Colangite biliar primária

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Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

AGUDA

doença em estágio inicial

1ª linha – ácido ursodesoxicólico

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1ª linha –

ácido ursodesoxicólico

Todos os pacientes devem ser tratados com farmacoterapia para modificar a progressão da doença. O tratamento de primeira linha adequado para uso em todos os pacientes é o ácido ursodesoxicólico.[14][15]

Até 40% dos pacientes não respondem adequadamente ao ácido ursodesoxicólico em termos de melhora bioquímica e apresentam risco significativamente maior da necessidade de um transplante de fígado ou de vir a óbito em decorrência da colangite biliar primária (CBP).[47][48] A ausência de resposta é mais comum em pacientes com idade inferior a 50 anos.[47]

O ácido ursodesoxicólico pode causar náuseas ou ganho de peso, mas não está associado a efeitos colaterais significativos.[67] A alteração do padrão de dosagem (aumentar a dose lentamente ou mudar de múltiplas doses diurnas para uma única dose noturna e vice-versa) pode melhorar a tolerância. Deve haver um período (de pelo menos 4 horas) entre o tratamento e a colestiramina para evitar a ligação e a redução da eficácia de ambos os medicamentos.

Opções primárias

ácido ursodesoxicólico: 12-16 mg/kg/dia por via oral administrados em 3 doses fracionadas

Considerar – ácido obeticólico ou elafibranor ou seladelpar

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Considerar –

ácido obeticólico ou elafibranor ou seladelpar

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

O ácido obeticólico, o elafibranor ou o seladelpar podem ser usados em combinação com o ácido ursodesoxicólico em pacientes com resposta inadequada ao ácido ursodesoxicólico.

O ácido obeticólico é um análogo do ácido biliar que tem ações adicionais superiores às do ácido ursodesoxicólico por meio de suas propriedades de agonista do receptor farnesoide X.[14][15] Está aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento de CBP em combinação com o ácido ursodesoxicólico em adultos que apresentam resposta inadequada ao ácido ursodesoxicólico (por, pelo menos, 1 ano). É aprovado apenas para o tratamento de pacientes sem cirrose ou pacientes com cirrose compensada e sem evidências de hipertensão portal. O estudo principal do ácido obeticólico usou fosfatase alcalina de >1.67 vezes o limite superior do normal e/ou nível de bilirrubina igual ou acima do limite superior do normal como critério de entrada e, portanto, essa é uma definição apropriada da resposta inadequada ao ácido ursodesoxicólico para a prática clínica.[49] O ácido obeticólico é contraindicado para pacientes com cirrose descompensada (ou um evento descompensado anterior), cirrose compensada com evidências de hipertensão portal e obstrução biliar total.[50] A FDA restringiu o uso do ácido obeticólico em pacientes com CBP e cirrose avançada porque pode causar lesão hepática grave, o que causa descompensação ou insuficiência hepática nesta população de pacientes.[51] No entanto, a FDA também identificou casos de lesão hepática grave em dados de ensaios clínicos pós-comercialização entre pacientes que não tinham cirrose.[52] Testes da função hepática devem ser realizados e monitorados com frequência em todos os pacientes que tomam ácido obeticólico, a fim de detectar o agravamento da função hepática o mais cedo possível. Entretanto, não está claro se esse monitoramento é suficiente para abordar o risco de lesão hepática grave.[52]Monitore rigorosamente os pacientes com cirrose compensada, doença hepática concomitante e/ou doença intercorrente grave quanto à presença de novas evidências de hipertensão portal ou aumento na bilirrubina total e direta e no tempo de protrombina (acima dos limites superiores do normal). O ácido obeticólico deve ser descontinuado permanentemente em pacientes com qualquer evidência de progressão da doença hepática, incluindo aqueles que desenvolverem evidências clínicas ou laboratoriais de descompensação hepática, aqueles que têm cirrose compensada e desenvolvem hipertensão portal ou aqueles que apresentam efeitos adversos hepáticos clinicamente significativos. O ácido obeticólico também deve ser descontinuado em pacientes sem evidências de eficácia. Os pacientes devem ser avisados sobre os sinais e sintomas de agravamento da lesão hepática e devem entrar em contato com seu profissional da saúde imediatamente caso algum desses sinais ou sintomas se desenvolva.[52] Há relatos de prurido intenso com ácido obeticólico, o que pode exigir redução da dose, interrupção temporária do tratamento e/ou tratamentos farmacológicos adicionais (por exemplo, resinas de ácidos biliares, anti-histamínicos). Monitore os lipídios durante o tratamento, pois há relatos de reduções dose-dependentes no HDL-C.

