte.[176]

  • Na África Oriental, uma taxa de recidiva de 37% foi observada em um acompanhamento de 2 anos após 12-18 meses de profilaxia com pentamidina, principalmente naqueles com baixa contagem de CD4 basilar.[177]

Outras formas de imunossupressão

  • Inclui pacientes de transplante de órgão sólido, neoplasia hematológica ou linfática ou tratamento com imunossupressores por outras indicações.

  • Caso os pacientes estejam tomando imunossupressores por outras indicações, considere reduzir a dose ou suspender esses medicamentos, se possível, embora isso se baseie em opiniões de especialistas e não em dados sólidos.[168]

  • O tratamento foi realizado com múltiplos esquemas, mas a anfotericina B lipossomal é recomendada, principalmente em pacientes de transplante de órgão sólido.[8][145]

  • Embora a recidiva seja comum, principalmente entre pacientes de transplante de órgão sólido (aproximadamente 25%), os dados não são claros sobre o papel da profilaxia secundária. As diretrizes da IDSA/ASTMH não recomendam a profilaxia secundária entre pacientes sem recidiva prévia, mas em um pequeno estudo de caso-controle retrospectivo o risco de recidiva caiu 27% entre pacientes com profilaxia secundária.[8][178] Considere a profilaxia secundária de modo individual, principalmente entre pacientes com história de recidiva prévia e condição imunossupressora contínua.

Para todos os pacientes imunossuprimidos com recidiva, o tratamento com anfotericina B lipossomal é razoável, mesmo entre os pacientes que a receberam como terapia primária, pois acredita-se que o fracasso nesse quadro seja imunológico e não resultado de resistência ao medicamento. De maneira alternativa, pode-se tentar outras opções ou terapias combinadas.[8]

Pacientes gestantes

  • O tratamento é essencial, pois a leishmaniose visceral não tratada pode ser fatal tanto para a mãe quanto para o feto.

  • Dados limitados sugerem que anfotericina B lipossomal é uma opção de tratamento segura e eficaz.[8][119] As outras formas de anfotericina podem ser usadas, se a anfotericina lipossomal não estiver disponível.

Leishmaniose dérmica pós-calazar

Há poucos estudos controlados sobre o manejo de Leishmaniose dérmica pós-calazar. A leishmaniose dérmica pós-calazar (LDPC) leve a moderada cura-se por si mesma de 3 a 12 meses na maioria dos pacientes descendentes de africanos orientais. O tratamento é indicado para pacientes africanos orientais com LDPC grave ou que não se cura por si mesma, para a LDPC em indianos e em pacientes que são imunocomprometidos.[6]

  • No sul da Ásia, a miltefosina é recomendada como tratamento de primeira linha para LDPC.[170] Uma metanálise demonstrou preocupação com o declínio da eficácia, que está sendo observado mesmo em 12 semanas de terapia, e preocupações com a segurança (por exemplo, distúrbios oculares, incluindo cegueira, ceratite ulcerativa, visão turva, fotofobia) com ciclos mais longos de tratamento.[179][180]

  • A anfotericina B é considerada segunda linha no sul da Ásia.[170] A anfotericina B lipossomal demonstrou eficácia em estudos limitados na região.[181][182] No entanto, a análise molecular demonstrou o ressurgimento de parasitas 6 meses após o tratamento com anfotericina B lipossomal, mas não com miltefosina.[183]

  • Na Índia, a combinação de anfotericina B lipossomal e 45 dias de terapia com miltefosina mostraram 100% de eficácia versus 90 dias de monoterapia com miltefosina (75% de eficácia).[184]

  • Quando o tratamento é necessário na África Oriental, os compostos antimoniais pentavalentes ainda são comumente usados.

Pacientes gestantes

  • A anfotericina B lipossomal é preferível devido às preocupações de segurança, principalmente com miltefosina e compostos de antimônio pentavalente.

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