Abordagem

Os objetivos do tratamento são prevenir a evolução da doença, maximizando a qualidade de vida por meio do controle dos sintomas e da inflamação.[107]​ A capacidade de predizer a provável evolução da doença da espondilite anquilosante (EA) é limitada.

Os preditores conhecidos da progressão radiográfica da coluna na espondiloartropatia precoce são os sindesmófitos nas radiografias basais, aumento da velocidade de hemossedimentação ou da proteína C-reativa e tabagismo.[108][109]​ Portanto, é particularmente importante considerar a terapia regular com anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) e incentivar o abandono do hábito de fumar em pacientes com esses fatores de risco.[107]​

Com referência ao manejo global dos pacientes, o tratamento da EA deve ser:[107]​

  • Adaptado para o paciente em termos individuais, levando seus desejos em consideração.

  • Direcionado para os sintomas apresentados na ocasião da consulta.

  • Influenciado pelos níveis da atividade da doença do paciente, pelo comprometimento funcional e pelo grau de mobilidade, refletidos pela avaliação, com medidas de desfecho e achados clínicos.

Tratamentos não farmacológicos e farmacológicos devem ser combinados para proporcionar cuidados ideais.[107]​

Pacientes com diagnóstico de EA, mas sem dor e/ou rigidez na coluna, devem ser reavaliados para confirmar diagnóstico definitivo de EA. Não é necessário qualquer tratamento específico além do conselho geral de se manter ativo e continuar os exercícios de fisioterapia; AINEs podem ser considerados, se houver formação óssea progressiva com o tempo.

Tratamento não farmacológico

Fisioterapia

A fisioterapia é essencial para pacientes com EA para melhorar e manter:[107]​[110][111][112]

  • Postura

  • Flexibilidade

  • Mobilidade

As diretrizes recomendam intervenções de fisioterapia ativa supervisionadas em relação a intervenções físicas passivas (por exemplo, massagem, calor) para pacientes com EA ativa.[113][114]​ Exercícios de alongamento, fortalecimento, cardiopulmonares, extensão da coluna e amplitude de movimento são componentes importantes do programa de exercícios.[114][115]​ A hidroterapia pode melhorar a função e ajudar no controle da dor.[114][116]​​​​​ O tipo, a frequência e a intensidade dos exercícios devem ser adaptados ao indivíduo.[115]

Apesar da heterogeneidade dos programas de fisioterapia e exercícios avaliados em ensaios clínicos randomizados e controlados, revisões sistemáticas e metanálises indicam que essas intervenções podem contribuir para melhorar a função, reduzir a dor e diminuir a atividade da doença em pacientes com EA.[117][118][119] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Educação do paciente

A educação do paciente sobre a EA ajuda a tomar decisões conscientes.[107]​

A importância de manter alongamentos diários e programas de exercícios regulares requer reforço constante. As evidências demonstram que as intervenções educacionais e de exercícios beneficiam o estado funcional, a atividade da doença e a qualidade de vida.[120][121][122][123]​​​​​​

Grupos e associações de autoajuda para pacientes não foram estudados quanto a seu efeito sobre os desfechos, mas os pacientes podem considerar que associações, como a National Axial Spondyloarthritis Society (NASS), trazem benefícios em termos de informações adicionais, apoio e exercícios em grupo através de filiais locais da associação.

Manejo do risco cardiovascular

A European League Against Rheumatism (EULAR) publicou recomendações para o manejo do risco cardiovascular na artrite inflamatória, inclusive EA:[124]

  • Abordagem dos fatores de risco tradicionais (tais como tabagismo, hipertensão, colesterol, diabetes), além do tratamento ideal da doença inflamatória subjacente.

  • Realização de avaliação do risco de doença cardiovascular (DCV) pelo menos uma vez a cada 5 anos e após grandes alterações na terapia antirreumática. Os pacientes com alto risco de DCV podem repetir o rastreamento com mais frequência, conforme for considerado apropriado pelo médico responsável pelo tratamento.