O elafibranor é um agonista do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (PPAR) alfa e delta. O elafibranor é aprovado pela FDA e EMA para uso em combinação com o ácido ursodesoxicólico em pacientes com resposta inadequada ao ácido ursodesoxicólico. É também recomendado para essa indicação pelo National Institutes of Health and Care Excellence do Reino Unido.[54] Em um estudo de fase 3, controlado por placebo, sobre pacientes com CBP e resposta inadequada ao ácido ursodesoxicólico, o elafibranor melhorou significativamente a resposta bioquímica (nível de fosfatase alcalina <1.67 vez o limite superior do normal, com uma redução ≥15% em relação ao valor basal, e bilirrubina total igual ou inferior ao limite superior do normal) e reduziu a fosfatase alcalina sérica, em comparação com o placebo, em 52 semanas.[55] Os efeitos adversos mais comuns associados ao elafibranor incluíram dor abdominal, diarreia, náuseas e vômitos.[55] Níveis elevados de creatina fosfoquinase e lesões musculares foram também mais comuns em pacientes que receberam elafibranor, inclusive um paciente que desenvolveu rabdomiólise grave.[55]

O seladelpar é um agonista do PPAR delta. O seladelpar é aprovado pela FDA e pela EMA para uso em combinação com o ácido ursodesoxicólico em pacientes com resposta inadequada ao ácido ursodesoxicólico. Em um estudo de fase 3, o seladelpar melhorou significativamente a resposta bioquímica e a normalização da fosfatase alcalina e reduziu o prurido moderado a intenso em 12 meses, em comparação com o placebo.[56] Os efeitos adversos mais comuns do tratamento com seladelpar incluíram cefaleia, dor abdominal, náuseas e distensão abdominal.[56]

O elafibranor e o seladelpar não são recomendados para pacientes que têm ou desenvolvem cirrose descompensada.

Em alguns casos, a não resposta reflete a presença de um processo mais inflamatório com algumas características típicas da hepatite autoimune. O tratamento para pacientes com suspeita de sobreposição de CBP/hepatite autoimune é direcionado ao padrão histológico predominante da lesão.[15] Consulte Hepatite autoimune.

Opções primárias

ácido obeticólico: 5 mg por via oral uma vez ao dia por 3 meses, pode-se aumentar para 10 mg uma vez ao dia se a resposta for inadequada

elafibranor: 80 mg por via oral uma vez por dia

seladelpar: 10 mg por via oral uma vez ao dia

2ª linha – ácido obeticólico ou elafibranor ou seladelpar

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2ª linha –

ácido obeticólico ou elafibranor ou seladelpar

Todos os pacientes devem ser tratados com farmacoterapia para modificar a progressão da doença. O ácido obeticólico, o elafibranor ou o seladelpar podem ser usados como monoterapia em pacientes que não toleram o ácido ursodesoxicólico.

O ácido obeticólico é um análogo do ácido biliar que tem ações adicionais superiores às do ácido ursodesoxicólico por meio de suas propriedades de agonista do receptor farnesoide X.[14][15] É aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento de CBP como monoterapia em adultos incapazes de tolerar o ácido ursodesoxicólico. O estudo principal do ácido obeticólico usou fosfatase alcalina de >1.67 vezes o limite superior do normal e/ou nível de bilirrubina igual ou acima do limite superior do normal como critério de entrada e, portanto, essa é uma definição apropriada da resposta inadequada ao ácido ursodesoxicólico para a prática clínica.[49] O ácido obeticólico é contraindicado para pacientes com cirrose descompensada (ou um evento descompensado anterior), cirrose compensada com evidências de hipertensão portal e obstrução biliar total.[50] A FDA restringiu o uso do ácido obeticólico em pacientes com CBP e cirrose avançada porque pode causar lesão hepática grave, o que causa descompensação ou insuficiência hepática nesta população de pacientes.[51] No entanto, a FDA também identificou casos de lesão hepática grave em dados de ensaios clínicos pós-comercialização entre pacientes que não tinham cirrose.[52] Testes da função hepática devem ser realizados e monitorados com frequência em todos os pacientes que tomam ácido obeticólico, a fim de detectar o agravamento da função hepática o mais cedo possível. Entretanto, não está claro se esse monitoramento é suficiente para abordar o risco de lesão hepática grave.[52]Monitore rigorosamente os pacientes com cirrose compensada, doença hepática concomitante e/ou doença intercorrente grave quanto à presença de novas evidências de hipertensão portal ou aumento na bilirrubina total e direta e no tempo de protrombina (acima dos limites superiores do normal). O ácido obeticólico deve ser descontinuado permanentemente em pacientes com qualquer evidência de progressão da doença hepática, incluindo aqueles que desenvolverem evidências clínicas ou laboratoriais de descompensação hepática, aqueles que têm cirrose compensada e desenvolvem hipertensão portal ou aqueles que apresentam efeitos adversos hepáticos clinicamente significativos. O ácido obeticólico também deve ser descontinuado em pacientes sem evidências de eficácia. Os pacientes devem ser avisados sobre os sinais e sintomas de agravamento da lesão hepática e devem entrar em contato com seu profissional da saúde imediatamente caso algum desses sinais ou sintomas se desenvolva.[52] Há relatos de prurido intenso com ácido obeticólico, o que pode exigir redução da dose, interrupção temporária do tratamento e/ou tratamentos farmacológicos adicionais (por exemplo, resinas de ácidos biliares, anti-histamínicos). Monitore os lipídios durante o tratamento, pois há relatos de reduções dose-dependentes no HDL-C.

