Doença de depósito de glicogênio tipo 1

A glicose-6-fosfato (G6P) é o metabólito central em que as principais vias de produção endógena de glicose (ou seja, glicogenólise e gliconeogênese) se unem. A enzima glicose-6-fosfatase (G6Pase) é codificada pelo gene G6PC1. A proteína transportadora codificada pelo gene SLC37A4 permite o transporte de G6P através da membrana do retículo endoplasmático. No lúmen do retículo endoplasmático, o local ativo da G6Pase é responsável pela hidrólise da G6P em glicose e fosfato, a etapa terminal da glicogenólise e da gliconeogênese.[4]Chou JY, Jun HS, Mansfield BC. Glycogen storage disease type 1 and G6Pase-beta deficiency: etiology and therapy. Nat Rev Endocrinol. 2010 Dec;6(12):676-88. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4178929 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20975743?tool=bestpractice.com ​ As variantes bialélicas de G6PC1 estão associadas à DDG 1a, e as variantes bialélicas de SLC37A4 estão associadas à DDG 1b. Mais de 80 variantes patogênicas foram relatadas em cada gene.[4]Chou JY, Jun HS, Mansfield BC. Glycogen storage disease type 1 and G6Pase-beta deficiency: etiology and therapy. Nat Rev Endocrinol. 2010 Dec;6(12):676-88. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4178929 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20975743?tool=bestpractice.com ​ É importante ressaltar que o SLC37A4 é também expresso nos neutrófilos, enquanto G6PC1 não.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Esquema simplificado da síntese de glicogênio e degradação no fígado. Legenda do esquema: UDP-glicose, uridina difosfato glicose; 1. hexoquinase/glicoquinase; 2. glicose 6-fosfatase; 3. fosfoglicomutase; 4. glicogênio sintase; 5. enzima ramificante; 6. glicogênio fosforilase; 7. enzima desramificante; 8. fosfofrutoquinase; 9. frutose 1,6-bisfosfatase; 10 maltase ácida; 11. piruvato desidrogenase.Criado pelo Dr. Joseph I. Wolfsdorf; usado com permissão [Citation ends].

Legenda do esquema: UDP-glicose, uridina difosfato glicose; 1. hexoquinase/glicoquinase; 2. glicose 6-fosfatase; 3. fosfoglicomutase; 4. glicogênio sintase; 5. enzima ramificante; 6. glicogênio fosforilase; 7. enzima desramificante; 8. fosfofrutoquinase; 9. frutose 1,6-bisfosfatase; 10 maltase ácida; 11. piruvato desidrogenase.

A doença de depósito de glicogênio (DDG) 1 resulta da falta de atividade do complexo de enzimas hepáticas que consiste em transportador de glicose-6-fosfato (G6PT) e glicose-6-fosfatase-alfa, essenciais para a quebra de glicogênio no fígado, rim e intestino. A incapacidade de converter glicose-6-fosfato em glicose resulta em hipoglicemia entre as refeições. A glicose-6-fosfato é desviada para vias alternativas que resultam em 3 consequências metabólicas importantes:[4]Chou JY, Jun HS, Mansfield BC. Glycogen storage disease type 1 and G6Pase-beta deficiency: etiology and therapy. Nat Rev Endocrinol. 2010 Dec;6(12):676-88. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4178929 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20975743?tool=bestpractice.com

• Hiperlactacidemia, que se desenvolve como um subproduto do aumento da glicólise

• Hiperuricemia, que surge por causa do desvio da glicose-6-fosfato para a via da pentose fosfato

• Hipertrigliceridemia, que surge por causa do aumento da produção e da diminuição da depuração de triglicerídeos.

Doença de depósito de glicogênio tipo 1 (DDG 1)

• Atividade catalítica deficiente do sistema da enzima glicose-6-fosfatase (DDG tipo 1a)

• Transporte deficiente de glicose-6-fosfato para o interior do retículo endoplasmático (DDG tipo 1b)