  • Usar o modelo de previsão de risco SCORE CVD se nenhuma diretriz nacional para avaliação de risco de DCV estiver disponível.[125] O colesterol total e o colesterol de lipoproteínas de alta densidade devem fazer parte da avaliação de risco de DCV e, preferencialmente, devem ser medidos quando a atividade da doença estiver estável ou em remissão.

  • Aconselhamento sobre dieta e abandono do hábito de fumar.

  • Prescrição de AINEs de acordo com as recomendações específicas para o tratamento.

Os pacientes devem receber instrução específica sobre a importância do abandono do hábito de fumar para:[126]

  • Modificar o risco cardiovascular

  • Reduzir o risco de progressão radiográfica

  • Quando adequado, otimizar a resposta individual ao antifator de necrose tumoral (TNF)-alfa

Em comparação com a população em geral, foi demonstrado que homens e mulheres com EA apresentam um aumento do risco de morte por todas as causas e causas cardiovasculares.[127] Isto é provavelmente atribuível a um excesso de DCV, particularmente cardiopatia isquêmica.[128][129][130]​ A aterosclerose acelerada pode ser devido a uma combinação de um aumento da prevalência de fatores de risco cardiovasculares tradicionais, declínio da atividade física devido à incapacidade e atividade inflamatória, embora existam algumas evidências que sugerem que a EA pode estar associada à aterosclerose subclínica.[129]​​​[131]​​[132]​​[133]

Todos os pacientes com EA devem ser rotineiramente avaliados quanto a risco cardiovascular; os fatores de risco modificáveis devem ser tratados agressivamente; e o controle da doença inflamatória deve ser otimizado.[134]

Tratamento farmacológico: dor ou rigidez

Os tratamentos para dor ou rigidez incluem AINEs, com paracetamol adjuvante ou codeína se necessário, e possíveis tratamentos adicionais com injeções de corticosteroide.

anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)

AINEs são o tratamento medicamentoso de primeira linha para pacientes com EA ativa com dor e rigidez.[107]​[112]

A dosagem inadequada é um motivo comum para falta de resposta a AINEs. Os pacientes devem ser desafiados com a maior dose tolerada de um AINE (dentro da dose máxima recomendada), ponderando-se os riscos em relação aos benefícios, antes de se considerar a mudança para outro AINE.[107]​ As orientações europeias recomendam pelo menos dois ciclos de AINEs na dose máxima tolerada antes de passar para tratamentos alternativos.[107]​

Evidências de que o uso contínuo de AINEs reduz a evolução de danos estruturais para a coluna vertebral, em comparação com o uso sob demanda, são conflitantes.[135][136][137][138][139] No entanto, o tratamento contínuo com AINEs é recomendado em todos os pacientes com EA ativa com base no fato de eles proporcionarem controle sintomático.[107]​[112]

As diretrizes não recomendam nenhum AINE específico para o tratamento da EA sintomática.[107]​​[112]​ Uma revisão Cochrane concluiu que os AINEs tradicionais e os inibidores da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) são eficazes para o tratamento da axSpA.[138]

AINEs tradicionais e inibidores da COX-2 têm sido associados a um aumento do risco de morbidade cardiovascular.[140] Inibidores da COX-2 conferem menor risco de toxicidade gastrointestinal em comparação com AINEs tradicionais, e a prescrição simultânea de inibidores da bomba de prótons pode reduzir ainda mais o risco. Estão disponíveis preparações que combinam um AINE com um inibidor da bomba de prótons, e estas têm demonstrado eficácia clínica igual à das preparações padrão.[141][142] O desenvolvimento de insuficiência renal crônica e aguda parece ser raro. Pacientes mais jovens têm um risco mais baixo de apresentar essas complicações. A escolha de AINE/inibidor de COX-2 deve ser adaptada ao perfil do paciente, e os pacientes submetidos a terapia regular devem ser monitorados com regularidade.[143]

Analgésicos adjuvantes

Paracetamol ou codeína podem ser considerados em todos os pacientes que constatarem que os AINEs não controlam completamente a dor, ou se os AINEs forem contraindicados e/ou mal tolerados.[107]​