O elafibranor é um agonista do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (PPAR) alfa e delta. O elafibranor é aprovado pela FDA e EMA para uso como monoterapia em pacientes que não toleram o ácido ursodesoxicólico. É também recomendado para essa indicação pelo National Institutes of Health and Care Excellence do Reino Unido.[54] Em um estudo de fase 3, o elafibranor melhorou significativamente a resposta bioquímica (nível de fosfatase alcalina <1.67 vez o limite superior do normal, com uma redução ≥15% em relação ao valor basal, e bilirrubina total igual ou inferior ao limite superior do normal) e reduziu a fosfatase alcalina sérica, em comparação com o placebo, em 52 semanas.[55] Os efeitos adversos mais comuns associados ao elafibranor incluíram dor abdominal, diarreia, náuseas e vômitos.[55] Níveis elevados de creatina fosfoquinase e lesões musculares foram também mais comuns em pacientes que receberam elafibranor, inclusive um paciente que desenvolveu rabdomiólise grave.[55]

O seladelpar é um agonista do PPAR delta. O seladelpar é aprovado pela FDA e pela EMA para uso como monoterapia em pacientes que não toleram o ácido ursodesoxicólico. Em um estudo de fase 3, o seladelpar melhorou significativamente a resposta bioquímica e a normalização da fosfatase alcalina e reduziu o prurido moderado a intenso em 12 meses, em comparação com o placebo.[56] Os efeitos adversos mais comuns do seladelpar incluíram cefaleia, dor abdominal, náuseas e distensão abdominal.[56]

O elafibranor e o seladelpar não são recomendados para pacientes que têm ou desenvolvem cirrose descompensada.

Opções primárias

ácido obeticólico: 5 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente por 3 meses, pode-se aumentar para 10 mg uma vez ao dia se a resposta for inadequada

elafibranor: 80 mg por via oral uma vez por dia

seladelpar: 10 mg por via oral uma vez ao dia

com prurido colestático

associado a – tratamento antipruriginoso

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associado a –

tratamento antipruriginoso

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

A intensidade do prurido na colangite biliar primária não está relacionada à gravidade da doença subjacente e, da mesma maneira, não é bem tratada pelos medicamentos modificadores da doença.

O ácido ursodesoxicólico e o ácido obeticólico estão associados ao prurido paradoxal em alguns pacientes. Caso o prurido apareça ou agrave logo após o início desses tratamentos, deve-se considerar a descontinuação ou a adição de uma terapia antipruriginosa.

O tratamento de primeira linha é a colestiramina.[14][15][61]A colestiramina é segura, mas pode não ser bem tolerada por causa do seu gosto amargo. A adição de suco de frutas pode ser útil. É importante haver um intervalo de pelo menos 4 horas em relação ao ácido ursodesoxicólico e todos os outros medicamentos orais, devido ao potencial da colestiramina se ligar ao ácido ursodesoxicólico e alterar a absorção de outros medicamentos e de vitaminas lipossolúveis.

O tratamento de segunda linha é instituído se os pacientes não forem responsivos ou se forem intolerantes à colestiramina. Recomenda-se rifampicina ou naltrexona.[14][15][62][63]

A rifampicina pode causar disfunção hepatocelular e deve ser introduzida com cautela e com monitoramento da bioquímica hepática sérica. A deterioração da função hepática e a elevação de enzimas hepáticas séricas com o uso da rifampicina são indicações para sua descontinuação.[62][63][64] Os pacientes também devem ser alertados sobre a descoloração rósea de lágrimas, suor e secreções.

