Investigações
Primeiras investigações a serem solicitadas
tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa)
Exame
Caso o TTPa seja prolongado e corrija com a mistura, deve-se solicitar um ensaio de fator VIII e/ou IX para confirmar o diagnóstico.[38][61]
Caso o diagnóstico seja clinicamente suspeito, mesmo com TTPa não prolongado, os ensaios dos fatores VIII e IX devem ser solicitados.
Resultado
geralmente prolongado; pode não estar prolongado nos casos leves (níveis de fator >30%); o TTPa será falsamente encurtado nos pacientes com hemofilia A que estiverem recebendo profilaxia com emicizumabe e não deve ser usado para o monitoramento (exceto nos raros casos em que há suspeita de desenvolvimento de anticorpos antiemicizumabe [o TTPa estará inapropriadamente prolongado quando o efeito do emicizumabe estiver ausente]); o efeito do emicizumabe no encurtamento do TTPa persistirá por até 6 meses após a descontinuação
ensaio dos fatores VIII e IX do plasma
Exame
Os níveis do fator VIII ou IX são usados para estabelecer o diagnóstico e a gravidade.
Um ensaio de coagulação de um estágio ou dois estágios é usado.
O método de um estágio é mais usado por ser simples e prontamente automatizado.
O método de dois estágios é mais difícil de realizar.
Outra técnica é o ensaio de substrato cromogênico, baseado na ativação do fator X dependente do fator VIII (para o ensaio do fator VIII) e na ativação do fator X dependente do fator IX (para o ensaio do fator IX). O ensaio cromogênico é semelhante ao ensaio de coagulação em dois estágios.
O fenótipo do sangramento geralmente está diretamente correlacionado ao nível do fator VIII ou IX. No entanto, alguns casos de hemofilia A leve podem apresentar níveis discrepantes de fator VIII quando avaliados pelos ensaios cromogênicos e de um estágio.[38][61] A correlação do nível de fator VIII por esses ensaios com o fenótipo de sangramento é importante.
Na hemofilia adquirida, os níveis do fator VIII são baixos.
Resultado
níveis reduzidos ou ausentes de fator VIII ou IX; a gravidade é baseada no nível do fator presente; grave: <0.01 unidades internacionais/mL, moderado: 0.01 a 0.05 unidades internacionais/mL, leve: >0.05, mas <0.40 unidades internacionais/mL; em pacientes com hemofilia A recebendo profilaxia com emicizumabe, a avaliação da atividade do fator VIII deve ser realizada por ensaio cromogênico usando reagentes bovinos; o efeito de emicizumabe no ensaio baseado em TTPa persistirá por até 6 meses após a descontinuação
estudo misto
Exame
Um estudo misto (incubando o plasma do paciente com plasma normal por 2 horas a 37 °C [98.6°F] e com a repetição do TTPa) é solicitado caso o TTPa seja prolongado.[38][61]
A correção do TTPa com estudo misto sugere deficiência do fator de coagulação, enquanto a falta de correção sugere a presença de um inibidor de coagulação.
Em pacientes com anticorpos inibitórios contra o fator VIII (na hemofilia congênita ou adquirida), o TTPa prolongado não pode ser corrigido pela incubação do plasma do paciente com plasma normal por 2 horas a 37 °C (98.6°F) devido à presença de inibidor do fator VIII dependente de tempo e temperatura.
Resultado
TTPa corrigido; em pacientes com hemofilia A que recebem profilaxia com emicizumabe, o TTPa será falsamente reduzido, de forma que o estudo misto não poderá ser interpretado; o efeito de emicizumabe sobre o TTPa persistirá por até 6 meses após a descontinuação
Hemograma completo
Exame
Realizado para descartar trombocitopenia como causa do sangramento.
Pode haver anemia quando há sangramento significativo.
Resultado
geralmente normal; hemoglobina (Hb) baixa com sangramento intenso ou prolongado
tempo de protrombina (TP)
Exame
Realizado para avaliar as vias extrínseca e comum da coagulação.
Resultado
normal
ensaio do fator de von Willebrand do plasma
Exame
Realizado para descartar a doença de von Willebrand.
Resultado
normal
ensaio dos fatores V e VII do plasma
Exame
Com TP prolongado, deve-se realizar o ensaio do fator VII; o ensaio do fator V também deve ser realizado para descartar a deficiência hereditária e combinada (autossômica recessiva) dos fatores V e VIII.
Resultado
normal
ensaio dos fatores XI e XII do plasma
Exame
Quando o TTPa está prolongado, mas os fatores VIII e IX estão normais, deve-se verificar o ensaio dos fatores XII e XI.
Resultado
normal
tempo de fechamento/tempo de sangramento e estudos de agregação plaquetária
Exame
Realizados para avaliar a função plaquetária.
Resultado
normal
aminotransferases hepáticas séricas (aspartato aminotransferase [AST] e alanina aminotransferase [ALT])
Exame
Exame realizado como parte da investigação inicial porque a disfunção hepática pode contribuir para TP e TTPa prolongados.
Resultado
normal
radiografias simples de locais ósseos específicos
Exame
As radiografias são tradicionalmente usadas para descrever a progressão clínica da artropatia.[34]
A ressonância nuclear magnética (RNM) e a ultrassonografia podem detectar sangramento de tecidos moles e suas consequências em estágio inicial.
A RNM pode ser útil para avaliar se um paciente é candidato a procedimentos cirúrgicos, como sinovectomia, artroplastia ou fusão da articulação.
Resultado
podem demonstrar achados de sangramento articular agudo (hemartrose) ou alterações ósseas mais consistentes com artropatia crônica
análise de mutação de fator VIII ou IX pré-natal por amniocentese ou biópsia de vilosidade coriônica (BVC)
Exame
Mulheres que sejam portadoras, com risco de dar à luz uma criança com hemofilia, podem solicitar um diagnóstico pré-natal.