Injeções de corticosteroide

Injeções de corticosteroides intra-articulares ou no local são recomendadas para inflamação localizada (por exemplo, sacroileíte unilateral após a exclusão da infecção, entesopatia do tendão de Aquiles).[107]​​[112] Em alguns países, a injeção intra-articular ou local de corticosteroides só deve ser considerada quando pelo menos dois ciclos de AINEs não conseguiram controlar os sintomas.[107]​

Corticosteroides são administrados no local em associação com AINEs e analgesia (e, se necessário, medicamentos antirreumáticos modificadores de doença [MARMDs]) para doença periférica concomitante.[107]​[112]

Não são recomendados corticosteroides sistêmicos.[107]​​[112] Embora existam algumas evidências que sugerem que o uso de corticosteroides sistêmicos em altas doses em curto prazo (≤6 meses) é benéfico para pacientes com EA.[144]​

Adultos com comprometimento das articulações periféricas

A sulfassalazina e o metotrexato (MARMDs sintéticos convencionais) podem ser considerados para pacientes com doença periférica, mas não existem evidências que respaldem sua eficácia para o tratamento de doença axial.[107]​​[112] Elas são administradas em associação com analgesia para doença periférica concomitante.

Evidências da eficácia da sulfassalazina em pacientes com doença periférica provêm principalmente de ensaios clínicos randomizados e controlados com placebo, realizados na década de 1990 ou antes.[112] Uma revisão sistemática e uma metanálise constataram que nenhum desses ensaios avaliou medidas de desfecho contemporâneas (ou seja, o Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI; índice de atividade de doença para espondilite anquilosante de Bath), o Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI; índice funcional de espondilite anquilosante de Bath), o Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI; índice de metrologia da espondilite anquilosante de Bath), progressão radiográfica) e concluiu não haver evidências "suficientes para respaldar nenhum benefício da sulfassalazina na redução da dor, atividade da doença, progressão radiográfica ou melhora da função física e da mobilidade da coluna no tratamento da EA".[145]

Não há benefício confirmado com metotrexato no tratamento de EA.[146][147] No entanto, a orientação agora defende seu uso na artrite periférica, pois alguns estudos podem ter usado doses de metotrexato abaixo das ideais.[112]

Dados de segurança e precauções a serem tomadas antes do tratamento biológico com MARMD

MARMDs biológicos, incluindo inibidores de TNF-alfa e inibidores de interleucina (IL)-17, são recomendados e demonstraram ser eficazes para pacientes com EA que não respondem, ou têm contraindicações ao tratamento convencional, como educação, exercícios, AINEs e injeções de corticosteroides ou sulfassalazina para pacientes com doença periférica.[107][112]​​​​[148][149][150][151][152] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

No entanto, como foram identificados riscos específicos para pacientes tratados com MARMDs biológicos, existem precauções que os médicos devem tomar antes de iniciar o tratamento. Uma diretriz da British Society of Rheumatology (BSR) descreve recomendações sobre precauções para o uso de MARMD biológico. Recomenda que o rastreamento inicial para pacientes com EA antes do tratamento inclua:[153]

  • hemograma completo,

  • creatinina/taxa de filtração glomerular calculada,

  • alanina aminotransferase e/ou aspartato aminotransferase

  • albumina,

  • teste tuberculínico ou testes de liberação de gamainterferona, ou ambos, conforme apropriado,

  • sorologia para hepatite B e C, e

  • radiografia torácica.

A BSR recomenda que o tratamento com MARMDs biológicos não deve ser iniciado na presença de infecções ativas graves (definidas como necessidade de antibióticos intravenosos ou hospitalização; não incluindo tuberculose).[153]​ Para pacientes com alto risco de infecção, os MARMDs biológicos devem ser usados com cautela após discussão dos riscos e benefícios. O etanercepte deve ser considerado como terapia biológica de primeira linha em pacientes com alto risco de infecção.[153]