Alguns pacientes podem apresentar uma reação de abstinência de opiáceos após o início da naltrexona. A dose deve ser aumentada gradualmente.[15]

Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (por exemplo, sertralina) podem ser usados no tratamento do prurido colestático, quando os pacientes não respondem aos tratamentos acima.[15]

Anti-histamínicos (por exemplo, hidroxizina, difenidramina) às vezes têm um efeito antipruriginoso inespecífico, que pode ser devido às suas propriedades sedativas, mas não são recomendados como terapia específica; eles são, no entanto, adjuvantes úteis para alguns.[15]

Há séries limitadas de dados dando suporte a abordagens físicas ao tratamento do prurido (usando, por exemplo, o sistema de recirculação absorvente molecular [MARS], plasmaférese ou drenagem nasobiliar) em pacientes resistentes ao tratamento médico. O MARS é um sistema patenteado que pode ser usado em conjunto com sistemas de substituição renal para fornecer um elemento adicional de diálise de albumina.

Opções primárias

colestiramina: 4 g por via oral uma ou duas vezes ao dia

Opções secundárias

rifampicina: 150 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 600 mg/dia administrados em 4 doses fracionadas

naltrexona: 25-50 mg por via oral uma vez ao dia

Opções terciárias

sertralina: 50-100 mg por via oral uma vez ao dia

hidroxizina: 25 mg por via oral a cada 6-8 horas, quando necessário

difenidramina: 25-50 mg por via oral a cada 4-6 horas quando necessário, máximo de 300 mg/dia

com fadiga

associado a – modificação no estilo de vida

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associado a –

modificação no estilo de vida

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

No momento, não há intervenções licenciadas para o manejo da fadiga na CBP.[14][15][66]

Há relatos que associam a fadiga à perturbação do sono e à disfunção autonômica, sugerindo que é adequado fazer uma revisão das questões relacionadas ao estilo de vida e a medicamentos que agravam a anormalidade do sono ou a disfunção autonômica, bem como as modificações apropriadas.[41][42]Todos os outros tratamentos para a fadiga são experimentais.

É importante identificar outros processos patológicos e terapias ligadas direta ou indiretamente à PBC, que podem estar contribuindo para a fadiga. Isso inclui outras condições autoimunes, como hipotireoidismo ou anemias autoimunes, e comorbidades, como diabetes tipo 2.[15]

doença hepática em estádio terminal em evolução ou prurido refratário

1ª linha – transplante de fígado

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1ª linha –

transplante de fígado

O transplante de fígado é um tratamento eficaz para CBP em estágio terminal. O transplante é um tratamento ocasionalmente indicado para o prurido colestático grave e resistente, se todos os outros tratamentos tiverem sido esgotados.[15][65]

O escore de risco da Mayo e o modelo para doença hepática terminal (Model End-Stage Liver Disease; MELD) são efetivos para prever o risco de óbito na colangite biliar primária hepática avançada e podem ser ferramentas úteis na determinação do momento adequado para o transplante.

A falta de doadores de órgãos e o potencial para a rápida deterioração em pacientes com doença avançada indicam que o momento para o encaminhamento à unidade de transplante precisa ser considerado com cautela.

A concentração de bilirrubina é um indicador útil. Pacientes com concentrações de 51.3 micromol/L (>3 mg/dL) devem ser considerados para encaminhamento a uma unidade de transplante, e aqueles com concentrações de bilirrubina 102.6 micromol/L (>6 mg/dL) devem ser ativamente considerados para transplante.

Hoje sabe-se que a CBP pode recorrer no órgão transplantado em até um terço dos pacientes.[58]

No momento, não há consenso em relação às abordagens de prevenção ou tratamento da recorrência pós-transplante, embora o uso de ácido ursodesoxicólico em ambos os contextos seja disseminado. Estudos demonstraram que a administração de ácido ursodesoxicólico e ciclosporina (um inibidor da calcineurina) pode ter um papel na redução da recorrência da doença.[58][59] São necessários outros estudos nesta área.

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Colangite biliar primária

Algoritmo de tratamento

doença em estágio inicial

ácido ursodesoxicólico

Opções primárias

ácido obeticólico ou elafibranor ou seladelpar

Opções primárias

ácido obeticólico ou elafibranor ou seladelpar

Opções primárias

tratamento antipruriginoso

Opções primárias

Opções secundárias

Opções terciárias

modificação no estilo de vida

doença hepática em estádio terminal em evolução ou prurido refratário

transplante de fígado