A presença de ácido desoxirribonucleico (DNA) do feto no sangue materno pode ser detectada em até 4 a 5 semanas de gestação, o que permite a determinação do sexo masculino. O sexo também pode ser determinado por ultrassonografia no início da 11ª a 13ª semanas de gestação.
A análise do cromossomo X baseada no DNA para identificar uma mutação genética específica pode ser realizada na amniocentese ou na biópsia da vilosidade coriônica (BVC). A amniocentese geralmente é realizada após a 15ª semana de gestação, enquanto a BVC pode ser realizada entre a 10ª e a 14ª semana. Uma anormalidade nos membros foi associada à BVC realizada antes de 10 semanas de gestação, e a mãe deve ser orientada sobre o pequeno risco de aborto espontâneo com BVC e amniocentese. Se a mutação for conhecida, poderá ser realizada uma análise de mutação direta. Se a mutação ainda não for conhecida, poderá ser realizado o sequenciamento do gene para determinar a presença de mutação. O diagnóstico genético pré-implantacional em embriões precoces também é possível.[38][59]
Resultado
mutação genética específica identificada
Investigações a serem consideradas
tomografia computadorizada (TC) de crânio ou pescoço
Exame
Pode ser solicitada para avaliação de sangramento agudo (por exemplo, avaliação de suspeita de hemorragia intracraniana ou sangramento próximo às vias aéreas).
Resultado
pode demonstrar sangramento agudo
RNM de crânio ou pescoço
Exame
Pode ser solicitada para avaliação de sangramento agudo (por exemplo, avaliação de suspeita de hemorragia intracraniana ou sangramento próximo às vias aéreas).
Resultado
pode demonstrar sangramento agudo
ultrassonografia abdominal ou TC abdominopélvica
Exame
Podem ser necessários para avaliação de sangramento intra-abdominal agudo ou se houver suspeita de sangramento no músculo iliopsoas.
Resultado
pode demonstrar sangramento intra-abdominal agudo
endoscopia digestiva alta ou colonoscopia
Exame
Pode ser solicitada para avaliação de hemorragia digestiva baixa ou alta aguda.
Resultado
pode demonstrar hemorragia digestiva aguda
análise de mutação de fator VIII ou IX no sangue
Exame
Análise baseada no DNA dos genes do fator VIII ou IX para identificar uma mutação genética específica.
Para estabelecer a precisão diagnóstica, a gravidade clínica e o risco de desenvolvimento de inibidores.
Recomendada para pacientes com diagnóstico de hemofilia A ou B, parentes do sexo masculino afetados e parentes do sexo feminino com risco de serem portadoras. O aconselhamento genético deve ser fornecido antes e depois da testagem.[35]
Os pacientes portadores de hemofilia B com mutações genéticas resultantes de deleções requerem observação cuidadosa, pois podem desenvolver anafilaxia e/ou síndrome nefrótica quando o fator IX é infundido.[36] Geralmente, a reação alérgica ao fator IX indica que o paciente está desenvolvendo ou desenvolveu um inibidor do fator IX.
A análise de mutação deve ser realizada em centros especializados, com experiência em teste genético de hemofilia.[35]
Resultado
mutação genética específica identificada
teste de rastreamento de inibidor de fator VIII ou IX do plasma
Exame
A comparação da atividade de fator VIII ou IX no paciente e em misturas de controle demonstra a ausência ou presença de um inibidor.
Um teste de rastreamento deve ser realizado a cada 3 a 12 meses, ou antes se o quadro clínico sugerir o desenvolvimento de inibidores.
Na hemofilia adquirida, os níveis do fator VIII são baixos, com inibidor do fator VIII detectável.
Resultado
pode ser negativo ou positivo
ensaio de inibidor de Bethesda/ensaio de inibidor de Bethesda modificado (em amostra de plasma)
Exame
Realizado se o teste de rastreamento de inibidor do fator VIII ou IX no sangue for positivo.[38][61]
O ensaio de inibidor de Bethesda (ou um dos ensaios modificados com sensibilidade aprimorada, como o ensaio de inibidor de Bethesda modificado por Nijmegen ou o ensaio de inibidor de Bethesda-Nijmegen modificado pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças [CDC] incorporando o pré-aquecimento do plasma de teste a 56°C [132.8°F] por 30 minutos) mede a quantidade de anticorpos presente na amostra do paciente (em unidades Bethesda [UB]).[55][56]
O ensaio é realizado misturando-se o plasma do paciente é a uma quantidade conhecida de fator VIII ou IX. Após um período de incubação de 2 horas a 37 °C (98.6 °F), determina-se a atividade residual do fator VIII ou IX. O ensaio de Bethesda-Nijmegen modificado pelo CDC quantifica de maneira precisa os inibidores, mesmo quando o paciente recebe concentrados de fator, sem a necessidade de um período de washout.
Os anticorpos inibitórios são classificados como de baixo (<5 UB) ou alto título (>5 UB), conforme a quantidade presente do inibidor.
Os inibidores também podem ser quantificados usando o método de ensaio de inibidor de Bethesda do substrato cromogênico, que tem a vantagem de reduzir a falsa positividade.[57]
Resultado
inibidor de baixa resposta: persistentemente <5 unidades Bethesda/mL (UB/mL); inibidor de alta resposta: ≥5 UB/mL em qualquer momento no passado na ausência de indução de imunotolerância; em pacientes que recebem emicizumabe, o ensaio de Bethesda deve ser realizado por ensaio cromogênico usando reagentes bovinos
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