Adultos com doença refratária: inibidores de TNF-alfa

MARMDs biológicos devem ser considerados em pacientes com atividade da doença axial apesar do tratamento convencional (inclusive AINEs e tratamento não farmacológico).[107]​​[112]​ Para pacientes com doença periférica, os MARMDs biológicos podem ser considerados quando o tratamento convencional, incluindo injeção local de corticosteroide ou sulfassalazina, é ineficaz ou contraindicado.[107]

O adalimumabe, o certolizumabe pegol, o etanercepte, o golimumabe e o infliximabe (todos inibidores do TNF-alfa) são recomendados como tratamento de primeira linha após o fracasso do tratamento convencional.[107]​​[112]​ As diretrizes recomendam anticorpos monoclonais em vez do etanercepte para o tratamento de pacientes com EA e uveíte recorrente ou com EA e doença inflamatória intestinal (DII).[107][112]​​​​​​ Ao iniciar um inibidor de TNF-alfa, os AINEs são recomendados para EA ativa e podem ser administrados até que o paciente estabilize. Depois disso, os pacientes podem usar AINEs conforme a necessidade.[112]

As diretrizes dos EUA não recomendam o esquema de retirada gradual da dose do agente biológico como abordagem padrão em pacientes com EA estável.[112] A orientação internacional e europeia sugere que o esquema de retirada gradual de um MARMD biológico pode ser considerado em pacientes em remissão sustentada.[107]​ Uma revisão sistemática relatou que a redução da dose de inibidores de TNF-alfa adaptada ao paciente preservou com sucesso uma atividade da doença baixa estável na maioria dos estudos, com taxas de remissão variando entre 20.2% e 93.7%.​[154]​ No entanto, a descontinuação completa do tratamento está associada a um elevado risco de exacerbações.[154][155]

O American College of Rheumatology recomenda que adultos com ausência de resposta secundária (recorrência de doença ativa após melhora sustentada clinicamente significativa no tratamento) ao inibidor de TNF-alfa considerem um tratamento diferente com inibidor de TNF-alfa, antes do tratamento com um inibidor biológico não TNF.[112] Evidências sugerem que uma resposta a um segundo inibidor de TNF-alfa seja possível quando o primeiro agente não tiver funcionado.[156][157][158][159]

Adalimumabe

O adalimumabe é um anticorpo monoclonal recombinante que se liga especificamente ao TNF e neutraliza a função biológica do TNF.

Após a conclusão de um ensaio clínico randomizado e controlado com duração de 24 semanas, cerca de metade dos pacientes com EA ativa que receberam adalimumabe aberto apresentaram remissão sustentada durante um período de acompanhamento de 5 anos.[160] O preditor mais forte de remissão foi a obtenção da remissão em 12 semanas de tratamento.[160]

Dados de quase 12 anos de exposição em ensaios clínicos sugerem que o risco de infecção oportunista grave e neoplasia maligna diminui em pacientes para os quais foi prescrito o uso de adalimumabe para a EA, em comparação com aqueles que fizeram uso de adalimumabe para artrite reumatoide.[161]

Certolizumabe pegol

Um anticorpo monoclonal humanizado peguilado, direcionado contra o TNF-alfa.

Em um estudo com duração de 52 semanas, pacientes com espondiloartropatia axial não radiográfica (axSpA-nr) que receberam certolizumabe pegol tiveram quase sete vezes mais probabilidade de obter uma melhora significativa no AS Disease Activity Score (ASDAS) em comparação com o placebo.[162]

Há relatos de resposta sustentada ao certolizumabe pegol durante um período de 4 anos em um estudo de longo prazo de pacientes com axSpA.[163] O tratamento com certolizumabe reduziu a progressão radiográfica e a inflamação da coluna vertebral.[164] Há evidências de que pacientes com axSpA inicial com remissão sustentada (em 48 semanas) podem reduzir sua dose de certolizumabe pegol; o tratamento não deve ser descontinuado devido ao alto risco de exacerbação após a supressão de certolizumabe pegol.[165]

Etanercepte

O etanercepte é uma proteína de fusão humana do receptor p75 Fc do TNF. É um inibidor competitivo do TNF que se liga aos receptores da superfície celular.

O etanercepte em longo prazo pode melhorar os desfechos clínicos e de imagem em pacientes com axSpA ativa precoce.[166][167]​​ No entanto, os resultados de um pequeno ensaio clínico randomizado e controlado indicam que, em pacientes com suspeita de axSpA-nr com grande atividade da doença, o etanercepte não é mais eficaz que o placebo em 16 semanas.[168]

Dados observacionais sugerem que o etanercepte pode ser menos eficaz na prevenção da uveíte anterior do que os anticorpos monoclonais direcionados para o TNF.[169][170]​ As diretrizes recomendam anticorpos monoclonais em vez do etanercepte para o tratamento de pacientes com EA e uveíte recorrente ou com EA e DII.[112]

Golimumabe

O golimumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que previne a ligação do TNF-alfa aos seus receptores.

Estudos de longa duração indicam eficácia sustentada do golimumabe no tratamento da EA ativa por 24, 52 e 104 semanas.[171][172][173]

Dados de segurança agrupados para um período de 5 anos obtidos em ensaios clínicos sobre artrite reumatoide, artrite psoriática e EA sugerem uma incidência numérica aumentada de tuberculose, infecção oportunista, linfoma e desmielinização com uma dose mais elevada de golimumabe, em comparação com uma dose mais baixa de golimumabe.[174] A maioria dos pacientes tratados (67%) participou de ensaios sobre a artrite reumatoide.

Infliximabe

O infliximabe é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G1 quimérico que se liga ao TNF-alfa com grande afinidade.

Em pacientes com EA, a resposta ao tratamento com infliximabe é mantida a longo prazo.[175][176][177] Em uma metanálise de rede, o infliximabe demonstrou ser o inibidor do TNF-alfa mais eficaz, com a maior probabilidade dos pacientes atingirem resposta ASAS20 tanto às 12 como às 24 semanas de tratamento.[178]

Monitoramento terapêutico proativo do medicamento infliximabe (proposto como alternativa à terapia padrão para maximizar a eficácia e segurança dos agentes biológicos) não melhorou significativamente as taxas de remissão clínica após 30 semanas em pacientes com doenças inflamatórias crônicas mediadas imunologicamente, inclusive espondiloartrite.[179]

Adultos com doença refratária: inibidores de interleucina 17

Se a terapia com inibidores de TNF-alfa falhar, deve-se considerar a mudança para outro inibidor do TNF-alfa ou um inibidor da IL-17.[107]​[112]

Os inibidores da IL-17 têm eficácia comprovada em pacientes cujo tratamento com um inibidor do TNF-alfa fracassa, mas as melhorias podem ser maiores em pacientes que nunca fizeram uso de inibidores do TNF-alfa.[107]​​[180]​ No entanto, para pacientes com psoríase significativa, um inibidor de IL-17 é o tratamento de escolha em relação aos inibidores de TNF-alfa.[107]

As diretrizes recomendam um inibidor de IL-17 para pacientes com não resposta primária (ausência de melhora clinicamente significativa na atividade da doença ao longo de 3 a 6 meses após o início do tratamento) para o primeiro inibidor de TNF-alfa.[107]​​[112]​ Esse grupo inclui o secuquinumabe e o ixequizumabe.

Os inibidores da interleucina (IL-1, IL-6, IL-12/23, IL-17, IL-23) foram associados a aumento do risco de infecções graves, infecções oportunistas e câncer em pacientes com doença reumatológica.[181] Mais pesquisas são necessárias para determinar a contribuição comparativa de inibidores específicos da interleucina em diferentes estados da doença.

Secuquinumabe

O secuquinumabe é um anticorpo monoclonal anti-Il-17 totalmente humanizado. A IL-17 é uma citocina produzida por células T helper 17 que têm estado cada vez mais implicadas em diversas doenças autoimunes e inflamatórias.

O secuquinumabe reduz significativamente os sintomas e sinais da EA, conforme medido pelos critérios da Assessment of SpondyloArthritis International Society.[182][183]

A eficácia sustentada do secuquinumabe (sinais e sintomas, baixa taxa de progressão radiográfica) ao longo de 4 a 5 anos foi relatada em pacientes com EA.[184][185]​ O secuquinumabe demonstrou um perfil de segurança favorável para tratamento de longo prazo (até 4 anos) em pacientes com EA.[186]​

No Reino Unido, secuquinumabe é uma opção para o tratamento de adultos com axSpA-nr ativa com sinais de inflamação quando:[187]

  • Os inibidores de TNF-alfa não forem adequados ou não controlarem a condição de maneira suficiente

  • Os AINEs não controlarem a condição de maneira suficiente.

A resposta à terapia deve ser avaliada após 16 semanas de tratamento. O tratamento só deve ser mantido se houver evidências claras de resposta.[187]

Ixequizumabe

O ixequizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que se liga à IL-17A com grande afinidade.

Em um ensaio clínico randomizado de fase 3, realizado com pacientes com axSpA-nr, o ixequizumabe melhorou significativamente os sinais e sintomas (atividade da doença, função física, qualidade de vida e inflamação) em comparação com o placebo nas semanas 16 e 52.[188] Em uma extensão desse ensaio clínico, os pacientes que concluíram a fase inicial de 52 semanas e foram randomizados para continuação do tratamento com ixequizumabe apresentaram tempo consideravelmente maior até a exacerbação, em comparação com aqueles randomizados para placebo.[189]

O ixequizumabe é recomendado para tratar pacientes que falharam na terapia com inibidores de TNF-alfa.[107][112]​​​

No Reino Unido, ixequizumabe é uma opção para pacientes adultos com EA ativa não controlada o suficiente com a terapia convencional, ou axSpA-nr ativa com sinais de inflamação que não é controlada o suficiente com AINEs, quando os inibidores de TNF-alfa não são adequados ou não controlam o suficiente a condição.[190]

A resposta à terapia deve ser avaliada após 16 a 20 semanas de tratamento. O tratamento só deve ser mantido se houver evidências claras de resposta.[190]

Adultos com doença refratária: inibidores da Janus quinase (JAK)

Os inibidores de JAK (por exemplo, tofacitinibe, upadacitinibe) podem ser considerados para pacientes com EA sem resposta clínica ou que têm contraindicações tanto para inibidores de TNF-alfa quanto para inibidores de IL-17.[107][191][192]

Foi demonstrado que os inibidores de JAK reduzem a atividade da doença, melhoram a função física, o bem-estar emocional e a participação social em pacientes com EA ativa.[193]

Os dados de segurança para o uso de inibidores de JAK são limitados para pacientes com EA, uma vez que esses tratamentos são relativamente novos para essa população. Há evidências que sugerem que o tratamento com inibidores de JAK está associado a um aumento do risco de eventos cardiovasculares adversos importantes, neoplasia maligna, tromboembolismo venoso, infecções oportunistas e infecções graves em pacientes com artrite reumatoide.[194]​

Tratamento de crianças

O tratamento de crianças com espondiloartropatia depende da extensão da artrite periférica.

A oligoartrite também pode ser tratada com uma combinação de AINEs e injeções intra-articulares de corticosteroides. Oligoartrite ou poliartrite persistente é comumente tratada com sulfassalazina ou metotrexato.[195] O uso de metotrexato se baseia amplamente nos dados da eficácia em outros subtipos de artrite idiopática juvenil.[196][197]

A entesite (inflamação das conexões dos tendões ou ligamentos ao osso) pode responder a injeções locais de corticosteroides sob orientação radiográfica.

Adalimumabe melhorou os sinais e sintomas de artrite relacionada à entesite juvenil em 12 semanas, sustentado por 52 semanas, em um pequeno ensaio clínico randomizado controlado por placebo.[198] O perfil de segurança foi consistente com estudos prévios com adalimumabe.[198]

Etanercepte mostrou eficácia sustentada ao tratar os sintomas clínicos ao longo de 96 semanas, sem grandes problemas de segurança, em um estudo aberto multicêntrico realizado com crianças com subtipos de artrite juvenil (inclusive espondiloartrite).[199]

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